TWI594754B - 口服皮質類固醇組合物 - Google Patents

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TWI594754B TW104107443A TW104107443A TWI594754B TW I594754 B TWI594754 B TW I594754B TW 104107443 A TW104107443 A TW 104107443A TW 104107443 A TW104107443 A TW 104107443A TW I594754 B TWI594754 B TW I594754B
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史蒂芬 派瑞特
佛瑞德瑞克 傑 柯恩
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Description

口服皮質類固醇組合物
本發明係關於一種可用於治療與胃腸道發炎相關之病症之口服皮質類固醇組合物。
本發明主張2009年10月1日申請之美國臨時申請案第61/247,642號之優先權，該案內容係以引用之方式針對所有目的併入本文。
現時仍未證明可用於治療與胃腸道上部發炎相關之病症之局部投與之抗炎症藥劑。其中一種病症，嗜伊紅細胞性食道炎(EE)，係一種食道炎症病症。其於組織學上之特徵為嗜酸性粒細胞增殖。此疾病甚為疼痛，導致難以吞咽及使病患易患食物阻塞及其他併發症。
用於EE之實驗及「藥品仿單標示外」治療包括將經調配及證實可用於吸入之類固醇藥劑置於咽喉背面，以使不會被顯著吸入，及於投藥後引導病患於投藥後立即沖洗口腔及於投藥後兩小時內不吞咽食物或水。由於口腔及咽喉中之殘餘藥物可導致念珠菌感染故建議沖洗，及由於吞咽可將藥物沖離食道故禁止吞咽。亦將經由霧化而經口吸入之水性皮質類固醇製劑與糖混合，製成用於投與之稠化且甜化之液體。
用於EE之藥品仿單標示外治療亦包括投與包含諸如脫氫皮醇(prednisolone)之類固醇之皮質類固醇錠劑。然而，皮質類固醇之全身性投藥與許多已知且非所欲副作用有關。例如，口服脫氫皮醇會造成 全身性抑制免疫功能，及於兒童中，來自長期全身性曝露之特別麻煩副作用包括生長遲緩，其會導致成年身高下降。
因此，於本技藝中仍需要提供治療胃腸道發炎，特定言之，上胃腸道發炎，如EE，局部(而非全身性)之口服皮質類固醇調配物。
於一項實施例中，本發明係關於一種包含少於或等於20mg皮質類固醇之固體醫藥組合物，其中該組合物於口服後不具有顯著的全身性糖皮質激素或鹽皮質激素活性，其中當利用USP<701>崩解試驗測試時，該固體醫藥組合物於模擬唾液中，於60秒內崩解及/或當置於人口腔中時，於60秒內崩解。
於另一實施例中，本發明係關於一種包含皮質類固醇及醫藥可接受之實質上非水性液體之液體醫藥組合物。
於另一實施例中，本發明係關於一種治療胃腸道炎症之方法。該方法包括對需求此方法之個體投與本發明之醫藥組合物。
於又一實施例中，本發明係關於一種液體醫藥組合物，其包含皮質類固醇、醫藥可接受之水性或實質上非水性液體及溶解或懸浮於該液體中之醫藥可接受相變劑，其中於投與病患後，該組合物於與病患之胃腸道接觸時會發生物理性質變化。
於又一實施例中，本發明係關於一種另包含環糊精之呈固體或液體形式之組合物。
本發明之組合物可用於各種病症，包括治療胃腸道炎症。
因此，本發明亦提供一種治療個體中胃腸道炎症之方法。該方法包括對需求此方法之個體投與本發明之醫藥組合物。
本發明中引述之所有文獻(例如，專利案、專利公開案、期刊文章等)係以引用全文之方式針對所有目的併入本文。
如本文中所使用之術語「藥物」、「活性物質」或「活性醫藥成分」包括醫藥可接受及治療有效化合物(例如，皮質類固醇)、其等(例如，皮質類固醇)之醫藥可接受鹽、立體異構體及立體異構體之混合物、溶劑化物(包括水化物)及/或酯。
術語「經口崩解錠劑」、「經口分散錠劑」或「ODT」係指本發明之固體劑型，其於投與後，於病患之口腔中會快速崩解，而無須咀嚼。口腔崩解速率可變化，然而顯著快於習知固體劑型或可咀嚼固體劑型(即，錠劑或膠囊)之口腔崩解速率，其於投與後可立即吞咽。本發明之ODT組合物可含有使ODT組合物膨脹、溶解或促進其崩解或溶解之醫藥可接受成分。此等成分可包括醫藥崩解劑、糖醇、醣類、其等混合物、水可溶黏結劑、可熔融固體(例如，蠟)，其等可於進入胃部等時釋放皮質類固醇。
如本文所使用之術語「約」係指數值量，包括「準確值」。例如，「約60秒」包括剛好60秒，及接近60秒之值(例如，50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒等)。當以範圍值之形式使用術語「約」時，術語「約」係指該範圍之最小及最大值兩者(例如，「約1至50μm」意指「約1μm至約50μm」。)
如本文中所使用之術語「黏著劑」係指促進皮質類固醇黏著於生物表面之試劑，及包括，但不限於，生物黏著劑。黏著劑可包括黏附於口咽黏膜之化合物，及增加本發明之組合物於病患口咽黏膜上之停留時間之化合物。
如本文所使用以描述組合物之兩或更多種組分之間之空間關係之術語「密切相關」係指呈，如，例如，混合物、塗層或基質之形式緊密混合之組分。
如本文所使用之術語「不具顯著的糖皮質激素或鹽皮質激素活性」係指經由吸收至偱環系統中不會於體內產品全身作用，但經由與患病組織局部接觸會提供局部作用之皮質類固醇組合物。當口服時具有全身性糖皮質激素效力之皮質類固醇包括例如，氫化可體松(hydrocortisone)、脫氫可的松(prednisone)、脫氫皮醇(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)等或具有鹽皮質激素效能(例如，阿索特松(alsosterone))。此等皮質類固醇若以充分低劑量下使用時，適用於本發明組合物中，否則其應調配成不具有顯著的全身性糖皮質激素或鹽皮質激素活性。適用於本發明組合物之示例性皮質類固醇包括，但不限於，布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、氟尼縮松(flunisolide)、環索奈德(ciclesonide)、莫米松(mometasone)、倍氯米松(beclomethasone)及替可的松(tixocortol)。
如本文所使用之術語「生物膠化聚合物」係指於GI道生理條件下，例如，於與生理液體或於生理溫度下形成凝膠之聚合物。
術語「實質上非水性液體」係指完全無水，或僅包含少量水(例如，少於約10%水，例如，少於約9%，少於約8%，少於約7%，少於約6%，少於約5%，少於約4%，少於約3%，少於約2%，或少於約1%水)之液體。
術語「相變劑」係指於投與至病患後，當溶解或懸浮於本發明之實質上非水性液體中時，導致本發明之液體醫藥組合物發生物理性質變化之試劑。例如此物理性質變化包括經溶解或懸浮之組合物組分(例如，皮質類固醇、視需要選用之賦形劑及相變劑)之沉澱、組合物凝膠化(例如，相變劑與視需要選用之賦形劑形成水凝膠，其中該水凝膠包含至少一部份皮質類固醇)、或組合物黏度升高。此等物理性質變化具有增加或增強皮質類固醇對病患胃腸道黏膜接觸之作用。
