UA119776C2 - Стабілізований десмопресин - Google Patents
Стабілізований десмопресин Download PDFInfo
- Publication number
- UA119776C2 UA119776C2 UAA201700344A UAA201700344A UA119776C2 UA 119776 C2 UA119776 C2 UA 119776C2 UA A201700344 A UAA201700344 A UA A201700344A UA A201700344 A UAA201700344 A UA A201700344A UA 119776 C2 UA119776 C2 UA 119776C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- desmopressin
- gum
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 title claims abstract description 74
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical group C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002845 desmopressin acetate Drugs 0.000 claims description 11
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 8
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 6
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000006355 external stress Effects 0.000 description 5
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 pyrosulfate Chemical compound 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 235000010491 tara gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000213 tara gum Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить активний інгредієнт і стабілізатор, при цьому активний інгредієнт являє собою десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль і стабілізатор являє собою щонайменше одну камедь.
Description
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, при цьому десмопресин або його фармацевтично прийнятна сіль стабілізовані в фармацевтичній композиції, способів стабілізації десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі в композиції, способів отримання плівок, що розпадаються в ротовій порожнині, які містять десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль, а також плівок, що розпадаються в ротовій порожнині, які отримують такими способами.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Десмопресин являє собою синтетичний аналог природного антидіуретичного гормону вазопресину.
На відміну від вазопресину, десмопресин не має судинозвужувальну активність, а має лише антидіуретичну активність. Вибіркова антидіуретична активність є наслідком його здатності зв'язуватися тільки з М-2 рецепторами, але не з М-1 рецепторами. М-2 рецептори являють собою пов'язані з С-білками рецептори, присутні в збиральних протоках нирок і відповідальні за стимуляцію реабсорбції води за допомогою стимуляції вироблення циклічного АМФ.
Десмопресин ефективний для лікування різних порушень сечовипускання, таких як, але без обмеження, нецукровий діабет, нетримання сечі, енурез і ноктурія, а також дисфункція системи згортання крові. Зокрема, десмопресин корисний при аномальному занадто частому сечовипусканні, зокрема, нічній поліурії (виділення великих обсягів сечі вночі, але нормальної кількості протягом дня), що є основною причиною первинного нічного енурезу (мимовільного сечовипускання під час сну) і ноктурії (незручності, пов'язаної з необхідністю вставати вночі один або більше разів для сечовипускання).
Більшість існуючих лікарських засобів, які використовуються для лікування нічного енурезу і нічної поліурії, приймають, запиваючи водою. Відповідно, існує постійна потреба в додаткових фармацевтичних препаратах, призначених для лікування порушень сечовипускання, таких як нічний енурез і нічна поліурія, що потребують мінімального вживання води.
Для виготовлення лікарських препаратів, які не запивають водою, таких як плівкові препарати, необхідні способи виробництва з використанням відносно високих температур,
Зо зокрема, під час сушіння препарату для отримання плівки. Це може негативно позначатися на стабільності активного засобу десмопресину. Десмопресин (1-дезаміно-8-Ю-аргінін-вазопресин) являє собою пептид, що містить дев'ять амінокислот. Пептиди, як правило, схильні до денатурації, тобто, втраті їхньої природної структури, наприклад, під впливом зовнішнього стресу(ів), при контакті з такою сполукою(ами), як сильна кислота або луг, концентрована неорганічна сіль або органічний розчинник (наприклад, спирт або хлороформ), або, наприклад, під впливом радіації або високих температур. Таким чином, десмопресин схильний до нестабільності в процесі і/або після виготовлення лікарського засобу через його схильність до денатурації, зокрема, термічної денатурації.
Таким чином, існує потреба в препараті десмопресину, який не треба запивати водою і який стабільний під час оброблення, транспортування, зберігання і консервації, а також в способі його отримання.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить активний інгредієнт і стабілізатор, при цьому активний інгредієнт являє собою десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль і стабілізатор являє собою щонайменше одну камедь.
Даний винахід також стосується застосування однієї або більше камедей для підвищення стабільності фармацевтичної композиції, що містить десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, проти денатурації в результаті, наприклад, впливу зовнішнього стресу(ів) або контакту зі сполукою(ами), такою як, але без обмеження, сильна кислота або луг, концентрована неорганічна сіль або органічний розчинник, або впливу радіації або високих температур.
Даний винахід також стосується способу отримання плівки, що розпадається в ротовій порожнині, яка включає додавання щонайменше однієї камеді у розчин, що містить десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт і воду як єдиний розчинник, нанесення розчину на підкладку і висушування нанесеного розчину, з отриманням плівки, що розпадається в ротовій порожнині.
Ї нарешті, даний винахід стосується плівки, що розпадається в ротовій порожнині, яку отримують у вищезазначений спосіб.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить активний інгредієнт і стабілізатор, при цьому активний інгредієнт являє собою десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль і стабілізатор являє собою щонайменше одну камедь.
У одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятна сіль десмопресину являє собою десмопресину ацетат.
Термін "камедь", що вживається в даному документі, стосується гідрофільних матеріалів, які являють собою полімери, що складаються з гетерополісахаридів, з високою в'язкістю навіть при низькій концентрації і пов'язані з водою, утворюючи в'язкий розчин або гель. Камедь використовують як стабілізатор для десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі.
Необмежувальними прикладами "камедей", які можна використовувати за даним винаходом, є галактомананова камедь (включаючи аравійську камедь, камедь бобів ріжкового дерева, камедь тари і гуарову камедь), карагінанова камедь, ксантанова камедь, трагакантова камедь, агар, камедь насіння айви, камедь карайї, гуміарабік і геланова камедь.
