BR122022005637B1 - Composição farmacêutica líquida não aquosa - Google Patents

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Gopi M. Venkatesh
Stephen Perrett
Frederic Jay Cohen
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Adare Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

Trata-se de composições de corticosteroide oralmente administradas e métodos para tratar uma condição associada com a inflamação do trato gastrointestinal em um indivíduo, que compreende administrar a um indivíduo a dita composição de corticosteroide oralmente administrada.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA EM RELAÇÃO A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Divisão do BR 112012007110-6, depositado em 30.9.2010.
[002] O presente pedido reivindica prioridade para Pedido Provisório US 61/247,642, depositado no dia 1° de outubro de 2009, sendo que a descrição do mesmo está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todas as finalidades.
CAMPO TÉCNICO DAS INVENÇÕES
[003] Esta invenção refere-se a composições de corticosteroide oralmente administradas, úteis para o tratamento de condições associadas à inflamação do trato gastrointestinal.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[004] Não existem, atualmente, medicações anti-inflamatórias topicamente administradas aprovadas para o tratamento de condições associadas à inflamação da porção superior do trato gastrointestinal. Tal condição, esofagite eosinofílica (EE), é uma condição inflamatória do esôfago. A mesma se caracteriza histologicamente através da proliferação de eosinófilos. A doença é dolorosa, leva à dificuldade de deglutição e predispõe os pacientes à impactação alimentar e outras complicações.
[005] Os tratamentos experimentais e "fora da indicação terapêutica" para EE incluem direcionar medicações esteroides formuladas e aprovadas para inalação para o fundo da garganta de tal modo que as mesmas não sejam apreciavelmente inaladas, e instruir o paciente a enxaguar sua boca imediatamente após administração e a não engolir alimento ou água durante duas horas após administração. Recomenda-se o enxágue porque o fármaco na boca e garganta pode levar a infecção por cândida, e engolir é contraindicado porque pode remover o fármaco do esôfago. As preparações de corticosteroide aquosas destinadas à inalação oral através de nebulização também são misturadas a açúcares a fim de produzir um líquido espesso e adocicado para administração.
[006] Os tratamentos fora da indicação terapêutica para EE também incluem administração de tabletes de corticosteroide que contêm esteroides como prednisolona. No entanto, a administração sistêmica de corticosteroides está associada a inúmeros efeitos colaterais conhecidos e indesejáveis. Por exemplo, uma prednisolona oral pode produzir supressão generalizada de função imune, e em crianças, particularmente, os efeitos colaterais problemáticos de exposição sistêmica a longo prazo incluem retardamento de crescimento, que pode levar a uma redução na altura quando adulto.
[007] Portanto, há uma necessidade na técnica por formulações de corticosteroide oralmente administradas que fornecem tratamento tópico (ao invés de sistêmico) de inflamação do trato gastrointestinal, particularmente, inflamação do trato gastrointestinal superior, como EE.
BRVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[008] Em uma modalidade, a presente invenção está direcionada a uma composição farmacêutica sólida que compreende menos que ou igual a 20 mg de um corticosteroide, em que a composição não tem atividade mineralocorticoide ou glicocorticoide sistêmico significativa após administração oral, em que a composição farmacêutica sólida se desintegra em 60 segundos em saliva simulada quando testada com o uso do Teste de Desintegração USP <701>, e/ou que se desintegra em 60 segundos quando colocada na cavidade oral de um ser humano.
[009] Em outra modalidade, a presente invenção está direcionada a uma composição farmacêutica líquida que compreende um corticosteroide, e um líquido substancialmente não aquoso farmaceuticamente aceitável.
[010] Em outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um método para tratar uma condição inflamatória do trato gastrointestinal. O método compreende administrar, a um indivíduo em necessidade da mesma, uma composição farmacêutica da presente invenção.
[011] Ainda em outra modalidade, a presente invenção está direcionada a uma composição farmacêutica líquida que compreende um corticosteroide, um líquido substancialmente não aquoso ou aquoso farmaceuticamente aceitável, e um agente de mudança de fase farmaceuticamente aceitável dissolvido ou suspenso no líquido, em que, após administração a um paciente, a composição é submetida a uma mudança nas propriedades físicas mediante contato com o trato gastrointestinal do paciente.
[012] Ainda em outra modalidade, a presente invenção está direcionada a uma composição sob forma líquida ou sólida que compreende adicionalmente ciclodextrinas.
[013] As composições da presente invenção são úteis para várias condições incluindo o tratamento de condições inflamatórias do trato gastrointestinal. Consequentemente, a presente invenção também fornece um método para tratar condições inflamatórias do trato gastrointestinal em um indivíduo. O método compreende administrar, a um indivíduo em necessidade da mesma, uma composição farmacêutica da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[014] Todos os documentos (por exemplo, patentes, publicação de patente, artigos de jornal, etc.) citados no presente pedido estão incorporados a título de referência em sua totalidade para todas as finalidades.
[015] O termo "fármaco", "ativo" ou "ingredient farmaceuticamente ativo", para uso no presente documento, inclui um composto farmaceuticamente aceitável e terapeuticamente eficaz (por exemplo, corticosteroide), sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisômeros e misturas de estereoisômeros, solvatos (incluindo hidratos), e/ou ésteres dos mesmos (por exemplo, de corticosteroide).
[016] Os termos "tablete de desintegração oral", "tablete de dispersão oral", ou "ODT" se referem a uma forma de dosagem sólida da presente invenção, que se desintegra rapidamente na cavidade oral de um paciente após administração, sem mastigação. A taxa de desintegração oral pode variar, mas é significativamente mais rápida que a taxa de desintegração oral de formas de dosagem sólida convencionais ou formas de dosagem sólida mastigáveis (isto é, tabletes ou cápsulas) que se destinam a serem deglutidas imediatamente após administração. As composições de ODT da presente invenção podem conter ingredientes farmaceuticamente aceitáveis que se intumescem, dissolvem ou facilitam, de outra forma, a desintegração ou dissolução da composição de ODT. Tais ingredientes podem incluir desintegrante farmacêutico, um álcool de açúcar, um sacarídeo, ou uma mistura disto, um aglutinante solúvel em água, um sólido dissolvível (por exemplo, uma cera), que pode liberar o corticosteroide ao entrar no estômago, etc.
[017] O termo "cerca de", para uso no presente documento, para se referir a uma quantidade numérica, inclui "exatamente". Por exemplo, "cerca de 60 segundos" inclui 60 segundos, exatamente, bem como valores próximos a 60 segundos (por exemplo, 50 segundos, 55 segundos, 59 segundos, 61 segundos, 65 segundos, 70 segundos, etc.). Quando o termo “cerca de” é usado em referência a uma faixa de valores, o termo “cerca de” se refere tanto ao valor mínimo quanto ao máximo da faixa (por exemplo, “cerca de 1 a 50 μm" significa “cerca de 1 μm a cerca de 50 μm"). O termo "agente adesivo", para uso no presente documento, se refere a agentes que promovem aderência do corticosteroide a superfícies biológicas, e inclui, mas não se limita a agentes bioadesivos. Os agentes adesivos podem incluir compostos que aderem à mucosa orofaringeal, bem como compostos que aumentam o tempo de residência das composições da presente invenção na mucosa orofaringeal de um paciente.
[018] O termo "intimamente associado", para uso no presente documento para descrever a relação espacial entre dois ou mais componentes de uma composição se refere a componentes que estão intimamente misturados, como, por exemplo, em misturas, revestimentos e matrizes.
[019] O termo "que não tem atividade mineralocorticoide ou glicocorticoide sistêmica significativa", para uso no presente documento, se refere a composições de corticosteroide que não fornecem um efeito generalizado no corpo através da absorção na circulação, mas fornecem efeitos locais através de contato tópico com um tecido doente. Os corticosteroides que têm potências elevadas de glicocorticoide sistêmico, quando administrados oralmente, incluem, por exemplo, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, etc.) ou potências de mineralocorticoide (por exemplo, aldosterona). Esses corticosteroides podem ser adequados para uso nas composições da presente invenção se as mesmas forem usadas em uma dose suficientemente baixa, ou forem, de outra forma, formuladas de tal modo que as mesmas não tenham atividade de mineralcorticoide ou glicocorticoide sistêmico significativa. Os corticosteroides exemplificadores adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a budesonida, fluticasona, flunisolida, ciclesonida, mometasona, beclometasona e tixocortol.
[020] O termo "polímero biogeleificante" para uso no presente documento se refere a um polímero que forma um gel sob condições fisiológicas de trato GI, por exemplo, mediante contato com fluidos fisiológicos ou à temperatura fisiológica.
