CN115212190A

CN115212190A - 一种掩味的沃替西汀口腔速溶膜及其制备方法

Info

Publication number: CN115212190A
Application number: CN202110426506.9A
Authority: CN
Inventors: 张海龙
Original assignee: Changsha Jingyi Medical Technology Co ltd
Current assignee: Changsha Jingyi Medical Technology Co ltd
Priority date: 2021-04-20
Filing date: 2021-04-20
Publication date: 2022-10-21

Abstract

本发明公开了一种口腔内可即刻溶化的沃替西汀口腔速溶膜，用于改善沃替西汀的使用性能，属于药物制剂领域。该口溶膜剂包括氢溴酸沃替西汀、聚苯乙烯磺酸钠、成膜剂、增塑剂、崩解剂、矫味剂、香精等，其中氢溴酸沃替西汀和聚苯乙烯磺酸钠通过离子交换形成氢溴酸沃替西汀复合物。所称膜剂具有载药量高、口感良好、无需饮水即可在口腔内溶化、缓慢释药且体内血药浓度平稳的优点，解决了重度抑郁症患者顺应性差及藏药和吐药的问题，特别适宜有吞咽困难的患者。

Description

一种掩味的沃替西汀口腔速溶膜及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种沃替西汀口腔速溶膜及其制备方法。

背景技术

重型抑郁症（MDD）的主要特征为心境改变及其他一系列的症状，对患者的工作能力、睡眠、学习、饮食及享受当下的快乐产生困扰。

沃替西汀（vortioxetine）是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药（Lundbeck）和日本武田制药（Takeda）联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准以沃替西汀氢溴酸盐上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症(MDD)的治疗。2013年10月欧洲药品管理局(EMA)下属人用药物委员会(CHMP)建议沃替西汀用于治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可，2014年1月正式投放欧洲市场。沃替西汀主要通过增加中枢神经系统(CNS)的五羟色胺(5-HT)浓度发挥抗抑郁作用，与其他选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIS)或五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIS)相比，沃替西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。

氢溴酸沃替西汀为白色至微黄色粉末，味苦，溶于甲醇和96%乙醇，微溶于水（pH5.5）和50mmol/L醋酸盐缓冲液（pH4.5），分子量379.36，其结构如下：

目前上市的仅有包衣片剂。由于患者群体的特殊性，对普通片剂的吞咽配合性差，患者依从性差。口腔速溶膜作为一种新的口服药物传递系统，方便携带和使用，尤其适合于难以吞咽的患者服用，提高患者依从性，还可降低抑郁患者藏药或吐药的概率。

将沃替西汀开发为口腔速溶膜最大的挑战是沃替西汀的苦味导致的崩解后的口感，影响患者顺应性。

专利CN103989650A采用微囊掩味技术制备了口腔崩解片，以提高患者顺应性。但是，微囊技术条件要求较高，连续生产存在技术困难，成本相对较高，并且药物在体内存在延缓释放或者释放不完全的情况。因此，临床亟需一种顺应性好、服用方便，且能够完全快速释放的掩味制剂。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种氢溴酸沃替西汀口腔速溶膜及其制备方法。所述氢溴酸沃替西汀口腔速溶膜很好的解决了氢溴酸沃替西汀味苦的不良口感问题及患者顺应性差的问题，而且能在体内快速释放完全，可以进行连续生产；并且，意外的发现本发明制备的沃替西汀口腔速溶膜能够缓慢释放沃替西汀，血药浓度平稳。

为了实现上述发明的目的，本发明采用了如下技术方案：

一种掩味的沃替西汀口腔速溶膜，包括以下组分：

组成成分	组成比例
		氢溴酸沃替西汀复合物	1-30%（以氢溴酸沃替西汀计）
成膜剂	40-70%
		增塑剂	0-20%
吸收促进剂	0-15%
		崩解剂	2-18%
矫味剂	0-20%
		其他辅料	0-10%

其中，氢溴酸沃替西汀复合物是氢溴酸沃替西汀与掩味离子交换树脂形成的复合物，重量比为0.5:1-1:3，优选1:1.5。

本发明的沃替西汀口腔速溶膜，所述掩味离子交换树脂选自但不限于聚苯乙烯磺酸钠（C100Na MR）、交联聚丙烯酸酯共聚物（Tulsimer®335）、聚克立林（C115H MR）、波拉克林钾（C115K MR），优选聚苯乙烯磺酸钠。

其中，所述成膜剂选自但不限于羟丙甲基纤维素、明胶、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧乙烯、阿拉伯胶、淀粉、黄原胶、虫胶、瓜尔胶、琼脂中的一种或多种组合，优选聚乙烯醇。所述增塑剂选自但不限于甘油、聚乙二醇、聚山梨醇、枸橼酸三乙酯、丙三醇中的一种或多种组合。

其中，所述吸收促进剂选自但不限于苯扎氯铵、西吡氯铵、环糊精、依地酸、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠中的一种或多种组合；

