ES2243998T3 - Comprimido de disgregacion rapida por via intrabucal. - Google Patents

Comprimido de disgregacion rapida por via intrabucal.

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ES2243998T3 ES97927372T ES97927372T ES2243998T3 ES 2243998 T3 ES2243998 T3 ES 2243998T3 ES 97927372 T ES97927372 T ES 97927372T ES 97927372 T ES97927372 T ES 97927372T ES 2243998 T3 ES2243998 T3 ES 2243998T3
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Eiji Hayakawa
Kunio Ito
Sanji Tokuno
Kiyoshi Morimoto
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Abstract

SE EXPONE UNA TABLETA QUE INCLUYE ALCOHOL DE AZUCAR O SACARIDO, CON UN DIAMETRO MEDIO DE PARTICULAS DE NO MAS DE 30 MIM, UN INGREDIENTE ACTIVO Y UN DESINTEGRANTE. SE TRATA DE UNA TABLETA QUE SE DESINTEGRA RAPIDAMENTE DENTRO DE LA BOCA, Y QUE NO EXIGE NINGUNA TECNOLOGIA DE FABRICACION FARMACEUTICA ESPECIAL, PUDIENDOSE PRODUCIR SIMPLE Y FACILMENTE CON UN EQUIPO NORMAL.

Description

Comprimido de disgregación rápida por vía intrabucal.
La invención se refiere a un comprimido de disgregación rápida en una cavidad bucal.
Existen varios tipos de medicinas para la administración bucal: comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, etc. Sin embargo, estas medicinas de administración bucal presentan varios problemas, según se indica a continuación. En cuanto a los comprimidos y a las cápsulas, por ejemplo, les costará trabajo tragarlos a las personas de edad o a los niños. En cuanto a los gránulos y polvos, pueden resultar desagradables en la boca después de la dosificación o puede ocurrir que se introduzcan por error en el tracto respiratorio o en los pulmones. Además, no se pueden tomar en los lugares en los que no hay agua, ya que se suele necesitar agua para su dosificación. En cuanto a los jarabes, presentan problemas a la hora de medir la dosificación y no es probable que las personas de edad o los niños puedan medir la dosificación de forma precisa. Por otra parte, los medicamentos sólidos que se disuelven o disgregan rápidamente en una cavidad oral se pueden tomar sin tener que medir o sin agua, de forma que resultan fáciles de tomar para las personas de edad o los niños. Se ha desarrollado diversos tipos de medicinas que se pueden disolver o disgregar rápidamente en una cavidad oral tras la dosificación. Por ejemplo, en el documento JP-B-62-50445, se describen medicinas sólidas que se pueden producir a partir de una solución acuosa, que contiene principalmente gelatina así como un ingrediente activo, utilizando un método de liofilización. Y en el documento WO93/12769, se describen también medicamentos sólidos que se pueden producir por deshidratación de suspensiones que comprenden
agar.
No obstante, los medicamentos producidos con el método antes citado no presentan una dureza suficiente para que puedan extraerse apretando de los envases PTP (Press Through Pack) que contienen las medicinas. Y requieren una tecnología de producción farmacéutica especial así como una inversión enorme en instalaciones y equipos. Los documentos JP-A-5-271054 y WO93/15724 describen métodos de producción de comprimidos, en los que se producen comprimidos a base de sacáridos, de tal forma que la mezcla de sacárido se comprime con el agua necesaria a una baja temperatura y luego se seca para obtener los comprimidos sólidos. Sin embargo, estos métodos también requieren una tecnología de producción farmacéutica especial y presentan el riesgo de que el polvo que compone los comprimidos se pueda adherir a la superficie de un molde metálico en un proceso de compresión en condiciones de humedad. Por lo tanto, puede resultar difícil utilizar estos métodos para la producción a escala
industrial.
El documento EP-A-0 553 777 describe la fabricación de comprimidos que comprenden un ingrediente activo y azúcar o alcohol de azúcar, con un tamaño de partícula preferido de 30 a 50 \mum. También se describe la inclusión opcional de un disgregante. El disgregante comprende almidón de trigo, patata y otros almidones, carmelosa calcio, carmelosa sodio y polivinil alcohol.