У переважному варіанті здійснення камедь являє собою ксантанову камедь.
У переважному варіанті здійснення композиція практично не містить додаткові стабілізатори, крім камеді(ей). Вираз "практично не містить", що вживається в даному документі означає, що кількість додаткових стабілізаторів, які відрізняються від камеді(ей), становить 1095 (за масою) або менше, 595 (за масою) або менше, 495 (за масою) або менше, 395 (за масою) або менше, 295 (за масою) або менше, 195 (за масою) або менше, 0,595 (за масою) або менше, і більш переважно, 0,195 (за масою) або менше з розрахунку на загальну масу всіх стабілізаторів, що використовуються. юІнШшИМИ словами, щонайменше одна камедь становить щонайменше 9095, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995, 99,595 або 99,995 за масою з розрахунку на загальну масу всіх стабілізаторів, що використовуються.
Фармацевтичну композицію можна вводити для лікування або запобігання різним порушенням сечовипускання, таких як нецукровий діабет, нетримання сечі, енурез їі ноктурія, а також дисфункція системи згортання крові, зокрема, нічного енурезу або нічної поліурії.
Мається на увазі, що фармацевтична композиція забезпечує підвищену стабільність десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі проти денатурації під впливом зовнішнього стресу(ів), при контакті зі сполукою(ами), такою як, але без обмеження, сильна
Зо кислота або луг, концентрована неорганічна сіль або органічний розчинник, або під впливом радіації або високих температур.
Мається на увазі що фармацевтична композиція буде забезпечувати підвищену стабільність десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі проти термічної денатурації, зокрема, проти термічної денатурації під час сушіння, під час транспортування, під час зберігання і/або під час консервації в звичайних умовах, що в контексті даної заявки означає кімнатну температуру (15-252С) і відносну вологість 6095.
Крім того, даний винахід стосується використання однієї або більше камедей для підвищення стабільності фармацевтичної композиції, що містить десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, проти, наприклад, денатурації під впливом зовнішнього стресу(ів), при контакті зі сполукою(ами), такою як, але без обмеження, сильна кислота або луг, концентрована неорганічна сіль або органічний розчинник, або під впливом радіації або високих температур, зокрема, проти термічної денатурації, конкретніше, проти термічної денатурації в процесі сушіння при температурі приблизно 8020 протягом приблизно 30 хвилин або протягом щонайменше б тижнів транспортування, зберігання і/або консервації в звичайних умовах.
Даний винахід також стосується способу отримання плівки, що розпадається в ротовій порожнині, який включає додавання щонайменше однієї камеді у розчин, що містить десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт і воду як єдиний розчинник, нанесення розчину на підкладку і висушування нанесеного розчину, з отриманням плівки, що розпадається в ротовій порожнині.
Розчин, який використовується для отримання плівки десмопресину, що розпадається в ротовій порожнині, за даним винаходом, містить воду як єдиний розчинник, таким чином, обмежується використання органічного розчинника, який може залишатися в лікарському препараті, що вводиться пацієнтам, і може створювати проблеми з безпекою.
Як правило, при використанні води як єдиного розчинника необхідне висушування протягом тривалого часу при високій температурі, порівняно з використанням органічного розчинника. У разі пептидів, таких як десмопресин, таке тривале перебування в умовах високої температури може призводити до погіршення стабільності композиції внаслідок денатурації. У даному винаході дана проблема була подолана завдяки доданню щонайменше однієї камеді, тим самим, паралельно усувається необхідність у використанні (токсичних) органічних розчинників в процесі виробництва.
У даному винаході розчин препарату плівки, що розпадається в ротовій порожнині, після нанесення на підкладку переважно сушать при температурі 10020 або менше, 9020 або менше, 802Сб або менше, переважно приблизно 802С. Доведено, що для сушіння періоди часу, які становлять 100 хвилин або менше, 50 хвилин або менше, 30 хвилин або менше, 20 хвилин або менше, більш переважно 15 хвилин або менше, є достатніми для зведення до мінімуму погіршення стабільності десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі.
У інших варіантах здійснення розчин препарату плівки, що розпадається в ротовій порожнині, переважно сушать при температурі 10090 або менше протягом приблизно 30 хвилин, при температурі 9090 або менше протягом приблизно 30 хвилин, при температурі 1002С або менше протягом приблизно 15 хвилин, при температурі 902С або менше протягом приблизно 15 хвилин, при температурі приблизно 802 протягом приблизно 30 хвилин або при температурі приблизно 802 протягом приблизно 15 хвилин, з тим, щоб звести до мінімуму погіршення стабільності десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі.
Крім того, даний винахід стосується плівки, що розпадається в ротовій порожнині, отриманої у вищезазначений спосіб. Зокрема, даний винахід стосується плівки, що розпадається в ротовій порожнині, яка містить десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, в якій камедь використана як стабілізатор для десмопресину.
У даному винаході товщину плівки, що розпадається в ротовій порожнині, може контролювати рядовий фахівець в даній галузі, проте її переважно підтримують на рівні 80 мкм або менше для того, щоб звести до мінімуму час сушіння і досягти фізичної стабільності плівки.
Таким чином, даний винахід демонструє, що використання однієї або більше камедей особливо корисно для підвищення стабільності фармацевтичної композиції, яка містить десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт. Іншими словами, одну або більше камедей використовують як стабілізатор для стабілізації десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі проти, наприклад, денатурації під впливом зовнішнього стресу(ів), при контакті зі сполукою(ами), такою як, але без обмеження, сильна кислота або луг, концентрована неорганічна сіль або органічний розчинник, або під впливом, наприклад, радіації
Зо або високих температур. Зокрема, одну або більше камедей використовують як стабілізатор для стабілізації десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі проти термічної денатурації.
