CN103142493A - 一种头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，首先将pH调节剂溶于水中调节pH值至1-10，加入高分子多糖溶解后再加入头孢呋辛酯溶解，混匀，然后加入崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂中的一种或几种，混合均匀制成软材后过筛，最后经低温烘干处理得到成品。通过本发明的湿法制粒工艺，使得头孢呋辛酯与多糖组分充分溶合，达到了均匀包裹的效果，解决了头孢呋辛酯溶解性低且遇水形成凝胶，难于吸收的问题，该制备工艺简单易操作，产品的有效成分吸收率提高，头孢呋辛酯的苦味得到很好掩盖，极大地改善了口感，摈弃以往通过融溶包衣技术来掩盖苦味的繁琐工艺。

Description

一种头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺。

背景技术

头孢呋辛酯属第二代口服头孢菌素，是头孢呋辛的前体药物。头孢呋辛酯经口服给药后，被胃肠道吸收，并迅速被肠粘膜和血液中的非特异性酯酶水解，释放出头孢呋辛进入体循环，广泛分布于细胞外液中，从而发挥其抗菌作用，具有较好的抗β-内酰胺酶活性和较广泛的抗G^-和G⁺菌作用。

头孢呋辛酯具有结晶形和无定形两种形态，这两种形态遇水均形成凝胶状，从而导致头孢呋辛酯的溶解性很低且难于吸收，即生物利用度低。同时，头孢呋辛酯具有极苦的味道，该味道持久且不能通过加入甜味剂、矫味剂来掩盖其苦味。此前有专利文献报道，通过热熔包衣的技术掩盖苦味同时解决其遇水凝胶的现象，但是所提及的包衣过程繁琐且耗时，包衣不仅延迟头孢呋辛酯的溶出，降低吸收度，还不能完全阻止凝胶现象，苦味也不能完全被遮蔽。

因此，现有技术还有待于改进和发展。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，旨在解决目前头孢呋辛酯水溶解性低及苦味难掩的问题。

本发明的技术方案如下：

一种头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其中，包括两步，第一步，溶解分散：将pH调节剂溶于水中调节pH值至1-10，加入高分子多糖充分溶解后再加入头孢呋辛酯溶解，混匀，制得混合溶液；

第二步，混合制粒：向所得的混合溶液中加入辅料，混合均匀制成软材后再过筛，最后进行低温烘干处理，得到头孢呋辛酯颗粒药物组合物；

所述辅料包括崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂中的一种或几种。

所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其中，所述头孢呋辛酯、pH调节剂、高分子多糖的加入量按重量百分数计为：

头孢呋辛酯  0.5-15%；

pH调节剂   1-10%；

高分子多糖  1-10%。

所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其中，所述辅料包括崩解剂、增溶剂、矫味剂和甜味剂，各原料的加入量按重量百分数计为：

增溶剂      0.1-3%；

崩解剂      0.1-3%；

甜味剂      70-95%；

矫味剂      0.2-3%。

所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其中，所述第二步混合制粒中使用40目筛过筛。

所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其中，所述低温烘干处理具体为：将过筛后软材在低温40℃条件下，沸腾干燥1h作烘干处理。

所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其中，所述pH调节剂为柠檬酸、乳酸、酒石酸、碳酸、磷酸、谷氨酸钠、苹果酸、丙酸、乙二胺、氢氧化钠，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、乙酸钠、柠檬酸钠中的一种或几种组合物。

所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其中，所述高分子多糖为海藻酸钠、茁霉多糖、白芨多糖的一种或几种组合物。

所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其中，所述高分子多糖为海藻酸钠.