[021] O termo "líquido substancialmente não aquoso" se refere a líquidos que são completamente anidro, ou incluem apenas pequenas quantidades de água (por exemplo, menor que cerca de 10% de água, por exemplo, menor que cerca de 9%, menor que cerca de 8%, menor que cerca de 7%, menor que cerca de 6%, menor que cerca de 5%, menor que cerca de 4%, menor que cerca de 3%, menor que cerca de 2%, ou menor que cerca de 1% de água).
[022] O termo "agente de mudança de fase" se refere a um agente que, mediante dissolução ou suspensão nos líquidos substancialmente não aquosos da presente invenção, faz com que as composições farmacêuticas líquidas da presente invenção sejam submetidas a uma mudança nas propriedades físicas após administração a um paciente. Por exemplo, tais mudanças nas propriedades físicas incluem precipitação dos componentes dissolvidos ou suspensos da composição (por exemplo, o corticosteroide, excipientes opcionais e o agente de mudança de fase); gelificação da composição (por exemplo, formação de um hidrogel do agente de mudança de fase e, opcionalmente, excipientes, em que o hidrogel compreende pelo menos uma porção do corticosteroide); ou um aumento na viscosidade da composição. Essas mudanças nas propriedades físicas possuem o efeito de aumentar ou intensificar o contato do corticosteroide com a mucosa do trato gastrointestinal do paciente.
[023] A menos onde especificado em contrário, todos os percentuais e proporções são calculados em peso. A menos onde especificado em contrário, todos os percentuais e proporções são calculados com base na composição total.
[024] As composições farmacêuticas líquidas e sólidas da presente invenção são adequadas para administração tópica de um corticosteroide ao trato gastrointestinal, por exemplo, o trato gastrointestinal superior como o esôfago. A administração tópica de um corticosteroide para condições associadas à inflamação do trato gastrointestinal é desejável devido ao fato de que a mesma resulta em uma quantidade menor de efeitos colaterais que a administração de corticosteroide sistêmico. Tais efeitos colaterais são reduzidos ainda mais com o uso de corticosteroides que não têm atividade de mineralocorticoide ou glicocorticoide sistêmico significativa devido a sua exposição sistêmica reduzida.
[025] As composições farmacêuticas da presente invenção são adequadas para tratar condições inflamatórias do trato gastrointestinal, por exemplo, condições inflamatórias do trato gastrointestinal superior como o esôfago. Deste modo, a presente invenção inclui tratar condições inflamatórias do trato gastrointestinal ao administrar a um paciente em necessidade da mesma uma composição farmacêutica líquida ou sólida da presente invenção. As condições inflamatórias do trato gastrointestinal que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluem inflamação do esôfago, inflamação da glote, inflamação da epiglote, inflamação das amígdalas, inflamação da orofaringe, esofagite eosinofílica, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), doença do refluxo não erosivo (NERD), esofagite erosiva, esôfago de Barrett, gastroenterite eosinofílica, síndrome hipereosinfílica, esofagite química corrosiva (cáustica), esofagite induzida por radiação, esofagite induzida por quimioterapia, esofagite induzida por fármaco transiente (também conhecida como esofagite por medicação), esofagite induzida por fármaco persistente, doença de Crohn do esôfago, escleroderma, e esclerodermia sine esclerodermia, lúpus erimatoso sistêmico, vasculites sistêmicas, vasculite leucocitoclástica, poliarterite nodosa, síndrome de Churg-Strauss, vasculite reumatoide, e esofagite pseudomembranosa.
[026] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são adequadas para tratar condições inflamatórias do trato gastrointestinal como uma doença autoimune, síndrome de Behcet, doença de Kawasaki, síndrome linfoproliferativa ligada ao X; uma doença viral infecciosa causada por um ou mais dentre os vírus a seguir: Adenovírus, Coronavírus, vírus Coxsackie, Herpes simples, HIV, Influenza (Tipo A), vírus Lassa, vírus Epstein-Barr, Parainfluenza ou vírus sincial respiratório; uma doença bacteriana infecciosa causada por uma ou mais dentre as bactérias a seguir: Arcanobacterium hemolyticum, Chlamydia (Chlamydophila), Corynebacterium, Francisella tularensis, Grupo A, C, G Streptococcus, S.pneumoniae, S. pyogenes, Haemophilus influenza tipo B, Mycoplasma pneumonia, Neisseria gonorrhea, Multiple (por exemplo, cellulite peritonsilar/abscesso); uma doença fúngica infecciosa causada por Cândida (por exemplo, Candida albicans) ou Histoplasma (por exemplo, H capsulatum); inflamação causada por ferimento ou uma substância irritante selecionada do grupo que consiste em um corpo estranho de via aérea, cloroacetofenona, clorobenzilideno malononitrila, exposição crônica à fumaça, morfolina, fluoreto de sulfurilo, e garganta escaldada; lepidopterisma, faringite alérgica sazonal, e síndrome de Stevens- Johnson; ou febre periódica; etc.
[027] Em uma modalidade, a presente invenção inclui um método para tratar inflamação do esôfago que compreende administrar a um paciente em necessidade da mesma a composição farmacêutica da presente invenção. Em tal modalidade, a presente invenção inclui um método para tratar esofagite eosinofílica que compreende administrar a um paciente em necessidade da mesma a composição farmacêutica da presente invenção.
[028] Em outra modalidade, a presente invenção inclui um método para tratar doença de reflexo gastroesofágico (GERD), doença do refluxo não erosivo (NERD) ou esofagite erosiva que compreende administrar, a um indivíduo em necessidade da mesma, uma composição farmacêutica da presente invenção.
[029] Em outra modalidade, a presente invenção inclui um método para tratar uma alergia alimentar com um alergênio identificado, por exemplo, "IBS atópico", e "intestino atópico".
[030] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica sólida que compreende menos que ou igual a 20 mg de um corticosteroide, em que a composição não tem atividade de mineralocorticoide ou glicocorticoide sistêmico significativa, em que a composição farmacêutica sólida se desintegra em 60 segundos em saliva simulada quando testada com o uso do Teste de Desintegração USP <701>. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas sólidas da presente invenção se desintegram em 60 segundos na cavidade oral do paciente, por exemplo, ser humano. Ainda em outras modalidades, as composições farmacêuticas sólidas da presente invenção se desintegram em 30 segundos em saliva simulada (com o uso do Teste de Desintegração USP <701>), ou na cavidade oral de um paciente. Ainda em outras modalidades, as composições farmacêuticas líquidas ou sólidas da presente invenção fornecem, de maneira tópica, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteroide para tecidos inflamados do trato gastrointestinal, após administração oral a um paciente em necessidade da mesma.
[031] As composições farmacêuticas sólidas da presente invenção podem incluir, por exemplo, um ODT (conforme descrito no presente documento), uma pastilha, um filme, ou outra forma de dosagem sólida que se desintegra ou dissolve rapidamente na boca para formar uma solução ou dispersão de um corticosteroide, que pode ser prontamente engolida.
[032] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica líquida que compreendem um corticosteroide e um solvente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica líquida não tem atividade glicocorticoide ou mineralocorticoide sistêmica significativa. Em tal modalidade, a composição também inclui um polímero biogeleificante farmaceuticamente aceitável dissolvido no solvente, e a composição tem a viscosidade aumentada mediante contato com o trato gastrointestinal de um indivíduo. Em outras modalidades, as composições líquidas da presente invenção compreendem um complexo de corticosteroide com uma ciclodextrina, tipicamente suspensa ou dissolvida em um carreador líquido. As composições líquidas da presente invenção podem estar sob a forma de uma solução ou uma suspensão. As composições farmacêuticas líquidas de acordo com a presente invenção são composições que são líquidos a condições de pressão e temperatura padrão.
[033] Os líquidos farmaceuticamente aceitáveis adequados que podem ser usados nas composições farmacêuticas líquidas da presente invenção incluem, por exemplo, álcoois, óleos, glicóis, éter glicol, pirrolidonas, polietileno glicóis, N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2- pirrolidona, glicerol, tetraglicol, glicerol formal, solketal, acetato de etila, lactato de etila, butirato de etila, malonato de dibutila, citrato de tributila, acetilcitrato de tri-n-hexila, sucinato de dietila, glutarato de dietila, malonato de dietila, citrato de trietila, triacetina, tributirina, carbonato de dietila, carbonato de propileno, acetona, metil etil cetona, sulfóxido dimetílico, dimetil sulfona, tetrahidrofurano, caprolactama, N,N-dietil-m- toluamida, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, 1,3-dimetil-3,4,5,6- tetrohidro-2(1H)-pirimidinona, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o líquido é selecionado do grupo de álcoois, óleos, glicóis, éter glicol, pirrolidonas, polietileno glicóis, glicerol e combinações dos mesmos. Em tal modalidade, o líquido é selecionado do grupo de etanol, glicerol, propileno glicol, glicerídeos, polietileno glicol com um peso molecular entre cerca de 200 e 600, e combinações dos mesmos. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas líquidas da presente invenção podem compreender soluções ou suspensões aquosas de um corticosteroide.