Термін "термічна денатурація", який вживається в цьому документі, стосується ситуації, коли десмопресин або його фармацевтично прийнятна сіль денатурує при високих температурах або в процесі виробництва (наприклад, під час сушіння) фармацевтичної композиції, або в умовах транспортування, зберігання і консервації. Таким чином, фармацевтична композиція стабілізується проти термічної денатурації, наприклад, під час сушіння при температурах 10020 або менше, 902С або менше, 802С або менше протягом 100 хвилин або менше, 50 хвилин або менше, 30 хвилин або менше, 20 хвилин або менше, або 15 хвилин або менше. Фармацевтична композиція також стабілізується проти термічної денатурації протягом щонайменше 6 тижнів, щонайменше 4 тижнів, щонайменше З тижнів або щонайменше 2 тижнів транспортування, зберігання і/або консервації в звичайних умовах.
У даному винаході камедь може ефективно стабілізувати десмопресин або його фармацевтично прийнятні солі при використанні в невеликій кількості порівняно з кількостями камедіс(ей), які використовують як, наприклад, загусники в фармацевтичних композиціях. Масове співвідношення десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі і камеді може знаходитися в діапазоні від 10:1 до 1:50, переважно від 5:1 до 1:30, більш переважно від 3:1 до 1:10, найбільш переважно від 1:1 до 1:2. Якщо камедь використовують в меншій кількості, ніж в діапазоні масового співвідношення, десмопресин або його фармацевтично прийнятна сіль не можуть бути в достатній мірі стабілізовані. Якщо камедь використовують в надмірній кількості, більшій, ніж в діапазоні масового співвідношення, в'язкість стає занадто високою і виникають труднощі з досягненням плинності, необхідній для різних цілей, зокрема, необхідної в процесі виробництва.
Фармацевтична композиція за даним винаходом переважно містить приблизно від 0,1 до 0,5 відсотка за масою десмопресину або його фармацевтично прийнятній солі і приблизно від 0,05 до 5 відсотків за масою камеді(ей). Термін "фармацевтично прийнятна сіль", який вживається в даному документі, означає будь-які органічні або неорганічні адитивні солі, які не токсичні та їхні ефекти не завдають шкоди пацієнтам, так що побічні ефекти, пов'язані з солями, не позначаються негативно на корисних ефектах десмопресину. Наприклад, для отримання такої бо солі можна використовувати органічні кислоти і неорганічні кислоти у вигляді вільної кислоти,
або нетоксичні солі. Приклади неорганічних кислот можуть включати соляну кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту і виннокам'яну кислоту. Приклади органічних кислот можуть включати метансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, щавлеву кислоту, бензойну кислоту, виннокам'яну кислоту, фумарову кислоту, мигдалеву кислоту, пропіонову кислоту, лимонну кислоту, молочну кислоту, гліколеву кислоту, глюконову кислоту, галактуронову кислоту, глютамінову кислоту, глутарову кислоту, глюкуронову кислоту, аспарагінову кислоту, аскорбінову кислоту, вугільну кислоту, ванілінову кислоту і йодистоводневу кислоту. З них, переважно використовують оцтову кислоту. Кислотно-адитивні солі можна отримувати будь- яким загальноприйнятим методом, наприклад, шляхом розчинення сполуки в надмірній кількості водного розчину кислоти і осадження отриманої солі в органічному розчиннику, що змішується з водою, такому як метанол, етанол, ацетон і ацетонітрил. Приклади нетоксичних солей можуть включати сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, нітрат, фосфат, моногідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, фторид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, формат, ізобутилат, капрат, гептаноат, пропіолят, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-діоат, гексан-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, бета-гідроксибутират, гліколят, малат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат і манделат.
Фармацевтична композиція за даним винаходом містить десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт і, таким чином, може бути використана для лікування або запобігання захворюванням, симптомам і порушенням, при яких необхідний фармакологічний ефект десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі, наприклад, нічного енурезу або нічної поліурії.
У даному документі термін "лікування" означає будь-які впливи, які полегшують або сприятливим чином змінюють перебіг захворювання, порушення і його симптомів при введенні фармацевтичної композиції. Крім того, термін "лікування" в широкому сенсі включає поняття "запобігання", таким чином, термін "запобігання" означає будь-які впливи, які пригнічують захворювання, порушення та їхні симптоми, або пригнічують їхнє виникнення.
Фармацевтична композиція за даним винаходом може додатково містити фармацевтично прийнятні носії, які зазвичай додають у фармацевтичну композицію. Фармацевтично прийнятні носії можуть включати, але не обмежуються ними, добавки, такі як наповнювачі, які регулюють рН засоби, захисні засоби, засоби, які сприяють вбиранню, розріджувачі, дезінтегруючі засоби, зв'язувальні речовини, мастильні засоби, емульгатори, нешипучі дезінтегруючі засоби, шипучі дезінтегруючі засоби, сурфактанти, антиокисники, зволожувальні засоби, засоби, що маскують смак, консерванти і/або суспендувальні засоби. За необхідністю можна додатково включати підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і/або пігментні барвники для друку.