除非另外說明，否則所有百分比及比值係以重量計。除非另外說明，否則所有百分比及比值均基於總組合物計算。
本發明之固體及液體醫藥組合物適宜用於對胃腸道，例如，上胃腸道，如食道，局部投與皮質類固醇。期望針對與胃腸道發炎相關之病症局部投與皮質類固醇，因其較全身性皮質類固醇投藥產生較少副作用。可進一步藉由使用不具有顯著全身性糖皮質激素或鹽皮質激素活性之皮質類固醇降低此等副作用，因為此等皮質類固醇可降低全身性曝露量。
本發明之醫藥組合物適用於治療胃腸道炎症，例如，諸如食道之上胃腸道炎症。因此，本發明包括藉由對需求此治療之病患投與本發明之固體或液體醫藥組合物治療胃腸道炎症。根據本發明可治療之胃腸道炎症包括食道發炎、聲門發炎、會厭發炎、扁桃體發炎、口咽發炎、嗜伊紅細胞性食道炎、胃食道逆流病(GERD)、非糜爛性逆流病(NERD)、糜爛性食道炎、巴萊特(Barrett's)食道症、嗜伊紅細胞性胃腸炎、嗜伊紅血球增多症候群、侵蝕性(腐蝕性)化學性食道炎、輻射誘發之食道炎、化學療法誘發之食道炎、暫時性藥物誘發之食道炎(亦稱為藥劑食道炎)、永久性藥物誘發之食道炎、食道克隆氏病、硬皮病、及硬皮硬化硬皮病、全身性紅斑狼瘡、全身性血管炎、白血球分裂性血管炎、結節性多動脈炎、徹奇-斯全司(Churg-Strauss)症候群、類風濕性血管炎、及偽膜性食道炎。
於其他實施例中，本發明之醫藥組合物適宜用於治療胃腸道炎症，如自體免疫疾病、白塞氏(Behcet's)症候群、川崎氏(Kawasaki)病、X-聯結淋巴增生性症候群、由以下一或多種病毒導致之病毒感染疾病：腺病毒(Adenoviridae)、冠狀病毒(Coronaviridae)、科沙奇(Coxsackie)病毒、單純疱疹(Herpes simplex)、HIV、流感病毒(A型)、拉沙(Lassa)病毒、愛氏頓(Epstein-Barr)病毒、副流感病毒、或呼吸道 融合病毒；由以下一或多種細菌導致之細菌感染疾病：溶血隱秘桿菌(Arcanobacterium hemolyticum)、衣原體(Chlamydia (Chlamydophila))、棒桿菌(Corynebacterium)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、A、C、G組鏈球菌、肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、化膿鏈球菌(S.pyogenes)、B型流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)、肺炎支原體(Mycoplasma pneumonia)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhea)、多重疾病(例如，扁桃體蜂窩性組織炎/膿腫)；由念珠菌屬(Candida)(例如，白色念珠菌(Candida albicans))或組織胞漿菌屬(例如，莢膜組織胞漿菌(H capsulatum))導致之真菌感染疾病；由選自由呼吸道異物、氯苯乙酮、氯芐叉丙二睛、慢性煙曝露、嗎啉、硫醯氟、及喉嚨燙傷組成之群之傷害或刺激物導致之發炎；毛蟲皮炎(lepidopterism)、季節性過敏咽炎、及史蒂芬-瓊森症候群；或週期性發熱等。
於一項實施例中，本發明包括一種治療食道發炎之方法，其包括對需求此治療之病患投與本發明之醫藥組合物。於此實施例中，本發明包含一種治療嗜伊紅細胞性食道炎之方法，其包括對需求此治療之病患投與本發明之醫藥組合物。
於另一實施例中，本發明包含一種治療胃食道逆流病(GERD)、非糜爛性逆流病(NERD)或糜爛性食道炎之方法，其包括對需求此治療之病患投與本發明之醫藥組合物。
於另一實施例中，本發明包括一種治療具有經證實之過敏原之食物過敏，例如，「特異性IBS」、及「特異性腸」之方法。
於一項實施例中，本發明提供一種固體醫藥組合物，其包含少於或等於20mg之皮質類固醇，其中該組合物不具有顯著的糖皮質激素或鹽皮質激素活性，及其中當利用USP<701>崩解試驗測試時，該固體醫藥組合物於模擬唾液中，於60秒內崩解。於另一實施例中，本 發明之固體醫藥組合物於病患，例如，人類之口腔內於60秒內崩解。於其他實施例中，本發明之固體醫藥組合物於模擬唾液中(利用USP<701>崩解試驗)，或於病患口腔中於30秒內崩解。於另外其他實施例中，本發明之固體或液體醫藥組合物於經口投與需要治療之病患後，對胃腸道發炎組織局部提供治療有效量之皮質類固醇。
本發明之固體醫藥組合物可包括，例如，於口中快速崩解或溶解，以形成可輕易吞咽之皮質類固醇溶液或分散液之ODT(如本文所述)、粉片(wafer)、膜或其他固體劑型。
於另一實施例中，本發明提供一種液體醫藥組合物，其包含皮質類固醇及醫藥可接受溶劑，其中該液體醫藥組合物不具有顯著的全身性糖皮質激素或鹽皮質激素活性。於此實施例中，該組合物亦包括溶解於該溶劑中之醫藥可接受生物膠化聚合物，且該組合物之黏性於與病患之胃腸道接觸時增大。於其他實施例中，本發明之液體組合物包含與一般懸浮或溶解於液體載體中之環糊精複合之皮質類固醇。本發明之液體組合物可呈溶液或懸浮液之形式。本發明之液體醫藥組合物係於標準溫度及壓力條件下為液體之組合物。
可用於本發明之液體醫藥組合物中之適宜醫藥可接受液體包括，例如，醇、油、二醇、二醇醚、吡咯啶酮、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、2-吡咯啶酮、甘油、四甘醇、甘油縮甲醛、丙酮縮甘油、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三正己酯、琥珀酸二乙酯、戊二酸二乙酯、丙二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、丙酮、甲基乙基酮、二甲亞碸、二甲碸、四氫呋喃、己內醯胺、N,N-二乙基-間甲苯甲醯胺、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮及其等組合。於一項實施例中，該液體係選自由醇、油、二醇、二醇醚、吡咯啶酮、聚乙二 醇、甘油及其等組合組成之群。於此實施例中，該液體係選自由乙醇、甘油、丙二醇、甘油酯、具有約200至600之分子量之聚乙二醇及其等組合組成之群。於其他實施例中，本發明之液體醫藥組合物可包含皮質類固醇之水性懸浮液或溶液。
於一項實施例中，該生物膠化聚合物係熱敏性聚合物。適宜熱敏性聚合物包括聚丙烯醯胺，如聚(N-異丙基丙烯醯胺)，及聚(醚-酯)共聚物，如聚(乙二醇-(DL-乳酸-共聚-乙醇酸)乙二醇)。本發明之液體組合物於投與病患及隨後於胃腸道內溫熱時，此等熱敏性聚合物會沉澱或使黏度增大。本發明組合物會於病患胃腸道黏膜沉澱或具有較長停留時間，藉此增加皮質類固醇與胃腸道黏膜之局部接觸。藉此，增強及/或延長皮質類固醇與胃腸道黏膜之接觸。