[034] Em uma modalidade, o polímero biogeleificante é um polímero termossensível. OS polímeros termossensíveis adequados incluem poliacrilamidas, como poli(N-isopropilacrilamida), bem como copolímeros de poli(éter-éster), como poli(etileno glicol-(DL-ácido lático- co-ácido glicólico)-etileno glicol). Tais polímeros termossensíveis podem precipitar ou ocasionar um aumento na viscosidade das composições líquidas da presente invenção mediante administração a um paciente, e subsequente aquecimento no trato gastrointestinal. Deste modo, as composições da invenção precipitam ou têm um tempo de residência maior na mucosa gastrointestinal do paciente, aumentando assim o contato tópico do corticosteroide na mucosa gastrointestinal. Consequentemente, o contato do corticosteroide com a mucosa gastrointestinal é intensificado e/ou prolongado.
[035] Em outra modalidade, as composições da presente invenção incluem um agente bioadesivo, que á um lipídio ou uma mistura de lipídeos. Tais lipídeos ou misturas de lipídio podem ser submetidos a uma transição de fase no contato com superfícies biológicas molhadas para formar um filme adesivo. Os exemplos de tais lipídeos incluem misturas dos denominados lipídeos de membrana e não membrana que formarão, tipicamente, estruturas lamelares e não lamelares, como fases hexagonais ou cúbicas, respectivamente. Os exemplos de tais lipídeos são glicerfosfolipídeos como fosfatidil colina, e diacil gliceróis como dioleato de glicerol. Tais estruturas auto-organizáveis demonstram dispersão e aderência superiores às superfícies biológicas e têm a vantagem ou são materiais farmaceuticamente aceitáveis. Vantajosamente, o agente ativo, por exemplo, um corticosteroide, pode ser dissolvido no componente de lipídio.
[036] Os solventes não aquosos adequados que podem ser nas composições farmacêuticas líquidas da presente invenção incluem solventes não aquosos farmaceuticamente aceitáveis nos quais o polímero biogeleificante particular é solúvel. Por exemplo, o solvente pode ser um álcool (por exemplo, etanol), N-metil-pirrolidona (NMP), glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido, dietileno glicol monoetil éter e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o solvente é miscível em água e o polímero biogeleificante é insolúvel em água, de modo que, mediante administração, o solvente se misture rapidamente à água do trato digestivo do paciente, fazendo com que o polímero biogeleificante e o corticosteroide precipitem na mucosa gastrointestinal do paciente. Consequentemente, o contato do corticosteroide com a mucosa gastrointestinal é intensificado e/ou prolongado.
[037] Outros polímeros biogeleificantes que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas líquidas da presente invenção incluem derivados de celulose (por exemplo, ésteres e/ou éteres, ésteres e/ou éteres de celulose reticulada) ésteres de celulose, polímeros de metacrilato e ácido metacrílico, polilactídeos, poliglicolídeos, policaprolactonas, polidioxanonas, policarbonatos, polihidroxibutiratos, oxalatos de polialquileno, polianidridos, poliamidas, poliesteramidas, poliuretanos, poliacetais, policetais, poliortocarbonatos, polifosfazenos, polihidroxivaleratos, sucinatos de polialquileno, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), quitina, quitosana, poliortoésteres, e copolímeros, terpolímeros e misturas dos mesmos. Os polímeros biogeleificantes intumescem e/ou formam hidrogéis mediante contato com umidade no trato gastrointestinal, aderindo ou aumentando assim a viscosidade das composições da presente invenção na mucosa do trato gastrointestinal. Consequentemente, o contato do corticosteroide com a mucosa gastrointestinal é intensificado e/ou prolongado.
[038] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas líquidas da presente invenção têm a viscosidade aumentada mediante contato com o trato gastrointestinal de um indivíduo. Em uma modalidade, o aumento na viscosidade é de pelo menos 50% (em relação à viscosidade anterior à administração). Em outra tal modalidade, o aumento na viscosidade é de pelo menos 100%. Ainda em outra tal modalidade, o aumento na viscosidade é de pelo menos 200%. A viscosidade das composições antes do contato com o trato gastrointestinal de um indivíduo pode ser medidas com o uso de um viscosímetro. A mudança na viscosidade das composições mediante contato com o trato gastrointestinal de um indivíduo pode ser determinada mediante medição da viscosidade da composição sob condições fisiológicas simuladas. Por exemplo, a viscosidade de uma dada composição pode ser medida na saliva simulada.
[039] Os corticosteroides adequados que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem budesonida, fluticasona, flunisolida, ciclesonida, mometasona, beclometasona, tixocortol e sais, solvatos, e ésteres dos mesmos. Em uma modalidade particular, as composições da presente invenção compreendem fluticasona. Em outras modalidades, as composições da presente invenção compreendem budesonida. Os corticosteroides que têm, tipicamente, atividade de mineralocorticoide ou glicocorticoide sistêmico quando administrados oralmente também pode ser suados nas composições da presente invenção, se a composição for modificada para reduzir ou suprimir absorção sistêmica do corticosteroide.
[040] A quantidade de corticosteroide presente nas composições farmacêuticas da presente invenção dependerá do corticosteroide particular utilizado. Em geral, no entanto, a quantidade será selecionada de modo a maximizar o benefício terapêutico da administração tópica enquanto minimiza a absorção sistêmica. No caso de composições farmacêuticas sólidas da presente invenção, a quantidade de corticosteroide na composição tipicamente é de menos que ou igual a 20 mg. Em uma modalidade, a quantidade de corticosteroide na composição farmacêutica é de cerca de entre 0,01 mg e cerca de 20 mg. Em uma modalidade, a quantidade de corticosteroide na composição farmacêutica é de cerca de entre 1 mg e cerca de 15 mg.Ainda em uma modalidade, a quantidade de corticosteroide na composição farmacêutica é de cerca de entre 2 mg e cerca de 10 mg. Ainda em uma modalidade, a quantidade de corticosteroide na composição farmacêutica é de cerca de entre 2 mg e cerca de 5 mg. Ainda em outras modalidades, a quantidade de corticosteroide é de cerca de 0,01 mg, cerca de 0,02 mg, cerca de 0,03 mg, cerca de 0,04 mg, cerca de 0,05 mg, cerca de 0,06 mg, cerca de 0,07 mg, cerca de 0,08 mg, cerca de 0,09 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 90 mg, ou cerca de 20 mg, inclusiva de todas as faixas e subfaixas entre as mesmas.
[041] As quantidades típicas de corticosteroide nas composições farmacêuticas sólidas da presente invenção incluem cerca de 0,25 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 4,5 mg e cerca de 5 mg. No caso de composições farmacêuticas líquidas da presente invenção, a concentração de corticosteroide na composição tipicamente é de tal modo que uma quantidade de corticosteroide consistente com as quantidades descritas acima (isto é, 0,01 mg a 20 mg) possam ser administradas de maneira conveniente a um indivíduo. Por exemplo, a concentração de corticosteroide pode ser de tal modo que uma única bomba de um dispositivo de bomba de aspersão entregue cerca de 0,05 mg, ou qualquer outra quantidade pré- selecionada terapeuticamente eficaz, de corticosteroide para a cavidade oral de um indivíduo. Em uma modalidade particular, as composições da presente invenção compreendem cerca de 0,25 mg de fluticasona.
[042] Mediante administração de uma composição farmacêutica sólida da presente invenção a um indivíduo, a composição se desintegra na cavidade oral do paciente. Em uma modalidade, a composição da presente invenção está sob a forma de um ODT. Um ODT compreende partículas que contém fármaco (por exemplo, um corticosteroide conforme descrito no presente documento opcionalmente revestido ou combinado com um agente adesivo conforme descrito no presente documento), combinadas com microgrânulos de dispersão rápida. Os microgrânulos de dispersão rápida podem ser preparados conforme descrito no documento U.S. 2005/0232988 ou U.S. 20010014340 através da granulação de um desintegrante que tem um tamanho médio de partícula não maior que cerca de 30 μm com um álcool de açúcar e/ou sacarídeo que tem um tamanho médio de partícula não maior que cerca de 30 μm. A granulação pode ser executada, por exemplo, em um granulador de alto cisalhamento com aproximadamente 20 a 25% de água como o fluido de granulação, e, se for necessário, moída a úmido e seca para produzir microgrânulos de dispersão rápida que têm um tamanho médio de partícula não maior que cerca de 300 μm (por exemplo, cerca de 175 a 300 μm).