Los inventores de la presente invención han examinado un comprimido de disgregación rápida por vía intrabucal, que no requiere una tecnología de producción farmacéutica especial y que se puede producir de forma sencilla y fácil utilizando un equipo normal. Como consecuencia de ello, han comprobado que el comprimido prensado, constituido esencialmente por alcohol de azúcar o sacárido, como D-mannitol o lactosa, que tiene un diámetro medio de partícula de no más de 30 \mum como ingrediente principal, un ingrediente activo y un disgregante, se puede disgregar en la boca en un minuto y presenta una dureza adecuada para el uso práctico, aunque se ha considerado que dicho comprimido no se puede producir por el momento.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un comprimido que contiene alcohol de azúcar o un sacárido, que tiene cada uno de ellos un diámetro medio de partícula de no más de 30 \mum, un ingrediente activo y un disgregante elegido dentro del grupo formado por crospovidone, croscarmelosa sodio y por hidroxipropil celulosa de sustitución baja, donde el alcohol de azúcar o el sacárido constituye del 60 al 95% en peso del comprimido y el disgregante del 1 a 10% en peso del comprimido.
Además, la presente invención se refiere al método de producción de un comprimido, caracterizado porque se comprime una mezcla que contiene alcohol de azúcar o sacárido, que tiene cada uno de ellos un diámetro medio de partícula de no más de 30 \mum, un ingrediente activo y un disgregante elegido dentro del grupo formado por crospovidone, croscarmelosa sodio y por hidroxipropil celulosa de sustitución baja, donde el alcohol de azúcar o el sacárido constituye del 60 al 95% en peso del comprimido y el disgregante del 1 a 10% en peso del comprimido.
En la presente invención se puede utilizar D-mannitol, solbitol o similar, de amplia utilización para fármacos y alimentación, como alcohol de azúcar y se pueden utilizar como sacárido, lactosa y glucosa o similares, que tienen una amplia utilización en los fármacos y en la alimentación. Se utiliza por lo menos una clase de alcohol de azúcar o sacárido.
Como ingrediente activo, se utilizan los siguientes, aunque se pueden utilizar también otros ingredientes para la administración oral.
Fármaco para el sistema nervioso central
hipnótico, ansiolítico-amobarbital, alprazolam, flurazepam hidrocloruro, diazepam, etc.
antiepiléptico-valproato sódico, nitrazepam, fenitoina, etc.
agente antipirético analgésico/NSAID-aspirina, acetominofen, ibuprofen, diclorofenac sódico, etenzamida, indometacin, etc.
fármaco para la enfermedad de Parkinson-levodopa, amantadina hidrocloruro, trihexifenidil hidrocloruro, piroheptina hidrocloruro, etc.
agente psiconeurótico-etizolam, amitriptilina hidrocloruro, sulpirida etc.
Fármaco para el sistema nervioso periférico
relajante músculo esquelético-clorofenesin carbamato, cloromezanona, etc.
agente nervioso autónomo-valetamato bromuro, tofisopam, etc.
antiespasmódico-afloqualona, etc.
Fármaco para órgano circulatorio
cardiaco-ubidecarenon, aminofilina, etilefrina hidrocloruro, etc.
agente antiarrítmico-atenolol, pindolol, etc.
diurético-espironolactona, triclorometiacida, furosemide, etc.
agente antihipertension-todrazina hidrocloruro, nicardipina hidrocloruro, hidralazina hidrocloruro, etc.
angiotónico-dihidro ergotamina mesilato etc.
vasodilatador-benidipina hidrocloruro, diltiazem hidrocloruro, isosorbido dinitrato, etc.
hiperlipemia-clinofibrato, nicomol, etc.
otros-fluarizina hidrocloruro, meclofenoxato hidrocloruro, cinnarizina, etc.
Fármaco tracto alimentario
fármaco antidiarreico-loperamida hidrocloruro, dimeticona, etc.
fármaco para ulcera péptica-azulene, L-glutamina, aceglutamida aluminio, cetraxato hidrocloruro, cimetidina, etc.
colagogo,-anetoltrition, ácido quenodeoxicolico, etc.
otros-domperidone, trimebutina maleato, metoclopramida, cisaprida etc.
Fármacos metabólicos
vitamina-alfacarcidol, tiamina hidrocloruro, cobamida, vitaroxin riboflavina butirato, ácido ascórbico, fitonadiona, etc.
agente diabetes mellitus-glibuzole, tolbutamida, etc.
Antialérgicos
antihistaminas-homoclorciclicina hidrocloruro, clemastina fumarato, clorferamina maleato, etc.
otros-oxatomida, ketotifen fumarato, azelantin hidrocloruro, etc.
Antineoplásico
antimetabolito, fluorouracil, tegafur, etc.
Antibiótico
sulfato de paromonicina, amoxicilina, cefaclor, cefalexina, acetilespiramicina, minociclina hidrocloruro, etc.
En la presente invención, crospovidone, croscarmelosa sodio e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, de amplia utilización como fármacos y alimentación, se pueden utilizar como disgregante. Se utiliza por lo menos una clase de disgregante.