於另一實施例中，本發明之組合物包括生物黏著劑，其係脂質或脂質混合物。此等脂質或脂質混合物可於與濕潤的生物表面接觸時發生相變，形成黏性膜。此等脂質之實例包括所謂之生物膜與非生物膜脂質之混合物，其一般會形成層狀及非層狀結構，如分別呈六角或立方相。此等脂質之實例為，諸如磷酸醯膽鹼之甘油磷脂，及諸如二油酸甘油酯之二醯基甘油。此等自行組成之結構證明較佳的分散及黏著於生物表面及具有優勢或為醫藥可接受物質。較佳可將活性劑，例如，皮質類固醇溶於脂質組分中。
可包括於本發明液體醫藥組合物中之適宜非水性溶劑包括可溶解特定生物膠化聚合物之醫藥可接受非水性溶劑。例如，該溶劑為醇(例如，乙醇)、N-甲基-吡咯啶酮(NMP)、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、二乙二醇單乙基醚及其等混合物。於特定實施例中，該溶劑為水可混溶及生物膠化聚合物為水不可溶，以使當投藥時，該溶劑快速地與來自病患消化道之水混合，導致生物膠化聚合物及皮質類固醇沉澱於病患胃腸道黏膜上。藉此，增加及/或延長皮質類固醇與胃腸道黏 膜之接觸。
可包含於本發明液體醫藥組合物中之其他生物膠化聚合物包括纖維素衍生物(例如，酯及/或醚，交聯纖維素酯及/或醚)纖維素酯、甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯聚合物、聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚己內酯、聚二氧環己酮、聚碳酸酯、聚羥基丁酸酯、聚伸烷基草酸酯、聚酸酐、聚醯胺、聚酯醯胺、聚胺基甲酸酯、聚縮醛、聚縮酮、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羥基戊酸酯、聚伸烷基琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(胺基酸)、幾丁質、殼聚醣、聚原酸酯、及其等共聚物、三元共聚物(terpolymers)及混合物。當與胃腸道中之水分接觸時生物膠化聚合物會膨脹及/或形成水凝膠，藉此將本發明之組合物黏著於胃腸道黏膜上，或增大其黏性。藉此，增強及/或延長皮質類固醇與胃腸道黏膜之接觸。
於特定實施例中，本發明之液體醫藥組合物之黏性係於與病患之胃腸道接觸時增大。於一項實施例中，黏度增大至少50%(相對投與前之黏度)。於另一實施例中，黏度增大至少100%。於又一實施例中，黏度增大至少200%。可利用黏度計測定組合物與病患之胃腸道接觸前之黏度。可在模擬生理條件下測定組合物黏度，確定組合物與病患胃腸道接觸時之黏度變化。例如，可於模擬唾液中測定指定組合物之黏度。
可包含於本發明醫藥組合物中之適宜皮質類固醇包括布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松、環索奈德、莫米松、倍氯米松、替可的松及其等鹽、溶劑化物及酯。於特定實施例中，本發明之組合物包含氟替卡松。於其他實施例中，本發明之組合物包含布地奈德。一般而言，當口服時具有全身性糖皮質激素或鹽皮質激素活性之皮質類固醇亦可用於本發明之組合物中，條件係該組合物係經改質以降低或抑制皮質類固醇之全身性吸收。
存在於本發明之醫藥組合物中之皮質類固醇之量係視所使用之具體皮質類固醇而定。然而，一般而言，應選擇該含量，以使局部投藥達到最大治療效益，同時盡可能減少全身性吸收。於本發明之固體醫藥組合物之情況中，組合物中之皮質類固醇含量一般小於或等於20mg。於一項實施例中，醫藥組合物中之皮質類固醇之量係介於約0.01mg與約20mg之間。於另一實施例中，醫藥組合物中之皮質類固醇之量係介於約1mg與約15mg之間。於又一實施例中，醫藥組合物中之皮質類固醇之量係介於約2mg與約10mg之間。於另一實施例中，醫藥組合物中之皮質類固醇之量係介於約2mg與約5mg之間。於其他實施例中，皮質類固醇之量為約0.01mg、約0.02mg、約0.03mg、約0.04mg、約0.05mg、約0.06mg、約0.07mg、約0.08mg、約0.09mg、約0.1mg、約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg或約20mg，包括介於其間之所有範圍及子範圍。
本發明之固體醫藥組合物中之皮質類固醇之一般含量包括約0.25mg、約0.5mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg及約5mg。於本發明之液體醫藥組合物之情況中，組合物中之皮質類固醇濃度一般適宜以配合上述含量(即，0.01mg至20mg)之皮質類固醇量投與病患。例如，皮質類固醇之濃度足以使來自噴霧泵裝置之單一泵，將約0.05mg，或任何治療有效預選量之皮質類固醇遞送至病患口腔。於特定實施例中，本發明之組合物包含約0.25mg之氟替卡松。
當將本發明之固體醫藥組合物投與病患時，該組合物於病患口腔中崩解。於一項實施例中，本發明之組合物係呈ODT形式。ODT包 含與快速分散微粒組合之含藥物粒子(例如，視需要塗覆有或組合本文所述之黏著劑之如本文所述之皮質類固醇)。快速分散微粒可如US 2005/0232988或US 20010014340所述，藉由使平均粒徑不大於約30μm之崩解劑與平均粒徑不大於約30μm之糖醇及/或醣類製成顆粒。此顆粒化可例如，於高剪切造粒機中，使用約20至25%之水作為造粒流體進行，及若需要時，可進行濕式研磨，並乾燥，製成平均粒徑不大於300μm(例如，約175至300μm)之快速分散微粒。
快速分散微粒中崩解劑對糖醇、醣類或其等混合物之比係介於約90/10至約99/01，例如，約90/10，約91/9，約92/8，約93/7，約94/6，約95/5，約96/4，約97/3，約98/2，約99/1，包括其間之所有數值、範圍及子範圍。
快速分散微粒對含藥粒子之比例介於約5/1至約1/1之間，包括約5/1、4/1、3/1、2/1、1/1，包括其間所有值、範圍及子範圍。
呈ODT劑型之含皮質類固醇粒子應亦具有夠小之粒徑，以使ODT於病患口腔中崩解時，獲得柔軟、易於吞咽之懸浮液。其中本發明醫藥組合物呈ODT劑型提供之大部份實施例中，含遮味非類鴉片止痛劑/類鴉片止痛劑藥物之微粒平均粒徑不大於約400μm，或於一些實施例中不大於約300μm。
如本文所描述之ODT劑型亦包括常用於崩解錠劑調配物中之醫藥可接受賦形劑，如微晶纖維素及噴霧乾燥甘露醇(可壓縮稀釋劑)、交聯羧甲纖維素鈉或交聚維酮(超級崩解劑)、著色劑及視需要選用之硬脂酸鎂或富馬酸硬脂基酯鈉(粒內混合或用於外部之潤滑劑，供潤滑壓模及衝頭(punch)表面)。
包含本發明醫藥組合物之錠劑劑型，包括ODT劑型，具有低脆度，例如小於約1%，(例如，小於約0.9%、小於約0.8%、小於約0.7%、小於約0.6%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%等，包 括其間所有範圍及子範圍)以具有充足耐久性來耐受處理、運輸及/或包裝於推穿(push-through)泡殼(blister)包裝中。
