BR102015005689B1

BR102015005689B1 - Forma de dosagem líquida viscosa e seu uso, processo para a preparação de uma forma de dosagem, composição farmacêutica líquida

Info

Publication number: BR102015005689B1
Application number: BR102015005689-3A
Authority: BR
Inventors: Giancarlos SANTUS; Leticia Khater Covesi; Luca Donadoni; Christina ECCLISSATO; Roberto AMAZONAS
Original assignee: Ems S/A
Priority date: 2015-01-22
Filing date: 2015-03-13
Publication date: 2023-03-28
Also published as: BR102015005689A2; US9980975B2; US20180235979A1; US20170266202A1; US20160213681A1; US10086002B2

Abstract

FORMA DE DOSAGEM LÍQUIDA VISCOSA E SEU USO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA FORMA DE DOSAGEM, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA A presente invenção descreve formas de dosagem novas e melhoradas contendo propionato de fluticasona para o tratamento de condições associadas com a inflamação do esôfago .

Description

Campo Técnico

[0001] Esta invenção refere-se a formas de dosagem melhoradas de um esteroide, para o tratamento de condições inflamatórias do esôfago. Em particular, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de propionato de fluticasona com boa biodisponibilidade, efeitos colaterais reduzidos, adesão pelo paciente melhorada, e um método para a obtenção das referidas formas de dosagem melhoradas para o tratamento de esofagite eosinofilica.

Antecedentes

[0002] A esofagite eosinofilica é uma doença inflamatória alérgica caracterizada por eosinófilos elevados no esôfago. Esta condição inflamatória do esôfago afeta tanto crianças como adultos, e homens mais do que mulheres.

[0003] A esofagite eosinofilica é uma doença recentemente reconhecida que ao longo da última década tem sido cada vez mais diagnosticada. É uma doença rara, mas que aumenta a prevalência em uma estimativa de 1:2000. É pensado que este aumento reflete um aumento no diagnóstico, bem como um verdadeiro aumento nos casos de esofagite eosinofilica. Felizmente, a comunidade médica está respondendo e novas informações cientificas estão emergindo para orientar o gerenciamento desta doença, que muitas vezes persiste com sintomas continuos ou recorrentes.

[0004] O principal sintoma em adultos com esofagite eosinofilica é a disfagia (problemas de deglutição) para alimentos sólidos. A esofagite eosinofilica endurece o esôfago de modo que os alimentos sólidos têm dificuldade em passar através do esôfago para o estômago. Outras causas comuns de disfagia para alimentos sólidos são estenose de esôfago e anéis de Schatzki. 0 diagnóstico de esofagite eosinofilica geralmente é feito durante uma endoscopia (EGD), realizada para a avaliação da disfagia e é confirmado pela biópsia do esôfago.

[0005] Pessoas com esofagite eosinofilica geralmente têm outras doenças alérgicas tais como rinite, asma e/ou eczema. A esofagite eosinofilica pode ser conduzida por alergia ou intolerância de alimentos: a maioria dos pacientes que eliminam as proteinas de alimentos de sua dieta (por beber só uma fórmula baseada em aminoácidos) melhora. A doença também pode ser desencadeada por outros fatores ambientais que os pesquisadores estão começando a entender.

[0006] Há uma série de estudos que demonstraram o papel central dos alérgenos alimentares no desencadeamento da esofagite eosinofilica. Quando esses alimentos alergênicos são retirados da dieta de uma pessoa, os sintomas podem se resolver e a inflamação eosinofilica no esôfago pode ser curada.

[0007] Além disso, existem terapias médicas disponíveis - a terapia de droga mais comum é a utilização de esteroides inalados engolidos, tais como a budesonida (Pulmicort), feitos numa pasta ou inaladores de fluticasona (Flovent). Atualmente, essas terapias são tratamentos fora da indicação terapêutica (off-label), já que não há medicações de drogas aprovadas com esta indicação clinica.

[0008] O esteroide selecionado da presente invenção é o propionato de fluticasona, um composto com atividade anti- inflamatória potente amplamente utilizado para o tratamento de doenças respiratórias.