所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其中，当所述高分子多糖为海藻酸钠时，将pH调节剂溶于水中调节pH值至5-9；

当所述高分子多糖为茁霉多糖时，将pH调节剂溶于水中调节pH值为1-6；

当所述高分子多糖为白芨多糖时，将pH调节剂溶于水中调节pH值为2-10。

所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其中，所述增溶剂包括十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油、吐温80、羟丙基倍他环糊精、泊洛沙姆188中的一种或几种组合物；

所述崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素、羟丙纤维素中的一种或几种组合物；  

所述矫味剂包括薄荷香精、香草香精、柠檬香精、草莓香精、桔子香精、什锦味香精中的一种或几种组合物；

所述甜味剂包括蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、木糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽糖醇、糖精、安赛蜜、阿司帕坦、甘草酸中的一种或几种组合物。

有益效果：本发明提供一种头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，通过添加pH调节剂和高分子多糖增加头孢呋辛酯的溶解性并降低其苦味，采用湿法制粒工艺，使得头孢呋辛酯与多糖组分充分溶合，达到了均匀分散的效果，解决了头孢呋辛酯溶解性低且遇水形成凝胶，难于吸收的问题，本发明的头孢呋辛酯颗粒药物组合物制备工艺简单易操作，最终产品的有效成分吸收效率增加，且头孢呋辛酯的苦味得到很好的掩盖，极大地改善了口感。

具体实施方式

本发明提供一种头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

一种头孢呋辛酯颗粒药物组合物，其中，所述药物组合物包括头孢呋辛酯、pH调节剂、高分子多糖及其它辅料，上述组分所占重量分数为：

头孢呋辛酯  0.5-15%；

pH调节剂   1-10%；

高分子多糖  1-10%。

增溶剂      0.1-3%；

崩解剂      0.1-3%；

甜味剂      70-95%；

矫味剂      0.2-3%。

该药物组合物中的头孢呋辛酯可以是多晶型、无定形、单晶型及各种形态的混合物。

高分子多糖一般溶于水，形成具有一定粘度的溶液，其溶液粘度与溶液的pH值密切相关。当头孢呋辛酯溶于高分子多糖这种带有一定粘度的水溶液中，可以增加头孢呋辛酯的溶解性并降低其苦味值，经试验发现水溶液粘度直接影响头孢呋辛酯的溶解性及苦味值，所以就要选择合适pH的水溶液。高分子多糖的水溶液pH值为1-10时，头孢呋辛酯具有较高的溶解性，高分子多糖为海藻酸钠、茁霉多糖、白芨多糖的一种或几种组合物，优选海藻酸钠，头孢呋辛酯在加入海藻酸钠的溶液中溶解性明显提高，并且其苦味值也显著下降。为保证海藻酸钠溶液的粘度，海藻酸钠水溶液的pH值设定为5-9，优选为6-7，同理，茁霉多糖和白芨多糖也有各自的最适宜的pH值来形成头孢呋辛酯最佳溶解溶液。茁霉多糖水溶液的pH为2-10，优选为7-8，白芨多糖水溶液的pH值为1-6，优选为3-4。pH调节剂则为柠檬酸、乳酸、酒石酸、碳酸、磷酸、谷氨酸钠、苹果酸、丙酸、乙二胺、氢氧化钠，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、乙酸钠、柠檬酸钠中的一种或几种组合物。通过pH调节剂使得高分子多糖溶液处于最优选pH值范围，这样就可实现增加头孢呋辛酯溶解性和降低其苦味的目的。

所述增溶剂包括滑十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油、吐温80、羟丙基倍他环糊精、泊洛沙姆188中的一种或几种组合物。所述崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素、羟丙纤维素中的一种或几种组合物。  所述矫味剂包括薄荷香精、香草香精、柠檬香精、草莓香精、桔子香精、什锦味香精中的一种或几种组合物。所述甜味剂包括蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、木糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽糖醇、糖精、安赛蜜、阿司帕坦、甘草酸中的一种或几种组合物。