用於快速分散微粒之適宜崩解劑之非限制性列表包括交聚維酮(交聯PVP)、澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉、矽酸鈣及低取代羥丙基纖維素。ODT中之崩解劑用量一般係約1重量%至約10重量%之範圍內。
適宜糖醇之非限制性列表包括甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇及其等組合。適宜醣類之非限制性列表包括乳糖、蔗糖、麥芽糖及其等組合。ODT中之糖醇及/或醣類之量係介於30重量%至約70重量%之間。
醫藥可接受賦形劑包括填充劑、稀釋劑、助流劑、崩解劑、黏著劑及潤滑劑。其他醫藥可接受賦形劑包括酸化劑、鹼化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、著色劑、錯合劑、乳化及/或增溶劑、調味劑、香精、保濕劑、甜化劑及潤濕劑。
適宜填充劑、稀釋劑及/或黏著劑之實例包括乳糖(例如，噴霧乾燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose®、各等級的Pharmatose®、Microtose®或Fast-Flo®)、微晶纖維素(各等級的Avicel®、Ceolus®、Elcema®、Vivacel®、Ming Tai®或Solka-Floc®)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代)、低分子量羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如，來自Dow Chemical之Methocel E、F及K；來自Shin-Etsu,Ltd之Metolose SH)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素及其他纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麥芽糊精、澱粉或經改質澱粉(包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉及米澱粉)、磷酸鈣(例如，鹼性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、藻酸鈉及膠原蛋白。
適宜稀釋劑之實例包括，例如，碳酸鈣、二鹼式磷酸鈣、三鹼式磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末化纖維素、葡聚糖、糊精、右旋糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖及糖。
適宜崩解劑之實例包括，例如，藻酸或藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素及其他纖維素衍生物、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、泊拉可林鉀(polacrilin potassium)、乙醇酸澱粉鈉、澱粉、預糊化澱粉及羧甲基澱粉(例如，Primogel®及Explotab®)。
助流劑及潤滑劑之具體實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其他硬脂酸金屬鹽、滑石、蠟及甘油酯、輕礦物油、PEG、山萮酸甘油酯、膠質二氧化矽、氫化植物油、玉米澱粉、富馬酸硬脂酸酯鈉、聚乙二醇、硫酸烷酯、苯甲酸鈉及乙酸鈉。
其他賦形劑包括，例如，調味劑、著色劑、遮味劑、pH調節劑、緩衝劑、防腐劑、安定劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調節劑、表面活性劑、懸浮劑、加強吸收劑及用於修飾釋放之製劑。
可將諸如環糊精之功能性賦形劑用作，例如，遮味劑(例如，藉由與皮質類固醇複合)。環糊精亦可用作載體及/或分散劑，以促進皮質類固醇於所需之治療活性部位傳遞及分佈。
呈ODT形式之本發明之組合物崩解成含皮質類固醇粒子，同時包含於該組合物中之含糖醇/醣類微粒快速溶解，藉此形成可輕易吞咽之柔軟懸浮液。
亦可使用其他含皮質類固醇之經口崩解或經口溶解之劑型，如粉片或膜。例如，粉片可包括經乾燥或經冷凍乾燥之組合物，如：利用Zydis®冷凍乾燥技術(例如美國專利案第6,316,027中所述)製備之經口崩解或溶解劑型，其含有皮質類固醇作為活性醫藥成份。膜劑型可包含諸如US 6,596,298或US 6,740,332中所述之可食用膜，其含有皮 質類固醇作為活性醫藥成份。
本發明組合物於病患口腔中之崩解速率可為約60秒或更短，約50秒或更短、約40秒或更短、約30秒或更短、約20秒或更短，或約10秒或更短。
本發明固體醫藥組合物之崩解速率可利用各種體外測試方法，例如USP<701>崩解測試來測定。當使用USP<701>崩解測試時，本發明之組合物之崩解速率一般為約60秒或更短、約45秒或更短、約30秒或更短、約20秒或更短、約10秒或更短。
於其他實施例中，本發明之固體醫藥組合物於病患口腔中可具有任何崩解或溶解速率，其對胃腸道之發炎組織提供治療有效量之皮質類固醇。例如，於一些實施例中，本發明之固體醫藥組合物包括口服後可提供胃腸道之發炎組織約0.5mg至約20mg皮質類固醇之組合物。
於一項實施例中，本發明之固體醫藥組合物包括黏著劑。適宜黏著劑包括蔗糖硫酸鋁錯合物、殼聚醣及其衍生物(例如三甲基殼聚醣、殼聚醣鹽)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、交聯或非交聯聚丙烯酸酯、交聯聚丙烯酸酯、酸性交聯或非交聯聚丙烯酸酯、聚丙烯酸均聚物或共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸烷基酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸銨共聚物、Eudragit®聚合物(E、L、S、NE、RL及RS等級)、卡波姆(carbomer)均聚物或共聚物、親水性多醣膠、麥芽糊精、交聯藻酸膠凝膠、聚羧酸化乙烯聚合物、果膠、黃原膠、藻酸、經修飾之藻酸及其等組合。
於本發明之固體醫藥組合物之某些實施例中，皮質類固醇與黏著劑緊密相連。於此實施例中，固體醫藥組合物包含皮質類固醇由黏著劑包圍或囊封。於另一實施例中，固體醫藥組合物包含皮質類固醇沉積於黏著劑表面上。於其他實施例中，固體醫藥組合物包含皮質類 固醇與黏著劑混合或成粒。