[043] A razão do desintegrante para o álcool de açúcar, sacarídeo, ou mistura dos mesmos nos microgrânulos de dispersão rápida ranges se situa na faixa de cerca de 90/10 a cerca de 99/01, por exemplo, cerca de 90/10, cerca de 91/9, cerca de 92/8, cerca de 93/7, cerca de 94/6, cerca de 95/5, cerca de 96/4, cerca de 97/3, cerca de 98/2, cerca de 99/1, inclusiva de todos os valores, faixas, e subfaixas entre os mesmos.
[044] A razão dos microgrânulos de dispersão rápida para as partículas que contêm fármaco se situa na faixa de cerca de 5/1 a cerca de 1/1, incluindo cerca de 5/1, 4/1, 3/1, 2/1, 1/1, inclusiva de todos os valores, faixas e subfaixas entre os mesmos.
[045] As partículas que contêm corticosteroide da forma de dosagem de ODT também deveriam ter um tamanho de partícula pequeno o suficiente de tal modo que, após desintegração do ODT na cavidade oral do paciente, resulte em uma suspensão suave de fácil deglutição. Na maioria das modalidades nas quais as composições farmacêuticas da presente invenção são fornecidas como uma forma de dosagem de ODT, o tamanho médio de partícula das micropartículas que contêm fármaco analgésico opioide/analgésico não opioide de sabor mascarado não é maior que cerca de 400 μm, ou, em algumas modalidades, não maior que cerca de 300 μm.
[046] A forma de dosagem de ODT conforme descrito no presente documento também pode incluir excipientes farmaceuticamente aceitáveis tipicamente usados na desintegração de formulações de tablete como celulose microcristalina e manitol seco por aspersão (diluentes compressíveis), croscarmelose sódica ou crospovidona (super desintegrante), agentes colorantes, e, opcionalmente, estearato de magnésio ou fumarato estearil sódico (lubrificante intragranularmente misturado ou usado externamente para lubrificar superfícies de punção e matriz).
[047] As formas de dosagem de tablete, incluindo as formas de dosagem de ODT, que compreende a composição farmacêutica da presente invenção têm uma baixa friabilidade, por exemplo, menor que cerca de 1 %, (por exemplo, menor que cerca de 0,9%, menor que cerca de 0,8%, menor que cerca de 0,7%, menor que cerca de 0,6%, menor que cerca de 0,5%, menor que cerca de 0,4%, menor que cerca de 0,3%, etc., inclusiva de todas as faixas e subfaixas entre as mesmas) a fim de ter durabilidade suficiente para suportar manuseio, transporte e/ou empacotamento em embalagem do tipo blíster.
[048] Uma lista não limitante de desintegrantes adequados para os microgrânulos de dispersão rápida inclui crospovidona (PVP reticulado), glicolato de amido sódico, carboximetilcelulose de sódio reticulada, silicato de sódio, e celulose de hidroxipropila de baixa substituição. A quantidade de desintegrante no ODT se situa tipicamente na faixa de cerca de 1 % a cerca de 10% em peso.
[049] Uma lista não limitante de álcoois de açúcar adequados inclui manitol, sorbitol, xilitol, maltitol, arabitol, ribitol, dulcitol, iditol, isomalte, lactitol, eritritol e combinações dos mesmos. Uma lista não limitante de sacarídeos adequados inclui lactose, sacarose, maltose, e combinações dos mesmos. A quantidade de álcool de açúcar e/ou sacarídeo no ODT se situa na faixa de cerca de 30% a cerca de 70% em peso.
[050] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem cargas, diluentes, fluidificantes, desintegrantes, aglutinantes e lubrificantes. Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservadores, antioxidantes, agentes de tamponamento, agentes quelantes, agentes de coloração, agentes formadores de complexo, agentes emulsificantes e/ou solubilizantes, flavorizantes, perfumes, umectantes, agentes de adoçamento e agentes de umedecimento.
[051] Os exemplos de cargas, diluentes e/ou aglutinantes adequados incluem lactose (por exemplo, lactose seca por aspersão, α- lactose, β-lactose, Tabletose®, vários graus de Pharmatose®, Microtose® ou Fast-Flo®), celulose microcristalina (vários graus de Avicel®, Ceolus®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® ou Solka-Floc®), hidroxipropilcelulose, L- hidroxipropilcelulose (de baixa substituição), hidroxipropil metilcelulose de baixo peso molecular (HPMC) (por exemplo, Methocel E, F e K da Dow Chemical, Metolose SH da Shin- Etsu, Ltd), hidroxietil celulose, carboximetilcelulose sódica, carboximetilhidroxietilcelulose e outros derivados de celulose, sacarose, agarose, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, amidos ou amidos modificados (incluindo amido de batata, amido de maís e amido de arroz), fosfato de cálcio (por exemplo, fosfato de cálcio básico, hidrogênio fosfato de cálcio, hidrato de dicálcio fosfato), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, alginato de sódio e colágeno.
[052] Os exemplos de diluentes adequados incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextranos, dextrina, dextrose, frutose, caolina, lactose, manitol, sorbitol, amido, amigo pré-gelatinizado, sacarose e açúcar.
[053] Os exemplos de desintegrantes adequados incluem, por exemplo, ácido algínico ou alginatos, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose e outros derivados de celulose, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássica, glicolato de amido sódico, amido, amido pré-gelatinizado, e amido de carboximetila (por exemplo, Primogel® e Explotab®).
[054] Os exemplos específicos de fluidificantes e lubrificantes incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou outros derivados metálicos, talco, ceras e glicerídeos, óleo mineral leve, PEG, behenato de glicerila, sílica coloidal, óleos vegetais hidrogenados, amido de milho, fumarato estearil sódico, polietileno glicóis, sulfatos de alquila, benzoato de sódio e acetato de sódio.
[055] Outros excipientes incluem, por exemplo, agentes flavorizantes, agentes colorantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes de ajuste de pH, agentes de tamponamento, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes de umedecimento, agentes de ajuste de umidade, agentes de superfície ativa, agentes de suspensão, agentes de intensificação de absorção e agentes para liberação modificada.
[056] Outros excipientes funcionais como ciclodextrinas podem ser usados, por exemplo, como agentes de mascaramento de sabor (por exemplo, por meio de sua formação de complexo com o corticosteroide). As ciclodextrinas também podem ser usadas como um carreador e/ou um dispersante a fim de facilitar entrega e distribuição do corticosteroide no sítio previsto de atividade terapêutica.
[057] As composições da presente invenção sob a forma de um ODT desintegram em partículas que contêm corticosteroide enquanto os grânulos que contêm álcool de açúcar/sacarídeo incluídos na composição rapidamente dissolvem, formando assim uma suspensão suave que pode ser prontamente engolida.
[058] Outras formas de dosagem que se dissolvem oralmente ou que se desintegram oralmente que contêm corticosteroide como pastilhas ou filmes também podem ser usadas. Por exemplo, as pastilhas podem incluir composições secas ou liofilizadas como formas de dosagem que se desintegram ou dissolvem oralmente preparadas com o uso de tecnologia de liofilização Zydis® (por exemplo, conforme descrito na Patente no U.S. 6.316.027), que contém um corticosteroide como o ingrediente farmaceuticamente ativo. As formas de dosagem de filme podem incluir filmes comestíveis como aqueles descritos nas Patentes no U.S. 6.596.298 ou U.S. 6.740.332, que contêm um corticosteroide como o ingrediente farmaceuticamente ativo.
[059] A taxa de desintegração das composições da presente invenção na cavidade oral de um indivíduo pode se situar na ordem de cerca de 60 segundos ou menos, cerca de 50 segundos ou menos, cerca de 40 segundos ou menos, cerca de 30 segundos ou menos, cerca de 20 segundos ou menos, ou cerca de 10 segundos ou menos.
[060] A taxa de desintegração das composições farmacêuticas sólidas da presente invenção pode ser medida com o uso de vários métodos de teste in vitro, por exemplo, o Teste de Desintegração USP <701>. Ao usar o Teste de Desintegração USP <701>, a taxa de desintegração das composições da presente invenção tipicamente é de cerca de 60 segundos ou menos, cerca de 45 segundos ou menos, cerca de 30 segundos ou menos, cerca de 20 segundos ou menos, ou cerca de 10 segundos ou menos.