[0009] O propionato de fluticasona é um medicamento antigo descrito primeiramente na Patente Britânica 2088877. Existem diversas formas de dosagem comercialmente disponíveis, tais como comprimidos orais, pós secos para inalação, aerossóis de inalação oral, sprays nasais, creme dermatológico tópico e pomadas, etc.

[0010] Formulações novas de fluticasona com pelo menos um estabilizador de superfície e de tamanho de particula inferior a cerca de 2000 nm são descritas em W02004/069225. As formulações descritas nesta patente são principalmente para o tratamento de doenças relacionadas com problemas respiratórios. Não há menção de doenças gastrointestinais, em geral, nem especificamente da esofagite eosinofilica.

[0011] Composições de corticosteroides administradas por via oral são descritas em W02011/041509. Esta aplicação é dirigida principalmente a formas de dosagem sólidas dispersiveis também na presença de polímeros bioadesivos. Além disso, são descritas formulações bioadesivas, principalmente não aquosas. Não há menção de formulações aquosas liquidas viscosas livres de açúcar de propionato de fluticasona.

[0012] Nenhum do estado da técnica conhecido descreve uma formulação liquida viscosa livre de açúcar de propionato de fluticasona especificamente concebida para o tratamento de esofagite eosinofilica.

[0013] Existe uma necessidade na técnica de formulações de esteroides administradas oralmente especificamente concebidas para o tratamento de esofagite eosinofilica que possa diminuir a frequência de administração, melhorar a eficácia clinica e reduzir os efeitos colaterais associados com a utilização de esteroides.

Resumo da invenção

[0014] Uma concretização da presente invenção é uma composição liquida de propionato de fluticasona.

[0015] Em outra concretização, a presente invenção é dirigida a uma formulação liquida de propionato de fluticasona livre de açúcar.

[0016] Numa outra concretização, a formulação é uma formulação de viscosidade elevada para melhorar o tempo de contato com a mucosa esofágica.

[0017] Outra concretização é dirigida a uma composição liquida viscosa que compreende alginato de sódio.

[0018] Outra concretização é dirigida a uma forma de dosagem liquida viscosa que compreende propionato de fluticasona em combinação com alginato de sódio e outros ingredientes não ativos.

[0019] Numa outra concretização, a presente invenção é dirigida a um processo para a preparação de uma forma de dosagem contendo propionato de fluticasona e alginato de sódio.

[0020] Em ainda outra concretização, a presente invenção é dirigida ao uso da forma de dosagem liquida viscosa para o preparo de um medicamento para o tratamento de esofagite eosinofilica.

Descrição da invenção

[0021] A presente invenção fornece composições farmacêuticas de propionato de fluticasona para administração oral, em que as referidas composições proporcionam um melhor tratamento do paciente com uma boa biodisponibilidade, boa tolerabilidade e melhor adesão pelo aumento da viscosidade das composições e redução do número de administrações.

[0022] Em particular, a presente invenção trata de formulações compreendendo propionato de fluticasona e alginato de sódio na forma de xarope viscoso livre de açúcar.

[0023] O propionato de fluticasona na composição pode ter um D90 de menos do que 10 microns; D90 é definido como o diâmetro em que 90% da distribuição do tamanho de particula têm um tamanho de particula menor e 10% um maior.

[0024] O propionato de fluticasona da presente invenção pode estar numa forma amorfa ou cristalina, bem como uma mistura destas.

[0025] A quantidade de propionato de fluticasona da presente invenção será selecionada de modo a maximizar o beneficio terapêutico, dependendo do estado e da idade do paciente e da gravidade da doença e estará na faixa de 0,01 mg a 20 mg/dose.

[0026] A presente invenção, em pelo menos um dos aspectos acima mencionados, pode mostrar uma ou mais das características preferidas descritas abaixo.

[0027] A composição da invenção compreende, preferencialmente, um agente molhante. Os agentes molhantes adequados incluem lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, cloreto de cetilpiridinio, lecitina, poloxâmero e polissorbato.