念珠菌感染與對病患口腔之局部投與皮質類固醇有關。因此，於一項實施例中，本發明醫藥組合物包含抗真菌劑。適宜抗真菌劑包括，但非限於，有絲分裂抑制劑抗真菌劑、嘧啶類似物抗真菌劑、多烯烴抗真菌劑、苯并咪唑抗真菌劑、咪唑抗真菌劑、多烯烴抗真菌劑、三氮唑抗真菌劑、噻唑抗真菌劑、烯丙基胺抗真菌劑、棘白菌素抗真菌劑、及於本技藝中經判別而不屬於以上類別中任一者之其他「未歸類」抗真菌劑(例如，托萘酯(tolnaflate)及環吡酮(ciclopirox))。例如，可包含於本發明之固體醫藥組合物中之適宜抗真菌劑包括阿巴芬凈(abafungin)、阿莫洛芬(amorolfine)、阿尼芬凈(anidulafungin)、聯苯芐唑(bifonazole)、布替萘酚(butenafine)、布康唑(butoconazole)、坎底辛(candicin)、卡泊芬凈(caspofungin)、環吡酮(ciclopirox)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、非律平(filipin)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黃黴素(griseofulvin)、伊沙康唑(isavuconizole)、異康唑(isoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬凈(micafungin)、咪康唑(miconazole)、硝酸咪康唑(miconazole nitrate)、萘替芬(naftifine)、納他黴素(natamycin)、制黴菌素(nystatin)、依普唑(oxiconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、普拉康唑(pramiconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、裂黴素(rimocidin)、舍他康唑(setaconizole)、硫康唑(sulconazole)、特比萘酚(terbafine)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)、托萘酯(tolnaftate)、十一烯酸、及伏立康唑(voriconazole)。
於另一實施例中，本發明之醫藥組合物包含抗病毒劑。可包含於本發明之固體醫藥組合物中之抗病毒劑包括干擾素、核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑 制劑、融合抑制劑、成熟抑制劑、鳥苷類似物、嘌呤類似物、嘧啶類似物及於本技藝中經判別不屬於以上類別任一者之「未歸類」抗病毒藥物(例如，膦甲酸鈉(foscarnet)及米替福斯(miltefosine))。例如，可包含於本發明固體醫藥組合物中之適宜抗病毒劑包括阿巴卡韋(abacavir)、阿昔洛韋(aciclovir)(亦稱為acyclovir)、阿丹弗(adefovir)、金剛胺(amantadine)、胺多索韋(amdoxovir)、安普那韋(amprenavir)、阿普維諾(aplaviroc)、阿比朵兒(arbidol)、阿它紮那維(atazanavir)、BMS-488043、波瑟瑞韋(boceprevir)、溴夫定(brivudine)、西多福韋(cidofovir)、DCM205、二十二烷醇、地拉韋啶(delavirdine)、抵達諾斯(didanosine)、地瑞納韋(durunavir)、依法韋侖(efavirenz)、阿維特格韋(elvitegravir)、艾夫他濱(elvucitabine)、安卓西他賓(emtricitabine)、恩夫韋地(enfuvirtide)、沒食子酸表兒茶素酯(epigallocatechin gallate)、爾錯韋因(etravirine)、泛昔洛韋(famciclovir)、福昔明潑那韋(fosamprenavir)、更昔洛韋(ganciclocvir)、格洛柏南A(globoidnan A)、格立菲辛(griffithsin)、銥巴裡單抗(ibalizumab)、碘苷(idoxuridine)、因地那韋(indinavir)、拉米夫定(lamivudine)、洛匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維諾(maraviroc)、奈非那韋(nelfinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、奧斯他韋(oseltamivir)、聚乙二醇化之干擾素α-2a、聚乙二醇化之干擾素α-2b、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、泊勒沙夫(plerixafor)、PRO 140、拉西韋(racivir)、雷特格韋(raltegrvir)、利托那韋(ritonavir)、病毒唑(ribavirin)、金剛乙胺(rimantadine)、力匹韋因(rlipivirine)、沙奎那韋(saquinavir)、斯坦匹定(stampidine)、司他夫定(stavudine)、田諾弗(tenofovir)、替拉那韋(tipranavir)、TNX-355、三氟尿苷(trifluridine)、托孟他定(tromantadine)、纈昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、非韋洛(vicriviroc)、非達 拜恩(vidarabione)、偉拉咪定(viramidine)、韋爾康(vivecon)、紮西他賓(zalcitabine)、扎那米韋(zanamivir)及齊多夫定(zidovudine)。
於一項實施例中，本發明之固體醫藥組合物包含含皮質類固醇微粒。該含皮質類固醇微粒可為例如，藉由造粒製備之包含皮質類固醇晶體及成膜黏著劑之微粒。皮質類固醇晶體可具有介於約1至300μm，例如約1至50μm、約1至100μm、約1至150μm、約1至200μm、約1至250μm、約50至100μm、約50至150μm、約50至200μm、約50至250μm、約50至300μm、約100至150μm、約100至200μm、約150至200μm、約150至250μm、約150至300μm、約200至250μm、約200至300μm或約250至300μm之間之平均粒徑。
於另一實施例中，皮質類固醇可呈晶體形式。此等晶體可具有介於亞微米範圍內之平均粒徑(例如，約<1μm之平均粒徑)，或可為奈米粒子(例如，介於約1至100nm範圍內之平均粒徑)。
於又一實施例中，皮質類固醇可呈非晶狀形式存在，例如，與限制藥物再結晶之安定劑結合，例如，聚乙烯吡咯啶酮(PVP)(包括聚乙烯吡咯啶酮之均聚物及共聚物及N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物)；交聚維酮；膠；纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉及其他)；葡聚糖；阿拉伯膠；乙烯基內醯胺均聚物及共聚物，及其等混合物；環糊精；明膠；苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯；糖；多元醇；聚乙二醇(PEG)；聚環氧乙烷；聚環氧乙烷衍生物；聚乙烯醇；丙二醇衍生物及諸如此類；硫酸月桂基鈉；Tween®表面活性劑；Eudragit®聚合物；及其等組合。