[061] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas sólidas da presente invenção podem ter qualquer taxa de desintegração ou dissolução na cavidade oral de um paciente que fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz de corticosteroide para os tecidos inflamados do trato gastrointestinal. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas sólidas de acordo com a presente invenção incluem composições que fornecem cerca de 0,5 mg a cerca de 20 mg do corticosteroide para os tecidos inflamados do trato gastrointestinal após administração oral.
[062] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas sólidas da presente invenção incluem um agente adesivo. Os agentes adesivos adequados incluem complexo de sulfato de alumínio sacarose, quitosana e derivados dos mesmos (por exemplo, trimetilquitosana, sais de quitosana), polivinilpirrolidona, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropil celulose, poliacrilatos reticulados ou não reticulados, poliacrilatos reticulados, poliacrilatos reticulados ou não reticulados ácidos, homopolímeros ou copolímeros de ácido poliacrílico, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, copolímero de ácido metacrílico/metilmetacrilato, copolímeros de alquilacrilato/alquilmetacrilato, copolímeros de amoniometacrilato, polímeros Eudragit® (graus E, L, S, NE, RL e RS), homopolímeros ou copolímeros de carbômero, gomas de polissacarídeo hidrofílico, maltodextrinas, géis de goma alinhados reticulados, polímeros de vinila policarboxilados, pectinas, gomas xantana, ácido algínico, ácidos algínicos modificados, e combinações dos mesmos.
[063] Em certas modalidades das composições farmacêuticas sólidas da presente invenção, o corticosteroide e o agente adesivo estão intimamente associados. Em tal modalidade, a composição farmacêutica sólida compreende corticosteroide circundado ou encapsulado pelo agente adesivo. Em outra tal modalidade, a composição farmacêutica sólida compreende corticosteroide disposto na superfície do agente adesivo. Ainda em outras modalidades, a composição farmacêutica sólida compreende corticosteroide misturado ou granulado com o agente adesivo.
[064] A administração tópica de um corticosteroide à cavidade oral de indivíduos está associada à infecção candidíase. Consequentemente, em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem um agente antifúngico. Os agentes antifúngicos adequados incluem, mas não se limitam a antifúngicos inibidores mitóticos, antifúngicos análogos de pirimidina, antifúngicos de polieno, antifúngicos de benzimidazol, antifúngicos de imidazol, antifúngicos de polieno, antifúngicos de triazol, antifúngicos de tiazol, antifúngicos de alilamina, antifúngicos de equinocandinas, e outros antifúngicos "não categorizados" reconhecidos na técnica que não se encontram em nenhuma das categorias acima (por exemplo, tolnaflato e ciclopirox). Por exemplo, os agentes antifúngicos adequados que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas sólidas da presente invenção incluem abafungina, amorolfina, anidulafungina, bifonazol, butenafina, butoconazol, candicina, caspofungina, ciclopirox, clotrimazol, econazol, fenticonazol, filipina, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, isavuconizol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, micafungina, miconazol, nitrato de miconazol, naftifina, natamicina, nistatina, oxiconazol, posaconazol, pramiconazol, ravuconazol, rimocidin, setaconizol, sulconazol, terbafina, terconazol, tioconazol, tolnaftato, ácido undecilênico, e voriconazol.
[065] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem um agente antiviral. Os agentes antivirais que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas sólidas da presente invenção incluem interferonas, inibidores de transcriptase reversa nucleosídeo e nucleotídeo, inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeo, inibidores de protease, inibidores de integrase, inibidores de fusão, inibidores de maturação, análogos de guanosina, análogos de puridina, análogos de pirimidina, e outros fármacos antivirais "não categorizados" reconhecidos na técnica que não se encontram em nenhuma das classes acima (por exemplo, foscarnet e miltefosina). Por exemplo, os agentes antifúngicos adequados que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas sólidas da presente invenção incluem abacavir, aciclovir (também conhecido como aciclovir), adefovir, amantadina, amdoxovir, amprenavir, aplaviroc, apricitabina, arbidol, atazanavir, bevirimat, BMS- 488043, boceprevir, brivudina, cidofovir, DCM205, docosanol, delavirdina, didanosina, durunavir, efavirenz, elvitegravir, elvucitabina, emtricitabina, enfuvirtida, epigalocatequina galato, etravirina, famciclovir, fosamprenavir, ganciclocvir, globoidnan A, griffitsina, ibalizumab, idoxuridina, indinavir, lamivudina, lopinavir, lovirida, maraviroc, nelfmavir, nevirapina, oseltamivir, interferona α-2a peguilada, interferona α-2b peguilada, penciclovir, peramivir, plerixafor, PRO 140, racivir, raltegrvir, ritonavir, ribavirin, rimantadina, rilpivirina, saquinavir, estampidina, estavudina, tenofovir, tipranavir, TNX-355, trifluridina, tromantadina, valaciclovir, valganciclovir, vicriviroc, vidarabiona, viramidina, vivecon, zalcitabina, zanamivir e zidovudina.
[066] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas sólidas da presente invenção compreendem grânulos contendo corticosteroides. Os grânulos contendo corticosteroides podem ser grânulos que compreendem cristais de corticosteroide e um aglutinante formador de filme, por exemplo, preparado por granulação. Os cristais de corticosteroide podem ter um tamanho médio de partícula que varia de cerca de 1 a 300 μm, por exemplo, cerca de 1 a 50 μm, cerca de 1 a 100 μm, cerca de 1 a 150 μm, cerca de 1 a 200 μm, cerca de 1 a 250 μm, cerca de 50 a 100 μm, cerca de 50 a 150 μm, cerca de 50 a 200 μm, cerca de 50 a 250 μm, cerca de 50 a 300 μm, cerca de 100 a 150 μm, cerca de 100 a 200 μm, cerca de 150 a 200 μm, cerca de 150 a 250 μm, cerca de 150 a 300 μm, cerca de 200 a 250 μm, cerca de 200 a 300 μm, ou cerca de 250 a 300 μm.
[067] Em outra modalidade, o corticosteroide pode estar sob a forma de cristais. Tais cristais podem ter um tamanho médio na faixa submícron (por exemplo, tamanho médio de partícula de cerca de < 1 μm), ou podem ser nanopartículas (por exemplo, tamanho médio de partícula na faixa de cerca de 1 a 100 nm).
[068] Em ainda outra modalidade, o corticosteroide pode estar presente na forma amorfa, por exemplo, em associação com um agente estabilizante que limita a recristalização de fármaco, por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP) (incluindo, homo e copolímeros de polivinilpirrolidona e homopolímeros ou copolímeros de N- vinilpirrolidona); crospovidona; gomas; derivados de celulose (incluindo, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropil metilcelulose ftalato, hidroxipropilcelulose, etil celulose, hidroxietilcelulose,carbóximetilcelulose de sódio, carbóximetilcelulose de cálcio, carbóximetilcelulose de sódio, e outros); dextrano; acácia; homo e copolímeros de vinilactama, e misturas dos mesmos, ciclodextrinas; gelatinas; hipromelose ftalato; açúcares; álcoois polihídricos; polietileno glicol (PEG); óxidos de polietileno; derivados de polioxietileno; álcool polivinílico; derivados de propileno glicol e similares, lauril sulfato de sódio, tensoativos de Tween®, polímeros de Eudragit®; e combinações dos mesmos.
[069] O aglutinante formador de filme pode compreender qualquer aglutinante adequado usado em granulação. Os exemplos não limitadores de aglutinantes formadores de filme adequados incluem aglutinantes solúveis em água, solúveis em álcool ou solúveis em acetona/água, por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP), amido de milho, óxido de polietileno, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), metilcelulose ou hidroxipropilcelulose (HPC). A quantidade de aglutinante formador de filme nos grânulos contendo corticosteroides pode variar de cerca de 0,5% a cerca de 10%, incluindo, cerca de 0,5% a 1%, cerca de 0,5% a 2%, cerca de 0,5% a 5%, cerca de 0,5% a 7%, cerca de 1% a 2%, cerca de 1% a 5%, cerca de 1% a 7%, cerca de 1% a 10%, cerca de 2% a 5%, cerca de 2% a 7%, cerca de 2% a 10%, cerca de 5% a 7%, cerca de 5% a 10% e cerca de 7% a 10%.