При використанні фармацевтичної композиції за даним винаходом для лікування порушень сечовипускання, таких як нічний енурез, одночасно з десмопресином або його фармацевтично прийнятною сіллю можна використовувати інші лікарські засоби, якщо вони не перешкоджають дії засобу за даним винаходом. Наприклад, за бажанням можна додатково використати щонайменше один лікарський засіб, вибраний з необмежувальних прикладів, що включають антидіуретичний гормон, толтеродин, тамсулозин, амітриптилін та їхнє поєднання.
Фармацевтична композиція за даним винаходом сформульована для перорального введення. Препарат для перорального введення може мати різні форми, такі як таблетка, плівка, суспензія, гранула, гель, пігулка, настоянка, відвар, інфузія, спиртовий розчин, рідкий екстракт, еліксир, екстракт, сироп, порошок, ароматна вода і лимонад. Крім того, таблетка може мати різні форми, такі як таблетка, що розпадається в ротовій порожнині, мукоадгезивна таблетка, таблетка, яка диспергується, під'язикова таблетка, защічна таблетка, жувальна таблетка, таблетка, що розпадається, багатошарова таблетка, таблетка з пресованим покриттям, шипуча таблетка і таблетка, що розчиняється. За необхідністю, різні таблетки також можуть бути по-різному модифіковані фахівцем в даній галузі. Більш переважно, для введення без запивання водою можна використовувати рідкий препарат або препарат, що розпадається в ротовій порожнині, наприклад, препарати, що диспергуються (що розчиняються) в ротовій порожнині препарати, такі як плівка, що розчиняється в ротовій порожнині, таблетка, що розпадається в ротовій порожнині, суспензія, суспендувальна таблетка, таблетка, що розчиняється, з негайним вивільненням, гранула, що розпадається в ротовій порожнині,
пастилка, що розпадається в ротовій порожнині, під'язикова таблетка, порошок і/або жувальна таблетка.
З урахуванням певних обставин, фармацевтична композиція за даним винаходом переважно сформульована в формі плівки, що розчиняється в ротовій порожнині. Терміни "плівка, що розчиняється в ротовій порожнині", "плівка" "смужка" і "плівка, що розпадається в ротовій порожнині" в даному документі використовуються взаємозамінно і мають означати, що введення здійснюють, поміщуючи її на язик, під язик, в ротову порожнину або на будь-яку іншу слизову під'язикову поверхню.
Плівка, що розпадається в ротовій порожнині, за даним винаходом розчиняється протягом менше 30 секунд, тобто, відповідає відповідним критеріям для лікарських засобів такого типу як в США, так і в Європі.
Відповідно до даного винаходу, додавання камеді(ей) може призводити до ефективної стабілізації десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі таким чином, що препарат може бути виготовлений в формі плівки, зокрема, плівки, що розпадається в ротовій порожнині, при цьому усувається необхідність у вживанні води і, крім того, допускається висушування розчину плівкового препарату, в якому вода використана як єдиний розчинник.
ПРИКЛАДИ
Далі винахід описаний за допомогою наступних прикладів, які жодним чином не мають обмежувати обсяг заявленого винаходу.
Підготовчий приклад
Отримання плівкового препарату, що містить десмопресин як активний інгредієнт
Плівковий препарат, що має підвищену стабільність проти денатурації десмопресину, отримували таким чином:
Камедь, а також інші ексципієнти (природа і кількості яких визначені нижче в розділі "Приклади") додавали у воду і перемішували для розчинення і диспергування, а потім гомогенізували з використанням гомогенізатора (ОКга Тиггах Т-25, ІКА, 5000 об/хв). У суміш додавали десмопресину ацетат і розчиняли, потім знову гомогенізували з використанням того ж гомогенізатора. Отриманий розчин плівкового препарату дегазували у вакуумі і наносили на поліетилентерефталатну (РЕТ) плівку. Плівку сушили (в умовах, вказаних нижче в розділі
Зо "Приклади"), з отриманням десмопресин-вмісного плівкового препарату, який має товщину 80
МКМ.
Аналітичні тести
Аналітичні тести, описані в наступних прикладах, були проведені з використанням «десмопресину ацетату, ОБР 355» і детально описані таким чином:
Загальний вміст домішок (приклади 1, 2, 3) і кількісне визначення речовини (приклад 1)
Тестований розчин - приклади 1, 2, З
Плівку, отриману відповідно до підготовчого прикладу, еквівалентну 1 мг десмопресину ацетату, поміщали в колбу об'ємом 10 мл. Її змішували з рухомою фазою, зазначеною в умовах для ВЕРХ, наведених нижче в даному документі, до досягнення розчином позначки 10 мл.
Розчин поміщували в центрифугальну пробірку і потім центрифугували протягом 20 хвилин.
Розчин фільтрували через 0,2-мкм фільтр (гідрофільний політетрафторетилен (РТЕЕ)). Після виконання даних етапів отримували тестований розчин (0,1 мг/мл).
Розчин ексципієнтів - приклади 2, З
Кількість кожного ексципієнта (НРС, ТіОг, камеді) в плівці, що використовується для отримання тестованого розчину, поміщали в колбу об'ємом 10 мл. Рухому фазу, вказану в умовах для ВЕРХ, наведених нижче в даному документі, наливали в колбу до досягнення розчином позначки 10 мл. Розчин поміщали в центрифугальну пробірку і потім центрифугували протягом 20 хвилин. Розчин фільтрували через 0,2-мкм фільтр (гідрофільний РТЕЕ). Після виконання даних етапів отримували розчин ексципієнтів. Даний розчин використовували для визначення піків, які виникають через ексципієнти, що можуть бути видимі на хроматограмах. Ці піки слід відрізняти від піків активного інгредієнта і домішок, які виникають внаслідок його денатурації.