其中，所述矫味剂选自但不限于无水枸橼酸、甘露醇、葡聚糖、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、糖精钠、木糖醇、香精中的一种或多种组合，优选三氯蔗糖；

其中，所述其他辅料包括着色剂、抗氧剂、防腐剂和/或唾液刺激剂中的一种或多种，其中所述着色剂选自但不限于二氧化钛色素；所述抗氧剂选自但不限于丁羟茴醚、丁羟甲苯、依地酸二钠、维生素C、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种组合；所述防腐剂选自但不限于苯甲酸钠、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯中的一种或多种组合；所述唾液刺激剂选自但不限于柠檬酸、酒石酸、苹果酸、甘露醇中的一种或多种组合。

本发明所述口腔速溶膜组成成分包括：

组成成分	组成比例
		氢溴酸沃替西汀复合物	5-20%（以氢溴酸沃替西汀计）
聚乙烯醇	40-60%
		聚乙二醇	5-15%
聚山梨酯80	0.1-5%
		微晶纤维素	5-15%
三氯蔗糖	0.01-8%
		二氧化钛(E171)	0-5%
香精	0-10%

本发明所述口腔速溶膜中，沃替西汀的平均粒径小于15 μm。

本发明所述口溶膜在（37±1）℃的模拟唾液中30秒能够完全溶解，并释放沃替西汀；所述口溶膜在口腔内中小于10秒即可完全溶解，并释放沃替西汀。

本发明所述氢溴酸沃替西汀-掩味离子交换树脂复合物的制备方法如下：

a.将聚苯乙烯磺酸钠和氢溴酸沃替西汀加入水中，搅拌6小时以上，得到混悬液；

b.抽滤，保留滤饼，并按10:1比例用纯化水清洗滤饼；

c.滤饼置于50℃~70℃干燥，粉碎过80目筛，即得。

本发明所述沃替西汀口腔速溶膜的制备方法包含以下步骤：

a.将聚乙二醇、聚山梨酯80、三氯蔗糖、香精加入纯化水中搅拌溶解；

b.搅拌下，加入微晶纤维素和所述氢溴酸沃替西汀-掩味离子交换树脂复合物，使均匀分散；

c.搅拌下，加入二氧化钛、聚乙烯醇，使溶解；

d.抽真空后静置过夜脱气，采用涂布机涂布、干燥、裁切即得。

本发明所述沃替西汀口腔速溶膜用于治疗重度抑郁障碍。

附图说明

图1是本发明的沃替西汀口腔速溶膜在比格犬体中的药时曲线图。

具体实施方式

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

本发明实施例说明书中所提到的各组分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，还可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书胃滞留缓释制剂各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围内。具体的，本发明实施例说明书中所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，当然也可以看作是重量百分比。

实施例1~5 ：氢溴酸沃替西汀复合物的制备

表1 掩味剂用量考察

实施例	1	2	3	4	5
						氢溴酸沃替西汀重量份	0.5	0.5	0.5	1.0	1.0
聚立克林重量份	0.75	0.5	0.25	1.5	3.0

通过以下方法制备：

b.抽滤，保留滤饼，并按10:1比例用纯化水清洗滤饼；

c.滤饼置于50℃~70℃干燥，粉碎过80目筛，即得。

表2 掩味剂用量考察结果

实施例	滤液药量（%）	载药量（%）	口感
				1	3.89	96.11	无明显苦味
2	4.03	95.97	无明显苦味
				3	12.96	87.04	较苦，可以接受
4	3.13	96.87	无明显苦味
				5	3.86	96.14	无明显苦味

结果表明，氢溴酸沃替西汀和聚苯乙烯磺酸钠的重量比在1:1-1:3之间，无苦味，载药量较高；低于此比例时，载药量明显降低；高于此比例时，载药量无明显变化，因此综合成本考虑，优选氢溴酸沃替西汀和聚立克林的重量比为1:1.5。

实施例6-10 ：沃替西汀口腔速溶膜的制备

表3 批量1000片（规格10mg）

通过以下方法制备：

c.搅拌下，加入二氧化钛、聚乙烯醇，使溶解；

以上实施例6-10制备的口溶膜成膜性良好，均具有良好的韧性，无刻痕。

口感评价结果如表4所示：

在受试者的口腔中该放入本发明沃替西汀口腔速溶膜，溶解相同时间后吐出，然后用相同量的水小伟清洗其口腔。然后记录口感。

表4 口感评价结果

实施例	6	7	8	9	10
						口感	甜，无苦味	甜，无苦味	甜，无苦味	甜，无苦味	甜，无苦味

结果显示，本发明沃替西汀口腔速溶膜实施例6-10均无苦味，口感甜度适中。

崩解时限结果如表5所示：

测定方法：任取6片药膜，每次取1片，置于37±1℃人工唾液中，静置状态下，观察其完全溶解时间。

表5 崩解时限

实施例	6	7	8	9	10
						崩解时限（秒）	7	7	8	10	12

结果显示，本发明沃替西汀口腔速溶膜实施例6-10均在30s内完全溶化。

实施例11：比格犬体内药代动力学

将口溶膜直接置于比格犬舌中部，5分钟后给予100ml温水。给药后分别于0、1、2、4、6、8、10、12、14、16、24、36、48、72、96、120、144、168小时取血检测药物浓度，绘制药时曲线，结果如图1所示。