[070] Os grânulos contendo corticosteroides da presente invenção também podem incluir outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, cargas ou diluentes. Os exemplos não limitadores de outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis para os grânulos contendo corticosteroides incluem, por exemplo, manitol, lactose, celulose microcristalina, sulfato de potássio, fosfato de cálcio, amido modificado e misturas dos mesmos. A quantidade de outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, cargas ou diluentes) nos grânulos contendo corticosteroides pode variar de cerca de 5% a 80%, incluindo, cerca de 5% a 70%, cerca de 5% a 60%, cerca de 5% a 50%, cerca de 5% a 40%, cerca de 5% a 30%, cerca de 5% a 20%, cerca de 5% a 15%, cerca de 5% a 10%, cerca de 10% a 70%, cerca de 10% a 60%, cerca de 10% a 50%, cerca de 10% a 40%, cerca de 10% a 30%, cerca de 10% a 20%, cerca de 10% a 15%, cerca de 20% a 70%, cerca de 20% a 60%, cerca de 20% a 50%, cerca de 20% a 40%, cerca de 20% a 30%, cerca de 20% a 25%, cerca de 30% a 70%, cerca de 30% a 60%, cerca de 30% a 50%, cerca de 30% a 40%, cerca de 30% a 35%, cerca de 40% a 70%, cerca de 40% a 60%, cerca de 40% a 50%, cerca de 40% a 45%, cerca de 50% a 70%, cerca de 50% a 60%, cerca de 50% a 55%, cerca de 60% a 70% ou cerca de 60% a 65%.
[071] Em outra modalidade, os grânulos contendo corticosteroids da presente invenção podem estar sob a forma de microesferas em camadas de corticosteroide. As microesferas em camadas de corticosteroide compreendem um núcleo, por exemplo, uma microesfera de açúcar farmaceuticamente aceitável, revestida com uma camada de corticosteroide. Tais microesferas em camadas de corticosteroide podem ser preparadas, por exemplo, pela dissolução ou suspensão de corticosteroide em uma solução de aglutinante polimérico, que é, então, aspergida ou revestida sobre partículas inertes (por exemplo, esferas de açúcar ou esferas de celulose (Celphere®)). Os aglutinantes poliméricos adequados incluem qualquer um daqueles revelados no presente documento, por exemplo, amidos, celuloses modificadas (por exemplo, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio), ácido algínico, polivinil pirrolidona (povidona), e misturas dos mesmos. A quantidade de corticosteroide na camada de corticosteroide e a espessura da camada de corticosteroide podem ser modificadas para fornecer uma dose terapeuticamente eficaz de corticosteroide. A camada contendo corticosteroide compreende cerca de 90% a 99% de corticosteroide, e cerca de 1% a cerca de 10% de aglutinante.
[072] Os grânulos contendo corticosteroides da presente invenção podem ser preparados por qualquer método adequado. Por exemplo, os grânulos contendo corticosteroides podem ser preparados por granulação de cristais de corticosteroide, de um ou mais desintegrantes e de uma ou mais cargas (por exemplo, álcool de açúcar, sacarídeo e/ou celulose microcristalina) em um granulador de alto cisalhamento ou um granulador de leito fluidizado com o uso de uma solução de um ou mais aglutinantes poliméricos, e secos em equipamento de leito fluidizado ou em bandejas em um forno convencional para produzir os grânulos contendo corticosteroides.
[073] As composições farmacêuticas sólidas da presente invenção podem incluir grânulos de rápida dispersão que compreendem um desintegrante e um álcool de açúcar e/ou um sacarídeo. Os grânulos contendo desintegrante podem incluir desintegrantes ou os chamados superdesintegrantes, por exemplo, crospovidona (PVP reticulada), glicoato de amido sódico, carbóximetilcelulose de sódio reticulada, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, e misturas dos mesmos. A quantidade de desintegrante nos grânulos de rápida dispersão pode variar de cerca de 1% a 10% ou cerca de 5% a 10% do peso total dos grânulos de rápida dispersão, incluindo todas as faixas e subfaixas entre as mesmas.
[074] Os álcoois de açúcar são formas hidrogenadas de carboidratos em que o grupo carbonila (isto é, aldeído ou cetona) é reduzido a um grupo hidroxila primário ou secundário. Os exemplos não limitadores de álcoois de açúcar adequados para os grânulos de rápida dispersão das composições farmacêuticas da presente invenção incluem, por exemplo, arabitol, isomalte, eritritol, glicerol, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltitol, e misturas dos mesmos. O termo "sacarídeo" é sinônimo do termo "açúcares" que inclui monossacarídeos como glicose, frutose, lactose e ribose; e dissacarídeos como sacarose, lactose, maltose, trealose e celobiose. Em uma modalidade, os exemplos não limitadores de sacarídeos adequados para o uso nas composições da presente invenção incluem, por exemplo, lactose, sacarose, maltose e misturas dos mesmos. Em outra modalidade, os grânulos de rápida dispersão compreendem pelo menos um desintegrante em combinação com um álcool de açúcar. Em outra modalidade, os grânulos de rápida dispersão compreendem pelo menos um desintegrante em combinação com um sacarídeo. Em ainda outra modalidade, os grânulos contendo desintegrante compreendem pelo menos um desintegrante em combinação com um álcool de açúcar e um sacarídeo. A quantidade de álcool de açúcar e/ou sacarídeo nos grânulos de rápida dispersão varia de cerca de 99% a 90% ou cerca de 95% a 90% do peso total dos grânulos contendo desintegrante, incluindo todas as faixas e subfaixas entre as mesmas. Em uma modalidade, o tamanho médio de partícula de um álcool de açúcar e/ou sacarídeo é de 30 μm ou menos, por exemplo, cerca de 1 a 30 μm, cerca de 5 a 30 μm, cerca de 5 a 25 μm, cerca de 5 a 20 μm, cerca de 5 a 15 μm, cerca de 5 a 10 μm, cerca de 10 a 30 μm, cerca de 10 a 25 μm, cerca de 10 a 20 μm, cerca de 10 a 15 μm, cerca de 15 a 30 μm, cerca de 15 a 25 μm, cerca de 15 a 20 μm, cerca de 20 a 30 μm, cerca de 20 a 25 μm ou cerca de 25 a 30 μm.
[075] As partículas contendo corticosteroide (por exemplo, cristais, grânulos ou microesferas em camadas de fármaco) das composições farmacêuticas sólidas da presente invenção também podem ser revestidas com uma camada que disfarça o paladar para aprimorar a palatabilidade da composição. As partículas contendo corticosteroide podem ter o paladar disfarçado através do revestimento das partículas contendo corticosteroide (por exemplo, cristais, grânulos ou microsesferas em camadas de fármaco) com um polímero insolúvel em água. Os exemplos não limitadores de polímeros insolúveis em água adequados para a camada que disfarça o paladar incluem etilcelulose, acetato de polivinila (PVA), acetato de celulose (CA), acetato butirato celulose (CAB), copolímeros de metacrilato, como aqueles disponíveis sob o nome comercial "EUDRAGIT" (por exemplo, tipo RL, RS e NE30D) e combinações dos mesmos.
[076] Em uma modalidade, o polímero insolúvel em água é etilcelulose que tem uma viscosidade de cerca de 90 a 110 cps quando testado em um viscosímetro Ubbelohde como uma solução de tolueno/etanol 80:20 de 5% em peso a 25°C.
[077] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas sólidas da presente invenção compreendem cerca de 25 a 35% de cristais de corticosteroide, microencapsuladas com uma camada que disfarça o paladar que compreende um polímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulose); cerca de 60 a 70% de grânulos de rápida dispersão (por exemplo, que compreendem crospovidona e manitol); cerca de 5% de desintegrante adicional (por exemplo, crospovidona); cerca de 1 % de um ou mais flavorizantes, e cerca de 0,5% a 1% de um adoçante (por exemplo, sucralose).
[078] O método de produção de microsesferas em camadas de fármaco em uma modalidade da invenção compreende dissolver ou suspender corticosteroide em uma solução de aglutinante polimérico e dispô-lo em camadas sobre partículas inertes (50 a 100 malha ou 150 a 300 μm em diâmetro) como esferas de açúcar ou esferas de celulose (por exemplo, Celphere® CP-203) com o uso de um aplicador de revestimento de leito fluidizado equipado com a inserção Wurster de aspersão de fundo. Essas microesferas revestidas com corticosteroide podem, então, ter o paladar disfarçado pelo revestimento de leito fluidizado ou pela coacervação de solvente conforme descrito no presente documento.
[079] Em outra modalidade, as composições da presente invenção podem compreender partículas de corticosteroide (por exemplo, cristais), revestidas com uma camada que disfarça o paladar. A camada que disfarça o paladar (conforme descrita no presente documento) pode ser aplicada às partículas de corticosteroide através de qualquer método adequado, por exemplo, métodos de coacervação ou revestimento de leito fluidizado. De modo alternativo, as composições da presente invenção podem compreender um corticosteroide complexado com uma ciclodextrina.