本发明提供一种用于制备颗粒状的头孢呋辛酯药物组合物的方法，其制备方法采用湿法制粒的方法，共分两大步骤，简单的说第一步骤溶解分散，第二步骤混合制粒。整个工艺简单易操作，避免了因工艺复杂造成生产一致性差的问题。第一步骤是为了使头孢呋辛酯在高分子多糖的作用下在pH溶液中溶解且不絮凝进而使得头孢呋辛酯与高分析天然多糖充分接触溶合，达到均匀分散的效果。第二步骤是为了进一步改善头孢呋辛酯颗粒的口感使其更为患者所喜欢。第一步骤具体是：在室温条件下，将pH调节剂溶于水中将pH值调至1-10，加入高分子多糖充分溶解，溶液变粘稠，将头孢呋辛酯溶于pH剂溶液中，以100-300转/分的速度匀速搅拌20min-60min，溶解混匀制得混合溶液；第二步骤具体是：向制得的混合溶液中加入其他药用辅料，例如崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂，可以选择一种或几种或全部加入，混合均匀制成软材后过40目筛，最后进行低温40℃沸腾干燥1h烘干处理，最终得到颗粒状的头孢呋辛酯药物组合物。本发明头孢呋辛酯颗粒药物组合物，不仅改善了头孢呋辛酯的溶解性，简化生产过程的同时又掩盖了头孢呋辛酯的苦味，从而有助于提高患者服用时的顺从性，克服了以往通过融溶包衣技术来掩盖苦味这种繁琐的工艺。

本发明组合物应用于医药领域，可用于治疗耳鼻喉感染，如中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎；泌尿系统感染，如肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎；皮肤及软组织感染，如脓皮病、小脓疱疹；也可用于淋病及莱姆氏病的预防。

本发明的药物组合物以颗粒的形式存在，口服给药时以溶液或混悬液的形式给药或与饮用水一起服用，单剂量包含头孢呋辛125mg至500mg。成人口服剂量，一般一次250～500mg，一日4次，儿童口服剂量，每日按体重25～50mg/kg，一日4次。

实施例1

表1 药物组合物中各组分含量

成分	比例（重量比%）
		头孢呋辛酯	3%
海藻酸钠	1%
		pH调节剂-柠檬酸	5%
增溶剂-氢化蓖麻油	1%
		崩解剂-羧甲基淀粉钠	1%
甜味剂-蔗糖	88%
		矫味剂-桔子香精	1%

制备过程：第一步骤：在室温条件下，将pH调节剂溶于水中将pH值调至5，加入海藻酸钠充分溶解，溶液变粘稠，将头孢呋辛酯溶于pH剂溶液中，以100转/分匀速搅拌60min，溶解混匀制得混合溶液；第二步骤具体是：向制得的混合溶液中加入其他药用辅料，例如崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂，可以选择一种或几种或全部加入，混合均匀制成软材后过40目筛，最后进行低温40℃沸腾干燥1h烘干处理，最终得到颗粒状的头孢呋辛酯药物组合物。

本发明人对以上实例中所得到的药物组合物进行溶出度及苦味值的检测，检测结果表明，45分钟时间内，药物组合物的溶出度为86%，对其进行苦味值检测，结果见表2.

表2、实施例1的苦味检测结果

平行样*	K*	Y*	X*	苦味值*
					1	0.72	50000	8	45000
2	0.80	1000	6	1333
					3	0.76	10000	6	12667
4	0.84	1000	8	1050
					5	0.76	10000	6	12667
6	0.88	100	3	293
					平均				12168

平行样*：6名志愿者对苦味进行平行测试

K*：每个平行样的校正因子

Y*：具有苦味的溶液D的稀释因子

X*：具有苦味的溶液D的体积。

苦味值*：根据Y×K/（X×0.1）进行计算，所得结果即为苦味值。

后续实施例中的苦味值表中K*、 Y*、 X*所代表的意义与上述相同，苦味值的计算方法也与上述方法相同。

实施例2

表3、药物组合物中各组分含量

成分	比例（重量比%）
		头孢呋辛酯	7%
海藻酸钠	5%
		pH调节剂-碳酸、碳酸氢钠	6%
增溶剂-十二烷基硫酸钠	0.9%
		崩解剂-微晶纤维素	1.2%
甜味剂-甘露醇	79%
		矫味剂-什锦味香精	0.9%