Порожня проба - приклади 1, 2, З
Окремо рухому фазу використали як порожню пробу для тестованого розчину для визначення її характеристик з тим, щоб відрізняти її від інших піків на хроматограмах.
Стандартний розчин - для кількісного визначення речовини - приклад 1 20 мг десмопресину ацетату акуратно відбирали і поміщали в колбу об'ємом 200 мл з рухомою фазою. Розчин обробляли ультразвуком і потім перемішували для розчинення (0,1 мг/мл). бо Розрахунок кількісного вмісту речовини і загального вмісту домішок
1. Кількісний вміст речовини
Кількісниївмістречовини(Осо) -А ОВ р
Ав (її
А Площа піку десмопресину в тестованому розчині зразку
Ав: Площа піку десмопресину в стандартному розчині зразку
Сі: Концентрація десмопресину в тестованому розчині зразку
С5: Концентрація десмопресину в стандартному розчині зразку
Р: Чистота стандарту десмопресину ацетату (95). 2. Загальний вміст домішок
Загальний вміст домішок - Сума окремих домішок
Окремадоміцшка (95) - А х100
А
Аї: Площа піку домішки в тестованому розчині зразку
А Площа піку десмопресину в тестованому розчині зразку. "Піки від розчину порожньої проби і розчину ексципієнтів були виключені з розрахунку площі піку домішки.
Умови ВЕРХ - Детектор: УФ (220 нм) . 005 (11), 250х4,6 мм, 5 мкм
Колонка: (Кготавії 100-5-С18, 250х4,6 мм) - Термостатколонки: /302С - Швидкість потоку: 1,0 мл/хв. - Об'єм інжекції: 100 мкл - Рухома фаза
Буфер": Ацетонітрил (78:22) - Час роботи: 50 хв. 3,4 г одноосновного фосфату калію і 2,0 г натрієвої солі 1- ж - й гептансульфонової кислоти розчиняли в 1000 мл води. рН доводили до
Буферний розчин: 4,50-0,05 фосфорною кислотою або гідроксидом натрію, в міру необхідності, і розчин пропускали через фільтр з розміром пор 0,45 мкм.
ГОО (приклади 1, 2) 0,5 г плівки, отриманої, як описано вище в підготовчому прикладі, тестували таким чином: - Скляний флакон сушили в камері з температурою 1052Сб протягом 1 години і потім охолоджували протягом 30 хвилин в ексикаторі (кімнатна температура).) - Охолоджений скляний флакон з ексикатора зважували. Потім зразок плівки згортали або складали, після чого, не втрачаючи часу, поміщали у скляний флакон в стоячому положенні.
Скляний флакон зі зразком точно зважували. - Скляний флакон зі зразком плівки інкубували в камері з температурою 10520 протягом 4 годин. - Через 4 години скляний флакон охолоджували протягом 30 хвилин в ексикаторі (кімнатна температура). - Потім скляний флакон зважували, не втрачаючи часу. - Для розрахунку значення І О0 зменшену масу зразку плівки ділили на масу першого зразку
Зо плівки.
Приклад 1
Визначення умов для сушіння плівки
Розчини плівкового препарату готували таким самим чином, як описано в підготовчому прикладі, використовуючи компоненти і кількості, наведені в таблиці 1. Отримані розчини плівкового препарату дегазували у вакуумі і наносили на РЕТ плівку. Плівки сушили в різних умовах сушіння (температура, швидкість переміщення, швидкість повітряного потоку) (дивись таблицю 2).
Таблиця 1
Кількість (96)
Десмопресину ацетат 10,00
Гідроксипропілцелюлоза
НРС 89,50
Таблиця 2
Тест Мо Умови сушіння знаходження В камери сушильній 4 2 З А камері (хв)
Швидкість (м/хв) 80 | 80 | 85 | 90 1 Швидкість потоку 10,0
Швидкість (м/хв) | Температура (С 80 | во | 85 / 100 повітря (об/хв
Швидкість (м/хв) | Температура (С 80 | во | 100 | 100 повітря (об/хв
Швидкість (м/хв) | Температура (С 80 | во | 100 | 100 повітря (об/хв
Швидкість (м/хв) | Температура (С 80 | во | 100 | 100
Швидкість потоку 10,0 в повітря (об/хв) 1000 | 1200 | 1200 | 1700
Швидкість (м/хв) |Температура (С 80 | 80 | 110 | т110
Швидкість потоку 132
Швидкість (м/хв) |Температура (С 80 | 80 | 100 | то 7 Швидкість потоку 13,2 ово (Квидксть лот 1200 | 1400 | 1600 | 1700
Об/хв: обертів на хвилину
Відібрані зразки плівок (300 мм Х 300 мм) для кожного набору умов сушіння (таблиця 2) пакували в багатошарову алюмінієву фольгу і запечатували. Через 6 годин для кожного зразку 5 проводили тести, а саме, визначення кількісного вмісту речовини, визначення втрати маси при сушінні (ГОД) і визначення загального вмісту домішок. Кількісний вміст речовини (95) означає кількість десмопресину, що зберігається після висушування плівки. Загальний вміст домішок (95) означає кількість домішок, що утворилися з десмопресину, виміряну після висушування плівки.
Втрата маси при сушінні (95) є величиною, яка відповідає кількості речовин, що випарувалися при сушінні плівки (зокрема, води). Наприклад, ГОЮ 8,5 (95) для тестованого зразку Мо 1 в таблиці З вказує на те, що втрата маси плівки відповідає 8,595. Результати тестів наведені в таблиці 3.