[080] Em uma modalidade, o método de preparação das composições da presente invenção inclui uma etapa de disfarce do paladar. As partículas das composições da presente invenção contendo corticosteroide com paladar disfarçado (por exemplo, cristais de corticosteroide, microgrânulos ou microsesferas em camadas de fármaco contendo corticosteroide) da presente invenção podem ser preparadas por vários métodos, incluindo coacervação de solvente com um polímero insolúvel em água como etilcelulose. O polímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulose), um indutor de fase (por exemplo, polietileno) e corticosteroide são carregados em um tanque de coacervação contendo ciclohexano. A mistura no tanque é aquecida a cerca de 80°C para dissolver a etilcelulose e, então, resfriar lentamente sob condições controladas, desse modo, causando a microencapsulação induzida por fase de partículas de corticosteroide pelo etilcelulose. A microencapsulação ou coacervação se refere ao processo de aplicação de uma membrana por separação de fase para conferir propriedades de disfarce de paladar (ou liberação suspensa). Mediante o alcance da temperatura ambiente, a suspensão de partículas de corticosteroide microencapsuladas é filtrada, lavada com ciclohexano fresco e seca para reduzir níveis de solvente residual dentro dos limites aceitáveis (por exemplo, < 4.000 ppm), em uma modalidade, menores do que 1.000 ppm. O peso de revestimento das partículas de corticosteroide microencapsuladas pode variar de cerca de 5% a cerca de 30%, incluindo cerca de 10%, 15%, 20% e 25%, inclusive todas as faixas e subfaixas entre as mesmas. Os exemplos de tal processo de coacervação são revelados nas patentes nos U.S. 5.252.337, 5.639.475, 6.139.865 e 6.495.160.
[081] De modo alternativo, a solução de coacervação pode compreender uma mistura do polímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulose) e um formador de poro insolúvel em água ou gastrossolúvel (por exemplo, carbonato de cálcio). A razão entre o polímero insolúvel em água e o formador de poro pode variar de cerca de 50/50 a 95/05, incluindo cerca de 55/45, cerca de 60/40, cerca de 65/35, cerca de 70/30, cerca de 75/25, cerca de 80/20, cerca de 85/15 e cerca de 90/10, incluindo todas as faixas e subfaixas entre as mesmas. O peso de revestimento das partículas de corticosteroide microencapsuladas pode variar de cerca de 5% a cerca de 30%, incluindo cerca de 10%, 15%, 20% e 25%, inclusive todas as faixas e subfaixas entre as mesmas. Em uma modalidade, a etapa de coacervação compreende suspender as partículas contendo fármaco em uma solução de etilcelulose insolúvel em água a 80°C no tanque de coacervação. Durante o ciclo de resfriamento, o formador de poro micronizado é introduzido no tanque a uma temperatura de cerca de 58°C, enquanto que a suspensão é agitada constantemente para distribuir uniformemente o formador de poro na membrana de microcápsula, na fase de formação/endurecimento. Os exemplos de tal processo de coacervação são descritos na publicação de patente no U.S. US2006/0105038.
[082] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica sólida da presente invenção está sob a forma de um comprimido de desintegração oral (ODT). Em uma tal modalidade, o ODT compreende partículas de fármaco e grânulos de rápida dispersão, em que as partículas de fármaco compreendem o corticosteroide, e os grânulos de rápida dispersão compreendem um desintegrante e um álcool de açúcar e/ou sacarídeo. As partículas de fármaco podem compreender, por exemplo, cristais de corticosteroide com ou sem um revestimento, microesferas em camadas de corticosteroide ou granulados de corticosteroide com um ou mais componentes adicionais. Em determinadas modalidades, o ODT está sob a forma de uma pastilha ou filme (por exemplo, aqueles descritos em US6.534.549, US7.125.564, etc.).
[083] Em uma modalidade da presente invenção, a composição sólida compreende uma matriz liofilizada, em que a matriz liofilizada compreende corticosteroide e um excipiente. Os excipientes adequados incluem manitol, xilitol, sorbitol, maltol, maltitol, lactose, sacarose, maltose e combinações dos mesmos.
[084] A quantidade de grânulos contendo corticosteroides nas composições sólidas da presente invenção pode variar de cerca de 5% a cerca de 50%, incluindo cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45% e cerca de 50%, inclusive todos os valores, faixas e subfaixas entre as mesmas. Em uma modalidade, a composição da presente invenção é um ODT que compreende cerca de 30% em peso de grânulos contendo corticosteroides.
[085] Uma modalidade de um método para produzir formulações de ODT de corticosteroide com paladar agradável da presente invenção, que compreende micropartículas de corticosteroide com um tamanho médio de partícula de cerca de 100 a 400 μm, compreende (i) preparar núcleos contendo fármaco que têm cristais de corticosteroide com um tamanho médio de partícula desejado, por exemplo, como microgrânulos, partículas de corticosteroide (por exemplo, cristais) ou como microsesferas em camadas de fármaco, (ii) preparar grânulos que compreendem um desintegrante, um álcool de açúcar e/ou um sacarídeo, e (iii) comprimir uma mescla que compreende as micropartículas de corticosteroide e os grânulos de desintegrante, opcionalmente com flavorizante(s), adoçante(s), outro(s) desintegrante(s), corante(s) e/ou auxiliadores de compressão farmaceuticamente aceitáveis como celulose microcristalina em quantidade suficiente na forma de ODT com o uso de uma prensa de comprimido, como uma prensa de comprimido giratória equipada com um sistema de lubrificação externa para lubrificar as punções e matrizes antes da compressão. Esses comprimidos ODT se desintegram rapidamente mediante a exposição à saliva na boca em uma suspensão suave e fácil de engolir sem paladar arenoso posteriormente.
[086] Em outra modalidade, o método para preparar formulações de ODT da presente invenção que compreendem micropartículas de corticosteroide com um tamanho médio de partícula de cerca de 100 a 400 μm também pode incluir um processo unitário para disfarçar o paladar das partículas contendo corticosteroide (por exemplo, cristais de corticosteroide, grânulos contendo corticosteroide ou microsesferas em camadas de fármaco) através de coacervação ou revestimento de leito fluidizado antes da mescla e compressão em comprimidos ODT. Por exemplo, o material cristalino de corticosteroide com um tamanho médio de partícula que varia de cerca de 1 a 200 μm, mais particularmente, cerca de 50 a 150 μm pode ser revestido com uma camada que disfarça o paladar através de revestimento de leito fluidizado ou coacervação de solvente de acordo com outros aspectos da invenção. O material cristalino de corticosteroide com um tamanho médio de partícula de cerca de 5 a 50 μm também pode ter o paladar disfarçado através da coacervação de solvente conforme descrito no presente documento.
[087] Em outra modalidade, as composições da presente invenção podem ser comprimidos de desintegração oral preparados pela mistura de grânulos de corticosteroide ou micropartículas de corticosteroide com paladar disfarçado, um ou mais agentes de flavorização, um adoçante, microgrânulos de rápida dispersão, celulose microcristalina e um desintegrante adicional e pela compressão dessa mistura em comprimidos de desintegração oral. Os comprimidos de desintegração oral formados desse modo se desintegram rapidamente em contato com a saliva na cavidade bucal, e têm um paladar agradável (boa sensação cremosa na boca) e fornecem uma rápida liberação substancialmente completa da dose no estômago.
[088] Em ainda outra modalidade, as composições da presente invenção podem ser comprimidos de desintegração oral formados pela compressão de uma composição que compreende partículas contendo corticosteroide, grânulos de rápida dispersão e, opcionalmente, agentes d flavorização, adoçantes e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis em uma prensa de comprimido equipada com um sistema de lubrificação externa para prelubrificar matrizes e punções, desse modo, fornecendo uma formulação de comprimido, de outro modo, livre de lubrificante. Os comprimidos de desintegração oral assim produzidos, tipicamente, exibem dureza suficiente e friabilidade suficientemente baixa para serem adequados para a embalagem em garrafas de HDPE e embalagens de blíster apoiado com filme de pressionamento ou papel descolável usando equipamento convencional para armazenamento, transporte e distribuição comercial.