制备过程：第一步骤：在室温条件下，将pH调节剂溶于水中将pH值调至7，加入海藻酸钠充分溶解，溶液变粘稠，将头孢呋辛酯溶于pH剂溶液中，以200转/分匀速搅拌40min，溶解混匀制得混合溶液；第二步骤具体是：向制得的混合溶液中加入其他药用辅料，例如崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂，可以选择一种或几种或全部加入，混合均匀制成软材后再过40目筛，最后进行低温40℃沸腾干燥1h烘干处理，最终得到颗粒状的头孢呋辛酯药物组合物。

本发明人对以上实例中所得到的药物组合物进行溶出度及苦味值的检测，检测结果表明，45分钟时间内，药物组合物的溶出度为95%，对其进行苦味值检测，结果见表4.

表4：实例2的苦味检测结果

平行样*	K*	Y*	X*	苦味值*
					1	0.72	10000	6	12000
2	0.80	1000	8	1000
					3	0.76	10000	8	9500
4	0.84	100	3	280
					5	0.76	10000	8	9500
6	0.88	100	6	147
					平均				5404

实施例3

表5、药物组合物中各组分含量

成分	比例（重量比%）
		头孢呋辛酯	10%
海藻酸钠	7%
		pH调节剂-氢氧化钠	8%
增溶剂-吐温80	1.2%
		崩解剂-交联羧甲基纤维素纳	1.5%
甜味剂-葡萄糖	71.5%
		矫味剂-薄荷香精	0.8%

制备过程：第一步骤：在室温条件下，将pH调节剂溶于水中将pH值调至9，加入海藻酸钠充分溶解，溶液变粘稠，将头孢呋辛酯溶于pH剂溶液中，以300转/分匀速搅拌20min，溶解混匀制得混合溶液；第二步骤具体是：向制得的混合溶液中加入其他药用辅料，例如崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂，可以选择一种或几种或全部加入，混合均匀制成软材后再过40目筛，最后进行低温40℃沸腾干燥1h烘干处理，最终得到颗粒状的头孢呋辛酯药物组合物。

本发明人对以上实例中所得到的药物组合物进行溶出度及苦味值的检测，检测结果表明，45分钟时间内，药物组合物的溶出度为83%，对其进行苦味值检测，结果见表6.

表6、实例3的苦味检测结果

平行样*	K*	Y*	X*	苦味值*
					1	0.72	50000	6	60000
2	0.80	1000	3	2667
					3	0.76	10000	6	12667
4	0.84	1000	6	1400
					5	0.76	10000	3	25333
6	0.88	100	2	440
					平均				17084

实施例4

表7、药物组合物中各组分含量

成分	比例（重量比%）
		头孢呋辛酯	3%
白芨多糖	1%
		pH调节剂-乳酸	5%
增溶剂-氢化蓖麻油	1%
		崩解剂-羧甲基淀粉钠	1%
甜味剂-蔗糖	88%
		矫味剂-桔子香精	1%

制备过程：第一步骤：在室温条件下，将pH调节剂溶于水中将pH值调至1，加入白芨多糖充分溶解，溶液变粘稠，将头孢呋辛酯溶于pH剂溶液中，以100转/分匀速搅拌60min，溶解混匀制得混合溶液；第二步骤具体是：向制得的混合溶液中加入其他药用辅料，例如崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂，可以选择一种或几种或全部加入，混合均匀制成软材后后再过40目筛，最后进行低温40℃沸腾干燥1h烘干处理，最终得到颗粒状的头孢呋辛酯药物组合物。

本发明人对以上实例中所得到的药物组合物进行溶出度及苦味值的检测，检测结果表明，45分钟时间内，药物组合物的溶出度为75%，对其进行苦味值检测，结果见表8.