成膜黏著劑可包含用於造粒之任何適宜黏著劑。適宜成膜黏著劑之非限制性實例包括水可溶、醇可溶或丙酮/水可溶黏著劑，例 如，聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、玉米澱粉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、或羥丙基纖維素(HPC)。含皮質類固醇微粒中之成膜黏著劑之量可介於約0.5%至約10%之間，包括約0.5%至1%、約0.5%至2%、約0.5%至5%、約0.5%至7%、約1%至2%、約1%至5%、約1%至7%、約1%至10%、約2%至5%、約2%至7%、約2%至10%、約5%至7%、約5%至10%及約7%至10%。
本發明之含皮質類固醇微粒亦可包含其他醫藥可接受成份，例如，填充劑或稀釋劑。用於含皮質類固醇微粒之其他醫藥可接受成份之非限制性實例包括，例如，甘露醇、乳糖、微晶纖維素、硫酸鉀、磷酸鈣、經改質澱粉及其等混合物。含皮質類固醇微粒中之其他醫藥可接受成份(例如，填充劑或稀釋劑)之量可介於約5%至80%之間，包括約5%至70%、約5%至60%、約5%至50%、約5%至40%、約5%至30%、約5%至20%、約5%至15%、約5%至10%、約10%至70%、約10%至60%、約10%至50%、約10%至40%、約10%至30%、約10%至20%、約10%至15%、約20%至70%、約20%至60%、約20%至50%、約20%至40%、約20%至30%、約20%至25%、約30%至70%、約30%至60%、約30%至50%、約30%至40%、約30%至35%、約40%至70%、約40%至60%、約40%至50%、約40%至45%、約50%至70%、約50%至60%、約50至55%、約60%至70%或約60%至65%。
於另一實施例中，本發明含皮質類固醇微粒可呈皮質類固醇層狀珠粒形式。皮質類固醇層狀珠粒包含核心，例如，塗覆有皮質類固醇層之醫藥可接受糖珠粒。此等皮質類固醇層狀珠粒可，例如，藉由將皮質類固醇溶解或懸浮於聚合黏著劑溶液中，隨後將此溶液噴塗或塗覆於惰性顆粒(例如，糖球或纖維素球(Celphere®))上製備。適宜聚合黏著劑包括本文所揭示之任一彼等物，例如，澱粉、經改質纖維素(例如，羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、藻酸、聚乙烯吡咯啶酮(聚 維酮)、及其等混合物。皮質類固醇層中之皮質類固醇之量及皮質類固醇層之厚度可經修改，以提供治療有效劑量之皮質類固醇。含皮質類固醇之層包含約90%至99%皮質類固醇及約1%至約10%黏著劑。
本發明之含皮質類固醇微粒可藉由任何適宜方法製備。例如，該等含皮質類固醇微粒可藉由使皮質類固醇晶體、一或多種崩解劑及一或多種填充劑(例如，糖醇、醣類及/或微晶纖維素)於高剪切造粒機或流化床造粒機中，利用一或多種聚合黏結劑溶液造粒，及於流化床設備中或在習知烘箱中之托盤上乾燥，製成含皮質類固醇微粒。
本發明之固體醫藥組合物可包括含有崩解劑及糖醇及/或醣類之快速分散微粒。含崩解劑之微粒可包含崩解劑或所謂之超級崩解劑，例如，交聚維酮(交聯PVP)、澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素及其等混合物。快速分散微粒中之崩解劑之量可占快速分散微粒總重量之約1%至10%，或約5%至10%之間，包括其間之所有範圍及子範圍。
糖醇係羰基(即，醛或酮)已經還原成第一或第二羥基之醣類之氫化形式。用於本發明快速分散微粒之適宜糖醇之非限制性實例包括，例如，阿拉伯膠醇、異麥芽糖醇、赤蘚醇、甘油、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、及其等混合物。術語「醣類」係與術語「糖」同義，其包括諸如葡萄糖、果糖、乳糖及核糖之單醣；及諸如蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、及纖維二糖之雙醣。於一項實施例中，用於本發明組合物中之適宜醣類之非限制性實例包括，例如，乳糖、蔗糖、麥芽糖及其等混合物。於另一實施例中，該等快速分散微粒包含至少一種與糖醇組合之崩解劑。於另一實施例中，該等快速分散微粒包含至少一種與醣類組合之崩解劑。於又一實施例中，該等含崩解劑之微粒包含至少一種與糖醇及醣類組合之崩解劑。快速分散微粒中之糖醇及/或醣類之量係占含崩解劑微粒總重量之約99%至90%或 約95%至90%之間，包括其間所有範圍及子範圍。於一項實施例中，糖醇及/或醣類之平均粒徑為30μm或更小，例如約1至30μm、約5至30μm、約5至25μm、約5至20μm、約5至15μm、約5至10μm、約10至30μm、約10至25μm、約10至20μm、約10至15μm、約15至30μm、約15至25μm、約15至20μm、約20至30μm、約20至25μm或約25至30μm。
本發明固體醫藥組合物之含皮質類固醇粒子(例如，晶體、微粒或藥物層狀珠粒)亦可塗覆遮味層，以改良組合物之適口性。含皮質類固醇粒子可藉由水不可溶聚合塗覆該等含皮質類固醇(例如，晶體、微粒或藥物層狀珠粒)來遮味。用於遮味層之適宜水不可溶聚合物之非限制性實例包括乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯(PVA)、纖維素乙酸酯(CA)、纖維素丁酸酯乙酸酯(CAB)、甲基丙烯酸酯共聚物，如以商品名「EUDRAGIT」販售之彼等物(例如，RL、RS及NE30D類)、及其等組合。
於一項實施例中，水不可溶聚合物係當於Ubbelohde黏度計中，以5重量% 80：20甲苯/乙醇溶液於25℃下測試時，具有約90至110cps黏度之乙基纖維素。
於一項實施例中，本發明固體醫藥組合物包含由包含已使用水不可溶聚合物(例如，乙基纖維素)之遮味層微囊封之約25至35%之皮質類固醇晶體；約60至70%之快速分散微粒(例如，包含交聚維酮及甘露醇)；約5%之額外崩解劑(例如，交聚維酮)；約1%之一或多種調味劑，及約0.5%至1%之甜味劑(例如，蔗糖素)。
於本發明之一項實施例中製造藥物層狀珠粒之方法包括將皮質類固醇溶解或懸浮於聚合黏著劑溶液中並利用安裝有底噴式Wurster入口之流化床塗覆機，塗覆於諸如糖球或纖維素球(例如，Celphere® CP-203)之惰性顆粒(50至100目或150至300μm直徑)上。此等塗覆有皮質類 固醇之珠粒隨後再藉由流化床塗覆或藉由如上所述之溶劑凝聚遮味。
於另一實施例中，本發明之組合物可包含塗覆有遮味層之皮質類固醇粒子(例如，晶體)。可藉由任何適宜方法，例如，凝聚或流化床塗覆方法，將遮味層(如本文所述)塗覆於皮質類固醇粒子。或者，本發明之組合物可包含與環糊精複合之皮質類固醇。