Таблиця З знаходження в Мін./Макс. Кількісний вміст щФ)в) Загальний
Тест Мо д щи температура о о вміст домішок| Результат сушильній б) речовини (95) (У) (96) камері (хв) ( Й 80/90 80/100
Таблиця З знаходження в Мін./Макс. Кількісний вміст щФ)в) Загальний
Тест Мо цк температура о о вміст домішок| Результат сушильній (ес) речовини (95) (У) (96) камері (хв) з | 700 | воло 7 лобо | 80 | 0,77 |Добрий/ 6 | 7132 | воло 1 / 860 | 64 | 104 |Поганий/ 7 | 7152 | воло | 992 | 69 | 067 |Добрий
Загальний результат вважали "добрим", якщо результати всіх трьох тестів відповідали наступним критеріям: кількісний вміст речовини: 97,0-103,095; ОО не більше ніж (НБН) 1095; загальний вміст домішок: НБН 1,095. Якщо щонайменше один з результатів тесту не відповідав відповідному критерію, загальний результат вважали "поганим".
Тести МоМо 1-4 і 7 задовольняли всі три умови.
В тестах МоМо 5 і б величина ГОЮ була нижчою 10,095. Крім того, загальний вміст домішок (96) також був не нижчий 1,095 в тесті Мо б, але нижчий 1,095 в тесті Мо 5. Проте, в тестах МоМо 5 і б величина кількісного змісту речовини була за межами діапазону 97,095 - 103,095, так що загальний результат для обох тестів Мо 5 і 6 був "поганим".
На основі вищезазначених результатів був зроблений висновок про те, що плівки десмопресину ацетату не можуть зберігати стабільність в умовах сушіння при максимальній температурі 11020 протягом 10 хвилин або більше.
Приклад 2
Стабілізуючий ефект камеді(ей)
Плівку отримували у спосіб, описаний в підготовчому прикладі, використовуючи компоненти і кількості, наведені в таблиці 4. Плівку сушили при температурі 8020 протягом 30 хвилин.
Таблиця 4
Конт- ооладвю о яр (Ксантановакамедь | /- |0,0251| 0,050 | 0,083 | 0,250 | 0,500 | 2,500 | 7,500 |12,500 речовини) 3000- зо000- | 3000- | 3000- | 3000- | 3000- | 7000- | 8000- 10000
В'язкість розчину 4000 сп 4000 | 4000 | 4000 | 4000 | 4000 | 8000 | 9000 сп сп сп сп сп сп сп сп
Початково (після «0,7 «0,7 | «0,7 | «06 | «04 | «03 | «03 | «0,3 | «03 сушіння)
Загальний |2 тижні після домішок | (форсовані 05750810 | 508 | 508 050,5 | 505 | 503 | «03 | «03 (в) умови) 4 тижні після (форсовані 230 «14 | «10 ) «0,9 | «06 «0,6 | «04 | «03 | «03 умови)
В'язкість розчину вимірювали з використанням віскозиметру Брукфілда. Результати вимірювань стабільності наведені у вигляді показника загального вмісту домішок (95). Загальний вміст домішок (95) являє собою загальну кількість домішок десмопресину, виміряну через 2-4 тижні застосування форсованих умов (40-22, відносна вологість 75--5965).
Стандартне відхилення значень ГОЮ становило 0,595 і була відсутня значуща відмінність між тестованими групами.
В результаті, як можна побачити з таблиці 4, використання камеді, в даному прикладі ксантанової камеді, як стабілізатора призводило до значного зменшення загального вмісту домішок в форсованих умовах зберігання, а також відразу ж після висушування плівки, порівняно з ідентичною композицією, яка не містить будь-якої камеді (контроль), у всьому діапазоні масового співвідношення десмопресину ацетату і камеді від 10:1 до 1:50. Найбільше підвищення стабільності при дуже малих кількостях доданої камеді (колонки 1-4) спостерігали для масового співвідношення 1:1, хоча мало місце підвищення стабільності і при додатковому доданні камеді (колонки 5-8).
Приклад З
Стабілізуючий ефект різних видів камеді(ей)
Плівку отримували у спосіб, описаний в підготовчому прикладі, використовуючи компоненти і кількості, наведені в таблиці 5. Плівку сушили при температурі 8020 протягом 30 хвилин.
Таблиця 5 0,25 1249
Результати вимірювань стабільності наведені у вигляді показника загального вмісту домішок (96) (дивись таблицю 6). Загальний вміст домішок (95) являє собою загальну кількість домішок десмопресину, виміряну після висушування плівки ("початково" в таблиці б) і через 2-4 тижні застосування форсованих умов (40-220, відносна вологість 755595).
Виходячи з результатів таблиці б, можна побачити, що додана камедь будь-якого виду демонструвала значний стабілізуючий ефект порівняно з композицією без додавання будь-якої камеді (колонка "контроль"). При використанні високої концентрації камеді (масове співвідношення десмопресину ацетату (АФІ) і камеді 1:50), спостерігали чудовий стабілізуючий ефект, незалежно від виду камеді. Проте, при використанні низької концентрації камеді (масове
Зо співвідношення 1:1) ксантанова камедь демонструвала найпомітніший стабілізуючий ефект.