表8、实例4的苦味检测结果

平行样*	K*	Y*	X*	苦味值*
					1	0.72	100000	3	240000
2	0.80	10000	6	13333
					3	0.76	50000	8	47500
4	0.84	1000	8	1050
					5	0.76	10000	6	12667
6	0.88	1000	8	1100
					平均				52608

实施例5

表9、药物组合物中各组分含量

成分	比例（重量比%）
		头孢呋辛酯	7%
白芨多糖	5%
		pH调节剂-苹果酸	6%
增溶剂-十二烷基硫酸钠	0.9%
		崩解剂-微晶纤维素	1.2%
甜味剂-甘露醇	79%
		矫味剂-什锦味香精	0.9%

制备过程：第一步骤：在室温条件下，将pH调节剂溶于水中将pH值调至3，加入白芨多糖充分溶解，溶液变粘稠，将头孢呋辛酯溶于pH剂溶液中，以200转/分匀速搅拌40min，溶解混匀制得混合溶液；第二步骤具体是：向制得的混合溶液中加入其他药用辅料，例如崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂，可以选择一种或几种或全部加入，混合均匀制成软材后再过40目筛，最后进行低温40℃沸腾干燥1h烘干处理，最终得到颗粒状的头孢呋辛酯药物组合物。

本发明人对以上实例中所得到的药物组合物进行溶出度及苦味值的检测，检测结果表明，45分钟时间内，药物组合物的溶出度为88%，对其进行苦味值检测，结果见表10.

表10、实例5的苦味检测结果

平行样*	K*	Y*	X*	苦味值*
					1	0.72	50000	8	45000
2	0.80	1000	6	1333
					3	0.76	10000	8	9500
4	0.84	1000	8	1050
					5	0.76	10000	8	9500
6	0.88	100	8	110
					平均				11082

实施例6

表11、药物组合物中各组分含量

成分	比例（重量比%）
		头孢呋辛酯	10%
白芨多糖	7%
		pH调节剂-丙酸	8%
增溶剂-吐温80	1.2%
		崩解剂-交联羧甲基纤维素纳	1.5%
甜味剂-葡萄糖	71.5%
		矫味剂-薄荷香精	0.8%

制备过程：第一步骤：在室温条件下，将pH调节剂溶于水中将pH值调至6，加入白芨多糖充分溶解，溶液变粘稠，将头孢呋辛酯溶于pH剂溶液中，以300转/分匀速搅拌20min，溶解混匀制得混合溶液；第二步骤具体是：向制得的混合溶液中加入其他药用辅料，例如崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂，可以选择一种或几种或全部加入，混合均匀制成软材后再过40目筛，最后进行低温40℃沸腾干燥1h烘干处理，最终得到颗粒状的头孢呋辛酯药物组合物。

本发明人对以上实例中所得到的药物组合物进行溶出度及苦味值的检测，检测结果表明，45分钟时间内，药物组合物的溶出度为72%，对其进行苦味值检测，结果见表12.

表12、实例6的苦味检测结果

平行样*	K*	Y*	X*	苦味值*
					1	0.72	100000	3	240000
2	0.80	10000	3	26667
					3	0.76	50000	6	63333
4	0.84	10000	3	28000
					5	0.76	10000	3	25333
6	0.88	1000	2	4400
					平均				64622

实施例7

表13、药物组合物中各组分含量

成分	比例（重量比%）
		头孢呋辛酯	3%
茁霉多糖	1%
		pH调节剂-酒石酸	5%
增溶剂-氢化蓖麻油	1%
		崩解剂-羧甲基淀粉钠	1%
甜味剂-蔗糖	88%
		矫味剂-桔子香精	1%

制备过程：第一步骤：在室温条件下，将pH调节剂溶于水中将pH值调至2，加入茁霉多糖充分溶解，溶液变粘稠，将头孢呋辛酯溶于pH剂溶液中，以100转/分匀速搅拌60min，溶解混匀制得混合溶液；第二步骤具体是：向制得的混合溶液中加入其他药用辅料，例如崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂，可以选择一种或几种或全部加入，混合均匀制成软材后再过40目筛，最后进行低温40℃沸腾干燥1h烘干处理，最终得到颗粒状的头孢呋辛酯药物组合物。

本发明人对以上实例中所得到的药物组合物进行溶出度及苦味值的检测，检测结果表明，45分钟时间内，药物组合物的溶出度为70%，对其进行苦味值检测，结果见表14.