[0028] Tipicamente, os ingredientes utilizados na formulação farmacêutica liquida da presente invenção é o polissorbato 80 ou o polissorbato 40.

[0029] De preferência, a formulação da presente invenção inclui uma quantidade de polissorbato entre 0,001% e 0,01% p/p em relação ao peso total da referida formulação farmacêutica.

[0030] A composição da invenção compreende de preferência um agente espessante para aumentar a viscosidade. Os agentes espessantes adequados incluem goma xantana, pectinas, derivados de quitosana, carragenina, goma guar, éteres de celulose, povidona, ácido alginico, alginato de sódio.

[0031] Tipicamente, o ingrediente utilizado na formulação da presente invenção é o alginato de sódio. De preferência, a formulação inclui uma quantidade de alginato de sódio entre 0,5% e 10% p/p, dependendo da viscosidade do polimero utilizado. De preferência, a formulação inclui um alginato de sódio com uma viscosidade de 50-1500 mPas em soluções aquosas a 1%.

[0032] A composição da invenção compreende também de preferência um agente de suspensão. Os agentes de suspensão adequados incluem éteres de celulose, celulose microcristalina e seus derivados, veegum e carbômero.

[0033] Tipicamente, o ingrediente utilizado na formulação da presente invenção é o carbômero. De preferência, a formulação inclui uma quantidade de carbômero entre 0,1% e 0,5% p/p em relação ao peso total da referida formulação farmacêutica.

[0034] A composição da invenção compreende, preferencialmente, um agente edulcorante. Os agentes edulcorantes adequados incluem aspartame, ciclamato de sódio, ciclamato de cálcio, acessulfame de potássio, sucralose, sacarina sódica, sorbitol e xilitol.

[0035] Tipicamente, o ingrediente utilizado na formulação da presente invenção é a sacarina sódica. De preferência, a formulação inclui uma quantidade de sacarina sódica entre 0,05% e 0,5% p/p em relação ao peso total da referida formulação farmacêutica.

[0036] A composição da invenção compreende de preferência um sistema conservante para prevenir a contaminação microbiana. Os conservantes adequados incluem clorobutanol, álcool benzilico, ácido bórico, ácido sórbico e os seus respectivos sais, glicerina, propileno glicol, fenol, clorocresol, O-fenil fenol, ácido benzoico, e ésteres de alquil do ácido para- hidroxibenzoico, ou suas misturas.

[0037] Tipicamente, o ingrediente utilizado na formulação da presente invenção é uma mistura de metil para-hidroxibenzoato e propil para-hidroxibenzoato.

[0038] De preferência, a formulação inclui uma quantidade de metil para-hidroxibenzoato entre 0,05% e 0,5% p/p, mais preferencialmente entre 0,15 e 0,4%. As formulações incluem uma quantidade de propil para-hidroxibenzoato entre 0,01% e 0,1% p/p em relação ao peso total da referida formulação farmacêutica.

[0039] A composição da invenção compreende de preferência um sabor sólido ou liquido, tais como óleos voláteis (por exemplo, óleo de laranja) , vanilina, e outros, para dar ao xarope um sabor agradável. Esses sabores devem possuir suficiente solubilidade em água. Agentes flavorizantes tipicos que são vulgarmente utilizados em produtos farmacêuticos, alimentos, doces e bebidas também são úteis na presente invenção. Estes materiais podem conferir sabores, tais como sabor de frutas vermelhas, maçã verde, uva, cereja, pêssego, citrino, morango, chiclete, menta e muitos outros, e estão dentro do âmbito da presente invenção. Agentes flavorizantes preferidos são Sabor de Frutas Vermelhas e Laranja de Sangue.

[0040] De preferência, a formulação inclui uma quantidade de sabor entre 0,1% e 1% p/p.

[0041] A formulação farmacêutica liquida da presente invenção pode, além disso, conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis convencionalmente conhecidos por um versado na técnica, por exemplo, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes quelantes e corantes.

[0042] Exemplos úteis de antioxidantes são BHA, BHT, ácido málico, ácido ascórbico, alfa-tocoferol e gaiato de propila, na concentração de 0,01-0,1%.