[089] Em outra modalidade, um método de fabricação de comprimidos de desintegração oral da presente invenção compreende as etapas a seguir: (a) preparar microgrânulos contendo corticosteroide através da granulação de material de corticosteroide cristalino que tem um tamanho médio de partícula de cerca de 5 a 50 μm e um ou mais diluentes/cargas como lactose, manitol, celulose microcristalina e misturas dos mesmos, com um aglutinante polimérico em um granulador de alto cisalhamento ou um aplicador de revestimento de leito fluidizado; (b) granular um ou mais álcoois de açúcar e/ou sacarídeos, cada um tendo um diâmetro médio de partícula de não mais do que cerca de 30 μm, com um desintegrante como crospovidona, usando água ou uma mistura de álcool e água em um granulador convencional, e secar o granulado em equipamento de leito fluidizado ou um forno convencional para produzir microgrânulos de rápida dispersão com um tamanho médio de partícula de não maios do que cerca de 400 μm, conforme descrito na publicação de patente no U.S. 20050232988; depositada em 19 de abril de 2004; (c) mesclar os microgrânulos de corticosteroide da etapa (a) com um ou mais agentes flavorizantes, um adoçante, celulose microcristalina, desintegrante adicional e os microgrânulos de rápida dispersão da etapa (b); e (d) comprimir a mescla da etapa (c) em comprimidos usando, por exemplo, uma prensa de comprimido giratória convencional equipada com um sistema de lubrificação externa para prelubrificar as matrizes e punções.
[090] Em outra modalidade, um método de fabricação de comprimidos de desintegração oral da presente invenção compreende as seguintes etapas: a) preparar uma partícula de núcleo contendo fármaco (por exemplo, cristais de corticosteroide, microsesferas em camadas de fármaco ou microgrânulos contendo corticosteroide) através da granulação do fármaco e, opcionalmente, um ou mais diluentes/cargas como lactose, manitol, celulose microcristalina e misturas dos mesmos com um aglutinante polimérico em um granulador de alto cisalhamento ou um aplicador de revestimento de leito fluidizado ou colocação em camadas de fármaco sobre uma partícula inerte (esfera de açúcar ou esfera de celulose de 60 a 100 malha, por exemplo, Celphere® CP-203) a partir de uma solução/suspensão que compreende um aglutinante polimérico e o fármaco em um aplicador de revestimento de leito fluidizado e, opcionalmente, aplicar um revestimento de vedação (por exemplo, Opadry® Clear); b) disfarçar o paladar de partículas de núcleo através de microencapsulação, por exemplo, pela coacervação de solvente ou revestimento de leito fluidizado com um polímero insolúvel em água como etilcelulose, ou com uma mistura de um polímero funcional insolúvel em água e um formador de poro solúvel em água/gastrossolúvel (por exemplo, etilcelulose e cloreto de sódio ou carbonato de cálcio em uma razão que varia de cerca de 50/50 a 95/5) para produzir micropartículas com paladar agradável com uma distribuição de tamanho médio de partícula (por exemplo, um tamanho médio de partícula de não mais do que cerca de 400 μm, ou um tamanho médio de partícula de não mais do que cerca de 300 μm); c) granular um ou mais álcoois de açúcar e/ou sacarídeos, sendo que cada um desses tem um diâmetro médio de partícula de não mais do que cerca de 30 μm, com um desintegrante como crospovidona, conforme revelado no presente documento; d) mesclar as micropartículas de paladar disfarçado da etapa (b) com um ou mais agentes flavorizantes, um adoçante, celulose microcristalina, desintegrante adicional e microgrânulos de rápida dispersão da etapa (c); e e) comprimir a mescla da etapa (d) em comprimidos usando, por exemplo, uma prensa de comprimido giratória convencional equipada com um sistema de lubrificação externa para prelubrificar as matrizes e punções.
EXEMPLO 1
[091] Microgrânulos de Propionato de Fluticasona A: Manitol 25 (91,2% p/p) e Crospovidona XL-10 (4,8% p/p) em uma razão de 95/5 são comoídos individualmente, passando-se a mistura através de um aparelho de moagem Comil®, equipado com espaçadores de 0,57 cm (0,225"), em uma velocidade de cerca de 1.400 a 1.500 rpm. O material cristalino de manitol, crospovidona e propionato de fluticasona (4% p/p) é mesclado por cerca de 3 a 5 minutos para misturar os ingredientes. Um aparelho de leito fluidizado Glatt GPCG-3 equipado com uma câmara de granulação de aspersão de topo e uma bacia de granulação é carregado com a pré-mescla de manitol, crospovidona e propionato de fluticasona (tamanho de lote: 1.500 g) e granulada por aspersão de água purificada (bocal: ponta de 1,2 mm) em uma pressão de atomização de cerca de 1,25 x 105 Pa e em uma taxa de aspersão de 30 a 50 mL/min e uma temperatura de saída de > 70°C e em uma temperatura de produto de > 33°C. A massa molhada é seca até que o nível de umidade (a perda de porcentagem na secagem) seja menor do que cerca de 1%.
[092] Produção de comprimidos: Uma prensa de comprimidos de produção Hata equipada com um sistema de transferência a vácuo, despulverizador de comprimido, um detector de metal e um sistema de lubrificação externa Matsui foram configurados de acordo com procedimentos de operação. O estearato de magnésio foi usado como um auxiliador de processamento, isto é, para lubrificar externamente as superfícies de punção e matriz e, portanto, esteve presente em apenas quantidades vestigiais nos comprimidos. A variação de peso para os comprimidos foi, tipicamente, de +/-5% do peso alvo de comprimido. O sistema de lubrificação externa foi iniciado para garantir que o lubrificante fosse aspergido adequadamente quando a prensa de comprimido estivesse em funcionamento. Os parâmetros de produção de comprimidos, como profundidade de preenchimento (mm), posição de pré-compressão (mm ou kN) e posição de compressão principal (mm ou kN) foram ajustados na prensa a fim de produzir comprimidos de 4 mg que atendessem às especificações exemplificadoras listadas acima: TABELA: Parâmetros de Comprimido
Figure img0001
[093] Após a configuração bem sucedida, a prensa foi executada em 'Modo Automático' até o término. Durante a execução, os comprimidos foram amostrados periodicamente para garantir que os comprimidos produzidos atenderiam às especificações listadas acima.
[094] Os comprimidos foram testados no teste de Desintegração USP <701> e se desintegraram em cerca de 60 segundos ou menos.
EXEMPLO 2
[095] Um líquido é preparado pela mistura de 89,8% de 95% de etanol, 5% em peso de etilcelulose, 0,2% em peso de ácido oleico e 5% de propionato de fluticasona. Mediante a esfregação sobre uma superfície mucosa um filme é formado o qual se adere prontamente à pele ou tecidos mucosos.
[096] Um gel com base de álcool etílico é preparado pela mistura dos componentes a seguir: 67% em peso de 95% de álcool etílico; 8% em peso de etilcelulose; 2% em peso de hidróxipropilcelulose; 2% em peso de ácido poliacrílico; 14% em peso de mentol; 5% em peso de água de USP; e 2% em peso de fluticasona. Um gel pegajoso, levemente opaco e liso é formado.
[097] O filme, resultante da aplicação desse gel em uma superfície mucosa se adere à superfície e necessita de esforço mecânico para sua remoção.
[098] Será apreciado que, embora as modalidades específicas da invenção sejam descritas no presente documento para propósitos de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem que se afaste do espírito e escopo da invenção. Em conformidade, a invenção não é limitada, exceto pelas reivindicações anexas.

Claims (6)

1. Composição farmacêutica líquida não aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende: um corticosteroide, um líquido farmaceuticamente aceitável, um agende de mudança de fase dissolvido ou suspenso no dito líquido, e menos que 10% de água, sendo que o agente de mudança de fase inclui poliamidas, poliglicóis, derivados de celulose, ésteres de celulose, polímeros de ácido metacrílico e metacrilato, e copolímeros, terpolímeros e suas misturas.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o líquido é selecionado a partir do grupo que consiste em álcoois farmaceuticamente aceitáveis, óleos, glicóis, glicóis éteres, polietilenos glicóis, glicerol, tetraglicol, glicerol formal, solketal, lactato de etila, malonato de dibutila, citrato de tributila, acetilcitrato de tri-n-hexila, succinato de dietila, glutarato de dietila, malonato de dietila, citrato de trietila, triacetina, tributirina, carbonato de dietila, carbonato de propileno, e combinações dos mesmos.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de mudança de fase é um polímero selecionado do grupo que consiste em poli(N- isopropilacrilamida), poli(etileno glicol-(DL-ácido lático-co-ácido glicólico)-etileno glicol), etilcelulose, hidroxipropilcelulose, ácido poliacrílico, e misturas dos mesmos.
4. Composição farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de mudança de fase compreende etilcelulose, hidroxipropillcelulose, ácido poliacrílico, ou misturas dos mesmos.
5. Composição farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o líquido compreende um álcool farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o álcool farmaceuticamente aceitável é o etanol.
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