於一項實施例中，製備本發明組合物之方法包括遮味步驟。本發明組合物之含經遮味皮質類固醇粒子(例如，皮質類固醇晶體、含皮質類固醇微粒或藥物層狀珠粒)可藉由各種方法製備，包括與諸如乙基纖維素之水不可溶聚合物之進行溶劑凝聚。可將水不可溶聚合物(例如，乙基纖維素)、相誘發劑(例如，聚乙烯)、及皮質類固醇裝入含環己烷之凝聚槽中。槽中之混合物加熱至約80℃，以溶解乙基纖維素，及隨後於控制條件下緩慢冷卻，藉此造成乙基纖維素對皮質類固醇產生相誘發之微囊封。微囊封或凝聚係指藉由相分離，對膜賦予遮味(例如，緩釋)特性之過程。於達到周圍溫度時，過濾經微囊封之皮質類固醇粒子之懸浮液，以新鮮環己烷清洗並乾燥，以將殘餘溶劑濃度降低至可接受範圍(例如，<4,000ppm)內，於一項實施例中小於1,000ppm。經微囊封之皮質類固醇粒子之塗層重量可介於約5%至約30%之間，包括約10%、15%、20%及25%，包括其間所有範圍及子範圍。此凝聚方法之實例係揭示於美國專利案第5,252,337、5,639,475、6,139,865及6,495,160號中。
或者，凝聚溶液可包含水不可溶聚合物(例如，乙基纖維素)及水不可溶或胃可溶成孔劑(例如，碳酸鈣)。水不可溶聚合物對成孔劑之比例可介於約50/50至95/05之間，包括約55/45、約60/40、約65/35、約70/30、約75/25、約80/20、約85/15及約90/10，包括其間所有範圍及子範圍。經微囊封皮質類固醇粒子之塗層重量可介於約5%至約30%之間，包括約10%、15%、20%及25%，包括其間所有範圍及子範 圍。於一項實施例中，凝聚步驟包含將含藥物粒子懸浮於凝聚槽內80℃之水不可溶乙基纖維素溶液中。於冷卻偱環期間，將超微化成孔劑導入約58℃槽中，同時不斷攪拌該懸浮液，以於形成/硬化階段將成孔劑均勻分佈於微囊膜中。此凝聚方法之實例揭示於美國專利公開案US 2006/0105038中。
於一項實施例中，本發明固體醫藥組合物係呈經口崩解錠劑(ODT)之形式。於此實施例中，ODT包含藥物粒子及快速分散微粒，其中該等藥物粒子包含皮質類固醇，及該等快速分散微粒包含崩解劑及糖醇及/或醣類。藥物粒子可包含例如，具有或不具有塗層之皮質類固醇晶體、具有另一額外組分之皮質類固醇層狀珠粒或微粒。於特定實施例中，ODT係呈粉片或膜之形式(例如，於US 6,534,549、US 7,125,564等中描述之彼等物)。
於本發明之一項實施例中，固體組合物包含親水性基質，其中該親水性基質包含皮質類固醇及賦形劑。適宜賦形劑包括甘露醇、木糖醇、麥芽醇、麥芽糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖及其等組合。
本發明固體組合物中之皮質類固醇微粒含量可介於約5%至約50%之間，包括約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%及約50%，包括其間所有值、範圍及子範圍。於一項實施例中，本發明組合物係包含約30重量%含皮質類固醇微粒之ODT。
製造包含具有約100至400μm平均粒徑之皮質類固醇微粒之本發明之口味怡人皮質類固醇ODT調配物之方法之實施例包括(i)將含具有所需平均粒徑之皮質類固醇之含藥物核心製成，例如，微粒、皮質類固醇粒子(例如，晶體)，或藥物層狀珠粒，(ii)製備包含崩解劑、糖醇及/或醣類之微粒，及(iii)利用壓錠機，如安裝有外部潤滑系統以於壓製前潤滑衝頭及壓模之旋轉壓錠機，將包含足量之皮質類固醇微粒及崩解劑微粒、視需要選用之醫藥可接受調味劑、甜味劑、其他崩解 劑、著色劑及/或諸如微晶纖維素之壓製助劑之混合物壓製成ODT形式。此等ODT錠劑於曝露於口中之唾液時會快速崩解成柔軟、易於吞咽之懸浮液且無沙質後味。
於另一實施例中，用於製造本發明包含具有約100至400μm平均粒徑之皮質類固醇微粒之ODT調配物之方法亦包括於混合或壓製成ODT錠劑前，藉由凝聚法或流化床塗覆遮味含皮質類固醇粒子(例如，皮質類固醇晶體、含皮質類固醇微粒或藥物層狀珠粒)之單元製程。例如，根據本發明之其他態樣，可藉由流化床塗覆或溶劑凝聚，以遮味層塗覆具有約1至200μm，更具體而言約50至150μm之平均粒徑之皮質類固醇晶體物質。亦可藉由如本文所描述之溶劑凝聚法遮味具有約5至50μm平均粒徑之皮質類固醇晶體物質。
於另一實施例中，本發明組合物可為經口崩解錠劑，其製法係混合皮質類固醇微粒或經遮味之皮質類固醇微粒、一或多種調味劑、甜味劑、快速分散微粒、微晶纖維素及額外崩解劑，及將此混合物壓製成經口分散錠劑。藉此形成之經口崩解錠劑當與口腔中之唾液接觸時會快速崩解，且具有怡人口味(綿密口感)及使劑型於胃中快速、實質上完全釋放。
於又一實施例中，本發明組合物可為經口分散錠劑，其係由一種包含含皮質類固醇粒子、快速分散微粒及視需要之調味劑、甜味劑及其他醫藥可接受賦形劑之組合物在裝有外部潤滑系統以預先潤滑壓模及衝頭之壓錠機中壓製而形成，藉此提供不含潤滑劑之錠劑調配物。藉此製造之經口崩解錠劑一般展現充足硬度及充分低的脆度，以適宜利用習知設備封裝於HDPE瓶及以推穿膜或剝離紙為背板之泡殼包裝中，供儲存、運輸及商業分銷。
於另一實施例中，一種製造本發明經口崩解錠劑之方法包含以下步驟：(a)於高剪切造粒機或流化床塗覆機中，由具有約5至50μm 平均粒徑之晶狀皮質類固醇物質及一或多種稀釋劑/填充劑，諸如乳糖、甘露醇、微晶纖維素及其等混合物，與聚合黏著劑造粒製備含皮質類固醇微粒；(b)於習知造粒機中，利用水或醇-水混合物，將各具有不大於約30μm平均粒徑之一或多種糖醇及/或醣類與諸如交聚維酮之崩解劑造粒，及於流化床設備或習知烘箱中乾燥微粒，以製造具有不大於約400μm平均粒徑之快速分散微粒，如2004年4月19日申請之美國專利公開案US 2005 0232988中所述；(c)將步驟(a)之皮質類固醇微粒與一或多種調味劑、甜味劑、微晶纖維素、其他崩解劑及步驟(b)之快速分散微粒混合；及(d)利用例如裝有外部潤滑系統以預先潤滑壓模及衝頭之習知旋轉壓錠機，將步驟(c)之混合物壓製成錠劑。
於另一實施例中，一種製造本發明經口崩解錠劑之方法包含以下步驟：a)於高剪切造粒機或流化床塗覆機中，由藥物及視需要一或多種稀釋劑/填充劑，諸如乳糖、甘露醇、微晶纖維素及其等混合物，與聚合黏著劑造粒，或於流化床塗覆機中，將包含聚合黏著劑及藥物之溶液/懸浮液藥物塗覆於惰性顆粒(60至100目糖球或纖維素球，例如Celphere® CP-203)上，及視需要塗覆密封包衣(例如Opadry® Clear)，製備含藥物核心粒子(例如皮質類固醇晶體、藥物層狀珠粒或含皮質類固醇微粒)；b)藉由微囊封，例如，藉由溶劑凝聚法或以諸如；乙基纖維素之水不可溶聚合物，或以水不可溶功能聚合物與水可溶/胃可溶成孔劑(例如，於約50/50至95/5之比範圍下之乙基纖維素與氯化鈉或碳酸鈣)之混合物進行流化床塗覆法，遮味該等核心粒子，製成具有所需粒徑分佈(例如，不大於約400μm之平均粒徑，或不大於約300μm之平均粒徑)之口味怡人微粒；c)如本文所揭示，將各具有不大於約30μm平均粒徑之一或多種糖醇及/或醣類與諸如交聚維酮之崩解劑造粒；d)將步驟(b)之經遮味微粒與一或多種調味劑、甜味劑、微晶纖維素、額外崩解劑及步驟(c)之快速分散微粒混 合；及e)利用例如，安裝有外部潤滑系統以潤滑壓模及衝頭之習知旋轉壓錠機，將步驟(d)之混合物壓製成錠劑。
實例1