A continuación, se describirá un método de producción de un comprimido según la presente invención.
El comprimido de la presente invención se puede obtener por compresión y formación de comprimido, después de granulación de un componente mezclado en polvo, que comprende alcohol de azúcar o sacárido con un diámetro medio de partícula de no más de 30 \mum, triturado utilizando un triturador de martillos o de chorros o similar, un ingrediente activo y un disgregante. Por otra parte, el comprimido de la presente invención se puede obtener también comprimiendo y obteniendo el comprimido después de granular un componente en polvo mezclado, que comprende alcohol de azúcar o sacárido, con un diámetro medio de partícula de no más de 30 \mum, triturado por medio de un triturador de martillo, de chorros o similar, un ingrediente activo y un disgregante con la presencia de un adyuvante disgregante fácilmente volátil, volatilizándose ulteriormente el adyuvante disgregante.
La cantidad de alcohol de azúcar o sacárido es de 60 \sim 95%, de preferencia en torno a 80 \sim 95% por comprimido.
La cantidad de ingrediente activo difiere según la clase y la cantidad de dosificación de los ingredientes activos, aunque se prefiere 0,01 \sim 30% y todavía mejor 0,01 \sim 10% por comprimido.
La cantidad de disgregante presente es de 1 \sim 10% por comprimido.
El adyuvante disgregante fácilmente volátil puede ser alcanfor de sublimación, uretano, urea, bicarbonato de amonio, ácido benzónico o similar, aunque se prefiere el alcanfor. La cantidad de adyuvante disgregante fácilmente volátil es de preferencia de 1 \sim 20% y todavía mejor 1 \sim 10% por comprimido.
Se puede utilizar de preferencia un método de granulación por vía húmeda utilizando agua purificada, etanol o similar. En el método, por ejemplo, la granulación se puede realizar utilizando un granulador general como granulador de lecho fluido, un granulador de remoción rotativa o un granulador de extrusión. El material granulado se seca y se mezcla con un lubricante y después se comprime para obtener la forma predeterminada. Se pueden añadir como aditivos aglutinantes, agente ácido, agente espumante, agente edulcorante, agente aromatizante o colorante. Se puede utilizar como lubricante, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil alcohol, sacarosa éster de ácido graso, talco, ácido silícico, ligeramente anhidro o similares. El aglutinante puede ser por ejemplo hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinil alcohol metilcelulosa parcialmente saponificado, pululan o similares. Como agentes ácidos se pueden utilizar ácido cítrico, ácido málico, ácido adípico, ácido ascórbico o similares. Como agente espumante, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato cálcico o similares. Como agente edulcorante se utiliza aspartamo (TM), sacarina, ácido glicirrícico o similares. Como agente aromatizante se puede utilizar el limón, la naranja, pino, menta, mentol o similares. Como colorante, el sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro rojo o color alquitrán o similares. La cantidad de lubricante es de preferencia de 0,01 \sim 1% y todavía mejor de 0,01 \sim 0,5% por comprimido.
Aunque en la presente invención no se determina un método de compresión, se puede utilizar preferentemente una máquina giratoria para comprimidos, una prensa hidráulica o una máquina para hacer comprimidos de un solo punzón, que tienen una productividad elevada. Cuando se utiliza un adyuvante disgregador fácilmente volátil, el comprimido se seca calentando después del proceso de compresión. En cuanto a los lubricantes, se pueden excluir de la mezcla en polvo en el proceso de granulación y en este caso se pueden esparcir previamente sobre las superficies de los punzones y troqueles de la máquina de hacer comprimidos antes del proceso de compresión. Esto hace que la presente invención sea más eficaz. La presión de prensado de una máquina giratoria para hacer comprimidos puede ser, de preferencia, superior a 300 kg.
La forma del comprimido obtenido en la presenta invención puede ser la de píldoras u otras formas, como un comprimido de superficie R normal, un comprimido de superficie R revestido con azúcar, comprimido de bordes cuadrados, comprimido de bordes redondeados o comprimidos con dos superficies R o similares.
Además, el comprimido puede tener una línea divisoria.
La presente invención se explicará de forma concreta sobre la base de unos ejemplos y unos ejemplos de referencia.