[0043] Exemplos úteis de agentes tamponantes são o ácido citrico e citratos de sódio ou potássio, ácido fosfórico e fosfatos de sódio e de potássio. A combinação de ácido citrico e citrato de sódio é particularmente preferida. A quantidade de agente tamponante necessária está geralmente entre 0,01 e 0,1 M, e uma concentração entre 0,05 e 0,5 M é geralmente suficiente.

[0044] Numa concretização preferida, o pH da formulação farmacêutica liquida situa-se entre cerca de 6 e cerca de 8. De preferência, o pH é entre cerca de 6,5 e cerca de 7,5, mais preferivelmente o pH é de cerca de 7.

[0045] A presente invenção será agora ilustrada pelos exemplos seguintes. Entende-se, contudo, que esses exemplos são apresentados apenas para ilustração e a invenção não se destina a ser limitada pelos exemplos. As composições farmacêuticas com base no sistema utilizado nos exemplos podem ser formadas por qualquer método adequado conhecido na técnica. Exemplo 1. Composição farmacêutica de xarope de propionato de fluticasona livre de açúcar

Processo de preparação da suspensão

[0046] 1. Dispersar o carbômero em água purificada até hidratação completa do polimero. Neutralizar com 1 M de hidróxido de sódio (formação de gel).

[0047] 2. Solubilizar o propil para-hidroxibenzoato e metil para-hidroxibenzoato em água fervente purificada. Adicionar a sacarina sódica.

[0048] 3. Dispersar o propionato de fluticasona em água purificada à temperatura ambiente e adicionar o polissorbato 80 para facilitar o processo.

[0049] 4. Adicionar a suspensão API à solução conservante.

[0050] 5. Dispersar a fase 4 à fase 1, adicionar o alginato de sódio e manter a agitação durante 40 minutos (agitação mecânica).

[0051] 6. Adicionar o sabor, trazer para pH 6,5-7,5 com hidróxido de sódio 1M e adicionar água purificada até peso final. Exemplo 2. Composição farmacêutica de xarope de propionato de fluticasona livre de açúcar

[0052] O processo de preparação é o mesmo do exemplo 1. Exemplo 3. Composição farmacêutica de xarope de propionato de fluticasona livre de açúcar

[0053] O processo de preparação é o mesmo do exemplo 1. Exemplo 4. Composição farmacêutica de xarope de propionato de fluticasona livre de açúcar

Processo de preparação

[0054] 1. Dispersar a celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio em água purificada até hidratação completa do polimero.

[0055] 2. Solubilizar o propil para-hidroxibenzoato e metil para-hidroxibenzoato em água fervente purificada. Adicionar a sacarina sódica.

[0056] 3. Dispersar o propionato de fluticasona em água purificada à temperatura ambiente e adicionar o polissorbato 80 para facilitar o processo.

[0057] 4. Adicionar a suspensão API à solução conservante.

[0058] 5. Dispersar a fase 4 à fase 1, adicionar o alginato de sódio e manter a agitação.

[0059] 6. Adicionar o sabor, trazer para pH 6,5-7,5 com hidróxido de sódio 1M e adicionar água purificada até peso final.

Exemplo 5. Viscosidade do xarope livre de açúcar

[0060] As preparações contendo alginatos mostram um comportamento tixotrópico típico. Assim, é importante efetuar a análise com condições constantes.

[0061] As formulações dos exemplos anteriores mostram valores de viscosidade entre 500 e 5000 mPa-s, dependendo do tipo de alginato de sódio utilizado. Todas as análises foram realizadas com um viscosímetro de Brookfield LVT a 24±0,5° C, com haste de número 2, a 1,5 RPM.

Exemplo 6. Estabilidade

[0062] A estabilidade das formulações preparadas como descrito nos Exemplos 1 a 4 foi verificada para o ensaio, substâncias relacionadas e viscosidade depois de 6 meses à temperatura ambiente e em condições aceleradas, de acordo com as diretrizes da ICH, e não houve mudanças significativas dos resultados iniciais.