氟替卡松丙酸酯微粒A：由依95/5比例之甘露醇25(91.2重量%)及交聚維酮XL-10(4.8重量%)混合物單獨傳送通過安裝有0.225"定位架之具有約1400至1500rpm之Comil®研磨設備共研磨該混合物。將甘露醇、交聚維酮及氟替卡松丙酸酯(4重量%)晶狀物質摻合約3至5分鐘，以混合該等成分。將甘露醇、交聚維酮、及氟替卡松丙酸酯之預混合物(批量：1500g)裝入安裝有頂部式噴霧造粒室及造粒料斗之Glatt GPCG-3流化床設備，並噴灑純水(噴嘴：1.2mm噴嘴)，於約1.25bar霧化壓力及30至50mL/分鐘噴霧速率及>70℃出口溫度及>33℃之產物溫度下造粒。乾燥濕物，直至水含量(乾燥時損失之百分比)小於約1%。
壓錠：根據標準操作製程啟動安裝有真空轉移系統、錠劑除塵器、金屬檢測器及Matsui Ex-lube系統之Hata production壓錠機。將硬脂酸鎂用作加工助劑，即，自外部潤滑衝頭及壓模表面，及因此其僅係以痕量存在於錠劑上。錠劑之重量範圍一般為標的錠劑重量之±5%。啟動Ex-lube系統，以保證當壓錠機運作時適當地噴霧。調整壓錠機上之諸如填充深度(mm)、預壓製位置(mm或kN)及主壓製位置(mm或kN)之壓錠參數，以製造符合下列示例性說明之4mg錠劑：
於成功啟動後，使壓錠機以「自動模式(Automatic Mode)」運作直至完成。於運作期間，對錠劑定期取樣，以保證所製造錠劑符合以上所列說明。
於USP<701>崩解測試中測試錠劑且錠劑於約60秒或更短時間內崩解。
實例2
藉由將89.8%之95%乙醇、5重量%之乙基纖維素、0.2重量%之油酸及5%氟替卡松丙酸酯混合製備液體。當塗在黏膜表面上時，形成可輕易黏著於皮膚或黏膜組織之膜。
藉由混合以下組分製備基於乙醇之凝膠：67重量%之95%乙醇、8重量%之乙基纖維素、2重量%之羥丙基纖維素、2%重量%之聚丙烯酸、14重量%之甲醇、5重量%之水USP、及2重量%之氟替卡松丙酸酯。形成柔軟、稍不透明且黏性凝膠。
將此凝膠塗覆於黏膜表面所獲得之膜黏著於表面，且需要用力才能移除。
儘管已針對說明之目的於本文中描述本發明之具體實施例，然而，於不脫離本發明之精神及範圍下可實施各種修改。因此，本發明僅受以下專利申請範圍限制。

Claims (15)

  1. 一種實質上非水性液體醫藥組合物，其包含皮質類固醇、醫藥可接受非水性液體及溶解或懸浮於該實質上非水性液體中之相變劑，其中該實質上非水性液體包含少於約10%水，其中在投與病患後，與未含該相變劑所調配之組合物相比，該組合物在與該病患胃腸道之黏膜表面接觸時發生物理性質變化，藉此增強及/或延長該皮質類固醇與病患胃腸道之接觸，其中該物理性質變化係由該相變劑所導致，其中該物理性質變化包括形成該組合物之凝膠、該皮質類固醇之沉澱及/或該組合物黏度升高，及其中該相變劑係生物膠化聚合物。
  2. 如請求項1之液體醫藥組合物，其中該非水性液體係選自由醫藥可接受醇、油、二醇、二醇醚、吡咯啶酮、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、甘油、四甘醇(tetraglycol)、甘油縮甲醛、丙酮縮甘油(solketal)、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三正己酯、琥珀酸二乙酯、戊二酸二乙酯、丙二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯(propylene carbonate)、丙酮、甲基乙基酮、二甲亞碸、二甲碸、四氫呋喃、己內醯胺、N,N-二乙基-間甲苯甲醯胺、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮及其等組合組成之群。
  3. 如請求項2之液體醫藥組合物，其中該非水性液體係選自由醇、油、二醇、二醇醚、吡咯啶酮、聚乙二醇、甘油及其等組合組 成之群。
  4. 如請求項3之液體醫藥組合物，其中該非水性液體係選自由乙醇、甘油、丙二醇、甘油酯、具有約200至600間之分子量之聚乙二醇及其等組合組成之群。
  5. 如請求項1之液體醫藥組合物，其中在投與病患後，該組合物沉澱於該病患之胃腸道黏膜上，相較於與胃腸道接觸時不沉澱之液體組合物所發生之皮質類固醇之沉積，藉此增強及/或延長皮質類固醇沉積於胃腸道黏膜上。
  6. 如請求項1之液體醫藥組合物，其中在投與病患後，該組合物在與該病患之胃腸道黏膜接觸時形成凝膠，相較於與胃腸道接觸時不形成凝膠之液體組合物所發生之皮質類固醇之沉積，藉此增強及/或延長皮質類固醇沉積於胃腸道黏膜上。
  7. 如請求項1之液體醫藥組合物，其中在投與至病患後，該組合物在與該病患之胃腸道黏膜接觸時黏度增大，相較於與胃腸道接觸時黏度不增加之液體組合物所發生之皮質類固醇於胃腸道黏膜上之停留時間，藉此延長皮質類固醇於胃腸道黏膜上之停留時間。
  8. 如請求項1之液體醫藥組合物，其中該生物膠化聚合物係於約15至40℃範圍內改變水溶液黏度之熱敏性聚合物。
  9. 如請求項1之液體醫藥組合物，其中該生物膠化聚合物之黏度在與口咽流體接觸時增加。
  10. 如請求項1之液體醫藥組合物，其中與胃腸道黏膜接觸時造成組合物黏度增加之該生物膠化聚合物係聚合物，選自由聚(N-異丙基丙烯醯胺)、聚(乙二醇-(DL-乳酸-共-乙醇酸)-乙二醇)及其等混合物組成之群。
  11. 如請求項1之液體醫藥組合物，其中該皮質類固醇係選自由布地 奈德、氟替卡松、氟尼縮松、環索奈德、莫米松、替可的松(tixocortol)、倍氯米松、及其等鹽及酯組成之群。
  12. 如請求項5之液體醫藥組合物，其中該液體係水可混溶。
  13. 如請求項12之液體醫藥組合物，其中該水可混溶之溶劑係選自由乙醇、異丙醇、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、甘油、丙二醇、聚乙二醇、四甘醇、甘油縮甲醛、丙酮縮甘油、乙酸乙酯、乳酸乙酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、丙酮、甲基乙基酮、二甲亞碸、二甲碸、四氫呋喃及其等組合組成之群。
  14. 如請求項1之液體醫藥組合物，其中該生物膠化聚合物係選自由聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內酯、聚二氧環己酮、聚碳酸酯、聚羥基丁酸酯、聚草酸伸烷酯、聚酸酐、聚醯胺、聚酯醯胺、聚胺基甲酸酯、聚縮醛、聚縮酮、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羥戊酸酯、聚琥珀酸伸烷酯、聚(蘋果酸)、聚(胺基酸)、幾丁質、殼聚醣、聚原酸酯、纖維素衍生物、纖維素酯、甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯聚合物，及其等共聚物、三元共聚物(terpolymers)及混合物組成之群。
  15. 如請求項14之液體醫藥組合物，其中該生物膠化聚合物係乙基纖維素。
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