Таблиця 6 сяяннне дн ет | ме ТК Ге те Ж
Стабілізатор -| нова й Агар й нова й Агар й доданий рабік гінан рабік гінан камедь камедь поемошннн Р ||| ле яв ло ло як як сушіння Б) «0,5 «0,7 «1,0 «0,8 «0,3 «0,3 «0,4 «0,4 (форсовані умови) дини 7 | и | зе | зо хз юв| пе | я. сушіння 23,0 «0,6 2,0 Б) Б) «0,3 «0,5 «0,6 «0,5 (форсовані умови)
Claims (19)
1. Фармацевтична композиція, яка містить активний інгредієнт і стабілізатор, яка відрізняється тим, що активний інгредієнт являє собою десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль і стабілізатор являє собою щонайменше одну камедь; І, де масове співвідношення десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі і камеді(ей) знаходиться в діапазоні від 3:1 до 1:10.
2. Фармацевтична композиція за п. 1 для лікування або запобігання нічному енурезу або нічній поліурії.
3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка стабілізована проти денатурації.
4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка стабілізована проти термічної денатурації.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка стабілізована проти термічної денатурації в процесі сушіння.
6. Фармацевтична композиція за п. 4, яка стабілізована проти термічної денатурації в процесі транспортування, зберігання і/або консервації в звичайних умовах.
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна сіль являє собою десмопресину ацетат.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що камедь являє собою ксантанову камедь.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що масове співвідношення десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі і камеді(ей) знаходиться в діапазоні від 1:1 до 1:2.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка містить приблизно 0,1-0,5 відсотків за масою десмопресину або його фармацевтично прийнятної солі і приблизно 0,05-5 відсотків за масою камеді(ей).
11. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де композиція являє собою плівку, що розпадається в ротовій порожнині.
12. Застосування однієї або більше камедей для підвищення стабільності фармацевтичної Зо композиції, яка містить десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, проти денатурації.
13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що фармацевтична композиція стабілізована проти термічної денатурації.
14. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що фармацевтична композиція стабілізована проти термічної денатурації в процесі сушіння при температурі приблизно 80 С протягом приблизно 30 хвилин або протягом щонайменше б тижнів транспортування, зберігання і/або консервації в звичайних умовах.
15. Спосіб отримання плівки, що розпадається в ротовій порожнині, на основі фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-40, який включає додавання щонайменше однієї камеді у розчин, який містить десмопресин або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт і воду як єдиний розчинник, нанесення розчину на підкладку і висушування нанесеного розчину, з отриманням плівки, що розпадається в ротовій порожнині.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що сушіння виконують при температурі 100 "С або менше.
17. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що сушіння виконують при температурі приблизно 80 с.
18. Плівка, що розпадається в ротовій порожнині, яку отримують у способі за будь-яким з пунктів 15-17.
19. Плівка, що розпадається в ротовій порожнині, за п. 18, яка має товщину 80 мкм або менше. 000 КомпютернаверсткаЛ.Ціхановська.дД (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140073067A KR20150144209A (ko) | 2014-06-16 | 2014-06-16 | 안정화된 데스모프레신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유 약학 조성물 |
| PCT/EP2015/063347 WO2015193246A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-06-15 | Stabilized desmopressin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA119776C2 true UA119776C2 (uk) | 2019-08-12 |
Family
ID=53510836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201700344A UA119776C2 (uk) | 2014-06-16 | 2015-06-15 | Стабілізований десмопресин |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170128521A1 (uk) |
| EP (1) | EP3154516B1 (uk) |
| JP (1) | JP6615130B2 (uk) |
| KR (2) | KR20150144209A (uk) |
| CN (1) | CN106456706B (uk) |
| AR (1) | AR100850A1 (uk) |
| AU (1) | AU2015276247C1 (uk) |
| BR (1) | BR112016029417A8 (uk) |
| CA (1) | CA2951768C (uk) |
| CL (1) | CL2016003219A1 (uk) |
| CO (1) | CO2017000354A2 (uk) |
| DK (1) | DK3154516T3 (uk) |
| EA (1) | EA032834B1 (uk) |
| ES (1) | ES2751600T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20191746T1 (uk) |
| HU (1) | HUE045395T2 (uk) |
| IL (1) | IL249538A0 (uk) |
| JO (1) | JO3500B1 (uk) |
| LT (1) | LT3154516T (uk) |
| MX (1) | MX2016016635A (uk) |
| MY (1) | MY182781A (uk) |
| NZ (1) | NZ727388A (uk) |
| PH (1) | PH12016502527A1 (uk) |
| PL (1) | PL3154516T3 (uk) |
| PT (1) | PT3154516T (uk) |
| RS (1) | RS59449B1 (uk) |
| SA (1) | SA516380492B1 (uk) |
| SG (2) | SG10201811139UA (uk) |
| SI (1) | SI3154516T1 (uk) |
| TN (1) | TN2016000561A1 (uk) |
| TW (1) | TWI670070B (uk) |