[0063] Testes microbianos também foram conduzidos em amostras no início do estudo de estabilidade e após 6 meses a 30° C/65% UR. Foi descoberto que a qualidade microbiológica era satisfatória. Isto é, ter uma contagem total microbiana aeróbia de não mais de 100 bactérias/ml, moldes totais e contagem de leveduras de não mais do que 10 fungos/ml, e ausência de E. coll, P. aeruginosa, S. aureus e Salmonella sp.

Exemplo 7. Adesão

[0064] Nós testamos in vitro as propriedades de adesão da nossa formulação de viscosidade elevada versus uma suspensão regular de propionato de fluticasona. Comparamos a formulação do Exemplo 1 com suspensão de spray nasal Flixonase® 0,05% (lote n° 1027400051).

[0065] O uso oral de suspensões esteroidais sob a forma de MDI (inalador dosimetrado), DPI (inalador de pó seco), nasal, tal como propionato de fluticasona (Flixonase®), é sugerido como a presente terapia de esofagite eosinofilica.

[0066] Uma quantidade de cerca de 50 mg de ambas as preparações foi posicionada sobre uma superficie de vidro vertical e o tempo que as duas preparações levaram para cobrir 5 cm à temperatura ambiente foi medido.

[0067] A suspensão Flixonase gasta 5 segundos para cobrir a distância, enquanto a nossa formulação viscosa gasta mais do que 10 minutos.

[0068] Os resultados obtidos com este ensaio simples sugerem que a formulação viscosa da presente invenção pode representar, com o seu tempo de contato prolongado, uma melhor alternativa para as terapias atuais para esofagite eosinofilica.

Claims

1. Forma de dosagem líquida viscosa caracterizada por compreender propionato de fluticasona em combinação com 2,0% p/p de alginato de sódio e outros ingredientes não ativos, em que: - a referida forma de dosagem líquida viscosa é um xarope livre de açúcar; e - os referidos ingredientes não ativos compreendem: (i) 0,075% p/p de sucralose como edulcorante; (ii) 0,1% p/p de carbômero como agente de suspensão; (iii) 0,002% p/p de polissorbato 80 como surfactante; (iv) 0,2% p/p de uma mistura de metilparabeno e propilparabeno como conservante; e (v) hidróxido de sódio.

2. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo propionato de fluticasona estar suspenso na formulação de xarope viscoso.

3. Processo para a preparação de uma forma de dosagem contendo propionato de fluticasona e um agente espessante, o referido processo caracterizado por compreender as etapas de: (i) suspender o propionato de fluticasona em água com um surfactante; (ii) adicionar a suspensão (i) a uma solução conservante; (iii) dispersar um agente de suspensão e neutralizar; (iv) adicionar a fase (ii) a (iii) e adicionar um agente espessante; (v) adicionar sabor, ajustar o pH e encher garrafas; em que: o agente espessante é o alginato de sódio com viscosidade de 50-1500 mPas; o surfactante é polissorbato 80 em uma quantidade de 0,002% p/p; a solução conservante compreende uma mistura de metilparabeno e propilparabeno em uma quantidade de 0,2% p/p; o agente de suspensão é carbômero em uma quantidade de 0,1% p/p; e o pH da referida forma de dosagem está entre 6,5 e 7,5.

4. Composição farmacêutica líquida caracterizada por compreender propionato de fluticasona em combinação com 2,0% p/p de alginato de sódio e outros ingredientes não ativos, em que: - os referidos ingredientes não ativos compreendem: (i) 0,075% p/p de sucralose como edulcorante; (ii) 0,1% p/p de carbômero como agente de suspensão; (iii) 0,002% p/p de polissorbato 80 como surfactante; (iv) 0,2% p/p de uma mistura de metilparabeno e propilparabeno como conservante; e (v) hidróxido de sódio; - o pH da composição está 6,5 e 7,5; e - a composição é formulada para administração oral.

5. Uso da forma de dosagem conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizado por ser para o preparo de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esofagite eosinofílica através da administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz da referida forma de dosagem.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela quantidade eficaz da forma de dosagem estar na faixa de 0,01 mg a 20 mg por dose.