结果显示，本发明制备的沃替西汀口腔速溶膜在口腔中崩解进入胃肠道后，沃替西汀能够从药脂复合物释放出来。

并且，意外的发现本发明制备的沃替西汀口腔速溶膜能够缓慢释放沃替西汀，血药浓度平稳。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种掩味的沃替西汀口腔速溶膜，其特征在于，所述口腔速溶膜包括以下组分：

组成成分组成比例氢溴酸沃替西汀复合物 1-30%（以氢溴酸沃替西汀计）成膜剂 40-70% 增塑剂 0-20% 吸收促进剂 0-15% 崩解剂 2-18% 矫味剂 0-20% 其他辅料 0-10%

2.根据权利要求1所述的沃替西汀口腔速溶膜，其特征在于，所述掩味离子交换树脂选自但不限于聚苯乙烯磺酸钠（C100Na MR）、交联聚丙烯酸酯共聚物（Tulsimer®335）、聚克立林（C115H MR）、波拉克林钾（C115K MR），优选聚苯乙烯磺酸钠。

3.根据权利要求1所述的沃替西汀口腔速溶膜，其特征在于，所述成膜剂选自但不限于羟丙甲基纤维素、明胶、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧乙烯、阿拉伯胶、淀粉、黄原胶、虫胶、瓜尔胶、琼脂中的一种或多种组合，优选聚乙烯醇，所述增塑剂选自但不限于甘油、聚乙二醇、聚山梨醇、枸橼酸三乙酯、丙三醇中的一种或多种组合。

4.根据权利要求1所述的沃替西汀口腔速溶膜，其特征在于，所述吸收促进剂选自但不限于苯扎氯铵、西吡氯铵、环糊精、依地酸、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠中的一种或多种组合；所述矫味剂选自但不限于无水枸橼酸、甘露醇、葡聚糖、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、糖精钠、木糖醇、香精中的一种或多种组合，优选三氯蔗糖；所述其他辅料包括着色剂、抗氧剂、防腐剂和/或唾液刺激剂中的一种或多种，其中所述着色剂选自但不限于二氧化钛色素；所述抗氧剂选自但不限于丁羟茴醚、丁羟甲苯、依地酸二钠、维生素C、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种组合；所述防腐剂选自但不限于苯甲酸钠、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯中的一种或多种组合；所述唾液刺激剂选自但不限于柠檬酸、酒石酸、苹果酸、甘露醇中的一种或多种组合。

5.根据权利要求1所述的沃替西汀口腔速溶膜，其特征在于，所述口腔速溶膜组成成分包括：

组成成分组成比例氢溴酸沃替西汀复合物 5-20%（以氢溴酸沃替西汀计）聚乙烯醇 40-60% 聚乙二醇 5-15% 聚山梨酯80 0.1-5% 微晶纤维素 5-15% 三氯蔗糖 0.01-8% 二氧化钛(E171) 0-5% 香精 0-10%

。

6.根据权利要求1所述的沃替西汀口腔速溶膜，其特征在于，所述沃替西汀的平均粒径小于15 μm。

7.根据权利要求1-所述的沃替西汀口腔速溶膜，其特征在于，所述口溶膜在（37±1）℃的模拟唾液中30秒能够完全溶解，并释放沃替西汀；所述口溶膜在口腔内中小于10秒即可完全溶解，并释放沃替西汀。

8.根据权利要求1-8任意一项所述沃替西汀口腔速溶膜，其特征在于，所述氢溴酸沃替西汀-掩味离子交换树脂复合物的制备方法如下：

a. 将聚苯乙烯磺酸钠和氢溴酸沃替西汀加入水中，搅拌6小时以上，得到混悬液；

b. 抽滤，保留滤饼，并按10:1比例用纯化水清洗滤饼；

c. 滤饼置于50℃~70℃干燥，粉碎过80目筛，即得。

9.根据权利要求1-8任意一项所述沃替西汀口腔速溶膜，其特征在于，制备方法包含以下步骤：

a. 将聚乙二醇、聚山梨酯80、三氯蔗糖、香精加入纯化水中搅拌溶解；

b. 搅拌下，加入微晶纤维素和所述氢溴酸沃替西汀-掩味离子交换树脂复合物，使均匀分散；

c. 搅拌下，加入二氧化钛、聚乙烯醇，使溶解；

d. 抽真空后静置过夜脱气，采用涂布机涂布、干燥、裁切即得。

10.根据权利要求1-9中任意一项所述沃替西汀口腔速溶膜，其特征在于，用于治疗重度抑郁障碍。