| UA (1) | UA119776C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015193246A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201608020B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114432424B (zh) * | 2021-12-27 | 2023-06-27 | 南通联亚药业股份有限公司 | 一种稳定的铝塑包装去氨加压素片剂 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE60941B1 (en) * | 1986-07-10 | 1994-09-07 | Elan Transdermal Ltd | Transdermal drug delivery device |
| PT1501534E (pt) * | 2002-05-07 | 2006-09-29 | Ferring Bv | Formulacoes farmaceuticas |
| GB0210397D0 (en) * | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| WO2007083323A2 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Panacea Biotec Limited. | Modified release oral dosage form comprising desmopressin |
| CN100463674C (zh) * | 2006-12-22 | 2009-02-25 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种氯雷他定口腔速溶膜及其制备方法 |
| US20150306170A1 (en) * | 2012-11-21 | 2015-10-29 | Ferring B.V. | Composition for immediate and extended release |
| TW201422254A (zh) * | 2012-11-21 | 2014-06-16 | Ferring Bv | 用於速釋及延釋的組成物 |
-
2014
- 2014-06-16 KR KR1020140073067A patent/KR20150144209A/ko unknown
-
2015
- 2015-06-15 WO PCT/EP2015/063347 patent/WO2015193246A1/en active Application Filing
- 2015-06-15 CN CN201580032230.9A patent/CN106456706B/zh active Active
- 2015-06-15 PL PL15734080T patent/PL3154516T3/pl unknown
- 2015-06-15 EA EA201692556A patent/EA032834B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-06-15 UA UAA201700344A patent/UA119776C2/uk unknown
- 2015-06-15 TN TN2016000561A patent/TN2016000561A1/en unknown
- 2015-06-15 SG SG10201811139UA patent/SG10201811139UA/en unknown
- 2015-06-15 RS RSP20191285 patent/RS59449B1/sr unknown
- 2015-06-15 KR KR1020177001134A patent/KR102360656B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-15 LT LT15734080T patent/LT3154516T/lt unknown
- 2015-06-15 DK DK15734080.3T patent/DK3154516T3/da active
- 2015-06-15 JP JP2016573603A patent/JP6615130B2/ja active Active
- 2015-06-15 NZ NZ727388A patent/NZ727388A/en unknown
- 2015-06-15 PT PT157340803T patent/PT3154516T/pt unknown
- 2015-06-15 MY MYPI2016704613A patent/MY182781A/en unknown
- 2015-06-15 AU AU2015276247A patent/AU2015276247C1/en active Active
- 2015-06-15 SI SI201530936T patent/SI3154516T1/sl unknown
- 2015-06-15 CA CA2951768A patent/CA2951768C/en active Active
- 2015-06-15 BR BR112016029417A patent/BR112016029417A8/pt active Search and Examination
- 2015-06-15 MX MX2016016635A patent/MX2016016635A/es active IP Right Grant
- 2015-06-15 SG SG11201609374YA patent/SG11201609374YA/en unknown
- 2015-06-15 ES ES15734080T patent/ES2751600T3/es active Active
- 2015-06-15 EP EP15734080.3A patent/EP3154516B1/en active Active
- 2015-06-15 HU HUE15734080A patent/HUE045395T2/hu unknown
- 2015-06-15 US US15/318,683 patent/US20170128521A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-16 AR ARP150101907A patent/AR100850A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-06-16 JO JOP/2015/0148A patent/JO3500B1/ar active
- 2015-06-16 TW TW104119405A patent/TWI670070B/zh active
-
2016
- 2016-11-18 ZA ZA2016/08020A patent/ZA201608020B/en unknown
- 2016-12-13 IL IL249538A patent/IL249538A0/en unknown
- 2016-12-13 SA SA516380492A patent/SA516380492B1/ar unknown
- 2016-12-15 CL CL2016003219A patent/CL2016003219A1/es unknown
- 2016-12-16 PH PH12016502527A patent/PH12016502527A1/en unknown
-
2017
- 2017-01-16 CO CONC2017/0000354A patent/CO2017000354A2/es unknown
-
2019
- 2019-09-26 HR HRP20191746TT patent/HRP20191746T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101546596B1 (ko) | 베포타스틴 조성물 | |
| CN105997955B (zh) | 一种帕洛诺司琼口腔膜剂及其制备方法 | |
| TWI548426B (zh) | 己烯雌酚之劑型及治療方法 | |
| BR112020009634A2 (pt) | preparação farmacêutica que tem excelentes propriedades de fotoestabilização e dissolução | |
| JP2010504911A (ja) | 急速に崩壊する、トロンビン受容体アンタゴニストの凍結乾燥経口処方物 | |
| BR102015005689B1 (pt) | Forma de dosagem líquida viscosa e seu uso, processo para a preparação de uma forma de dosagem, composição farmacêutica líquida | |
| US20210212980A1 (en) | Liquid Tasimelteon Formulations and Methods of Use Thereof | |
| CN116098864B (zh) | 一种利那洛肽干混悬剂及其制备方法 | |
| US20200237650A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising opioid receptor agonist as active ingredients, methods of manufacture and therapeutic uses thereof | |
| UA119776C2 (uk) | Стабілізований десмопресин | |
| WO2014059363A1 (en) | Oral solution formulations of aripiprazole | |
| TW201440783A (zh) | 含有米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物 | |
| CN115212190A (zh) | 一种掩味的沃替西汀口腔速溶膜及其制备方法 | |
| KR20150035273A (ko) | 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 산성 안정화제를 포함하는 안정성이 개선된 시럽 제제 및 그의 제조 방법 | |
| TW201609184A (zh) | 包含蒙特魯卡斯特（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）或其藥學上可接受之鹽類的液體調配物及其製備方法 | |
| JP2024510287A (ja) | Ｌ－セリン又はその薬学的に許容される塩の液体製剤及びそれを調製するための方法 | |
| KR20160039050A (ko) | 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 | |
| CN117899001A (zh) | 一种糠酸莫米松鼻用凝胶制剂及其制备方法与应用 | |
| KR20240080476A (ko) | 칸나비디올을 유효성분으로 포함하는 구강용해필름 제제 | |
| CN114053231A (zh) | 一种有色的孟鲁司特钠冻干口腔崩解片 | |
| WO2019111193A1 (en) | A stable pharmaceutical composition comprising penicillamine | |
| KR20150035286A (ko) | 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 광 안정성이 개선된 시럽 제제 및 그의 제조 방법 |