表14、实例7的苦味检测结果

平行样*	K*	Y*	X*	苦味值*
					1	0.72	100000	3	240000
2	0.80	10000	2	40000
					3	0.76	100000	3	253333
4	0.84	10000	3	28000
					5	0.76	10000	3	25333
6	0.88	1000	1.5	5867
					平均				98756

实施例8

表15、药物组合物中各组分含量

成分	比例（重量比%）
		头孢呋辛酯	7%
茁霉多糖	5%
		pH调节剂-柠檬酸、柠檬酸钠	6%
增溶剂-十二烷基硫酸钠	0.9%
		崩解剂-微晶纤维素	1.2%
甜味剂-甘露醇	79%
		矫味剂-什锦味香精	0.9%

制备过程：第一步骤：在室温条件下，将pH调节剂溶于水中将pH值调至7，加入茁霉多糖充分溶解，溶液变粘稠，将头孢呋辛酯溶于pH剂溶液中，以200转/分匀速搅拌40min，溶解混匀制得混合溶液；第二步骤具体是：向制得的混合溶液中加入其他药用辅料，例如崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂，可以选择一种或几种或全部加入，混合均匀制成软材后再过40目筛，最后进行低温40℃沸腾干燥1h烘干处理，最终得到颗粒状的头孢呋辛酯药物组合物。

本发明人对以上实例中所得到的药物组合物进行溶出度及苦味值的检测，检测结果表明，45分钟时间内，药物组合物的溶出度为85%，对其进行苦味值检测，结果见表16.

表16、实例8的苦味检测结果

平行样*	K*	Y*	X*	苦味值*
					1	0.72	50000	6	60000
2	0.80	1000	6	1333
					3	0.76	10000	6	12667
4	0.84	1000	3	2800
					5	0.76	10000	8	9500
6	0.88	100	2	440
					平均				14457

实施例9

表17、药物组合物中各组分含量

成分	比例（重量比%）
		头孢呋辛酯	10%
茁霉多糖	7%
		pH调节剂-碳酸钾	8%
增溶剂-吐温80	1.2%
		崩解剂-交联羧甲基纤维素纳	1.5%
甜味剂-葡萄糖	71.5%
		矫味剂-薄荷香精	0.8%

制备过程：第一步骤：在室温条件下，将pH调节剂溶于水中将pH值调至10，加入茁霉多糖充分溶解，溶液变粘稠，将头孢呋辛酯溶于pH剂溶液中，以300转/分匀速搅拌20min，溶解混匀制得混合溶液；第二步骤具体是：向制得的混合溶液中加入其他药用辅料，例如崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂，可以选择一种或几种或全部加入，混合均匀制成软材后再过40目筛，最后进行低温40℃沸腾干燥1h烘干处理，最终得到颗粒状的头孢呋辛酯药物组合物。

本发明人对以上实例中所得到的药物组合物进行溶出度及苦味值的检测，检测结果表明，45分钟时间内，药物组合物的溶出度为74%，对其进行苦味值检测，结果见表18.

表18、实例9的苦味检测结果

平行样*	K*	Y*	X*	苦味值*
					1	0.72	100000	6	120000
2	0.80	10000	2	40000
					3	0.76	100000	6	126667
4	0.84	1000	3	2800
					5	0.76	10000	2	38000
6	0.88	1000	1.5	5867
					平均				55556

对以上实例中所得到的药物组合物溶出度检测结果进行对比研究。结果见表19.

表19、各药物组合物溶出度检测结果

样品	时间（分）	溶出度（%）
			实例1	45	86%
实例2	45	95%
			实例3	45	83%
实例4	45	75%
			实例5	45	88%
实例6	45	72%
			实例7	45	70%
实例8	45	85%
			实例9	45	74%

从溶出度结果可以看出，在相同组合物配比的情况下，加入海藻酸钠的药物组合物（实例1、2、3）其溶出度的值明显高于其他两种多糖，并且当溶液pH值在优选范围内时，溶出度也略高。

苦味检测试验是根据欧洲药典7.0（2.8.15）的方法进行检测，从上述实施例的检测结果可以看出，在相同组合物配比的情况下，加入海藻酸钠的药物组合物（实例1、2、3）苦味值明显低于其他两种多糖，再结合溶出度结果可以得出：组合物中包括海藻酸钠且溶液pH值在优选范围内，苦味值最低且溶出度值最高。因此海藻酸钠在头孢呋辛酯颗粒药物生产中具有更好的应用前景。

本发明提供一种头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，通过添加pH调节剂和高分子多糖增加头孢呋辛酯的溶解性并降低其苦味，采用湿法制粒制粒工艺，使得头孢呋辛酯与多糖组分充分溶合，达到了均匀包裹的效果，解决了头孢呋辛酯溶解性低且遇水形成凝胶，难于吸收的问题，本发明的头孢呋辛酯颗粒药物组合物制备工艺简单易操作，最终产品的有效成分吸收效率增加，且头孢呋辛酯的苦味得到很好的掩盖，极大地改善了口感，克服了以往通过融溶包衣技术来掩盖苦味这种繁琐的工艺。

应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其特征在于，包括两步，第一步，溶解分散：将pH调节剂溶于水中调节pH值至1-10，加入高分子多糖充分溶解后再加入头孢呋辛酯溶解，混匀，制得混合溶液；

第二步，混合制粒：向所得的混合溶液中加入辅料，混合均匀制成软材后再过筛，最后进行低温烘干处理，得到头孢呋辛酯颗粒药物组合物；

所述辅料包括崩解剂、增溶剂、矫味剂、甜味剂、着色剂中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述头孢呋辛酯、pH调节剂、高分子多糖的加入量按重量百分数计为：

头孢呋辛酯  0.5-15%；

pH调节剂   1-10%；

高分子多糖  1-10%。

3.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述辅料包括崩解剂、增溶剂、矫味剂和甜味剂，各原料的加入量按重量百分数计为：

增溶剂      0.1-3%；

崩解剂      0.1-3%；

甜味剂      70-95%；

矫味剂      0.2-3%。

4.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述第二步混合制粒中使用40目筛过筛。

5.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述低温烘干处理具体为：将过筛后软材在低温40℃条件下，沸腾干燥1h作烘干处理。

6.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述pH调节剂为柠檬酸、乳酸、酒石酸、碳酸、磷酸、谷氨酸钠、苹果酸、丙酸、乙二胺、氢氧化钠，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、乙酸钠、柠檬酸钠中的一种或几种组合物。

7.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述高分子多糖为海藻酸钠、茁霉多糖、白芨多糖的一种或几种组合物。

8.根据权利要求7所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述高分子多糖为海藻酸钠。

9.根据权利要求7所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其特征在于，当所述高分子多糖为海藻酸钠时，将pH调节剂溶于水中调节pH值至5-9；

当所述高分子多糖为茁霉多糖时，将pH调节剂溶于水中调节pH值为1-6；

当所述高分子多糖为白芨多糖时，将pH调节剂溶于水中调节pH值为2-10。

10.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯颗粒药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述增溶剂包括十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油、吐温80、羟丙基倍他环糊精、泊洛沙姆188中的一种或几种组合物；

所述崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素、羟丙纤维素中的一种或几种组合物；  

所述矫味剂包括薄荷香精、香草香精、柠檬香精、草莓香精、桔子香精、什锦味香精中的一种或几种组合物；

所述甜味剂包括蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、木糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽糖醇、糖精、安赛蜜、阿司帕坦、甘草酸中的一种或几种组合物。