Ejemplo de referencia 1
Se introdujo en un deshidratador de granulación de lecho fluido (Glatt Co., Ltd. WSG tipo 5) 1890 g de D-mannitol (Towa Kasei Co., Ltd: diámetro medio de partícula de aproximadamente 60 \mum) y 100 g de crospovidone (POLYPLASTONE® XL-10: GAF Co., Ltd), se pulverizó agua purificada y luego se obtuvo material granulado después de los procesos de granulación y deshidratación. Se añadieron 100 g de estearato de magnesio y se mezclaron con el material granulado; luego se comprimieron y se formaron los comprimidos con la ayuda de una máquina giratoria para comprimidos (Kikusui Seiko Co., Ltd., CLEAN PRESS COLLECT TYPE 12). Las condiciones de obtención del comprimido fueron: el peso del comprimido era de 200 mg, el molde metálico tenía un diámetro de 8 mm, tipo plano y la presión de prensado era variable: 150 kg, 300 kg, 450 kg, 600 kg y 800 kg.
Ejemplo 1
Se trituró previamente D-mannitol (Towa Kasei Co., Ltd: diámetro medio de partícula de aproximadamente 60 \mum) utilizando un triturador de chorros (Japan Pneumatic Co., Ltd.: tipo PJM-1-15) y se obtuvo el D-mannitol pulverizado con un diámetro medio de partícula de 20 \mum. Se introdujo en un deshidratador de granulación de lecho fluido (Glatt Co., Ltd. WSG tipo 5) 1890 g de D-mannitol pulverizado y 100 g de crospovidone (POLYPLASTONE® XL-10: GAF Co., Ltd), se pulverizó agua purificada y se obtuvo material granulado después de los procesos de granulación y secado. Se añadieron 10 g de estearato de magnesio y se mezclaron con el material granulado, comprimiéndose y realizándose el comprimido con la ayuda de una máquina giratoria (Kikusui Seiko Co., Ltd., CLEAN PRESS COLLECT TYPE 12). Las condiciones de realización del comprimido fueron las mismas que en el ejemplo de referencia 1.
Ejemplo de referencia 2
Se introdujeron en un deshidratador de granulación de lecho fluido (Glatt Co., Ltd,: WSG-tipo 5) 100 g de domperidone, agente antiemético, 1790 g de lactosa (DMV Co., Ltd.: diámetro medio de partícula aproximadamente 80 \mum) y 100 g de crospovidone (POLYPLASTONE® XL-10: GAF Co., Ltd) se pulverizó agua purificada y se obtuvo material granulado después de los procesos de granulación y secado. Se añadieron 10 g de estearato de magnesio y se mezclaron con el material granulado y se comprimieron obteniéndose los comprimidos con una máquina giratoria (Kikusui Seiko Co., Ltd., CLEAN PRESS COLLECT TYPE 12). Las condiciones de realización del comprimido fueron las mismas que en el ejemplo de referencia 1.
Ejemplo 2
Se trituró previamente con una trituradora de chorros (Japan Pneumatic Co., Ltd.: tipo PJM-1-1.5) lactosa (DMV Co., Ltd.: diámetro medio de partícula aproximado 80 \mum) y se obtuvo la lactosa pulverizada que tiene un diámetro medio de partícula de 15 \mum. Se introdujeron en un deshidratados de granulación de lecho fluido (Glatt Co., Ltd,: WSG-tipo 5) 1790 g de la lactosa pulverizada, 100 g de domperidone y 100 g de crospovidone (POLYPLASTONE® XL-10: GAF Co., Ltd), se pulverizó agua purificada y se obtuvo material granulado después de los procesos de granulación y secado. Se añadieron 10 g de estearato de magnesio y se mezclaron con el material granulado, y se comprimió obteniéndose el comprimido con una máquina giratoria (Kikusui Seiko Co., Ltd., CLEAN PRESS COLLECT TYPE 12). Las condiciones de realización del comprimido fueron las mismas que en el ejemplo de referencia 1.
Ejemplo 3
Se realizaron comprimidos con el material granulado obtenido n el ejemplo 1 con la condición de que el peso del comprimido fuera de 200 mg, la presión de compresión de 50 kg/cm^{2} y se puso un ligero revestimiento de estearato de magnesio sobre un molde metálico (8 mm de diámetro, tipo plano) y los troqueles de una prensa hidráulica (Riken Seiki Co., Ltd.: tipo P-1B).
Ejemplo 4
Se mezclaron en una bolsa de vinilo 140 g del D-mannitol pulverizado utilizado en el ejemplo 1,10 g de domperidone, 10 g de crospovidone (POLYPLASDONE® XL-10: GAF Co., Ltd.) y 40 g de alcanfor y se obtuvieron los comprimidos con la condición de que el peso del comprimido fuera de 200 mg, el diámetro del molde metálico tenía 9 mm, se utilizó una máquina para hacer comprimidos de punzo único (Okada Seiko Co., Ltd.: tipo N-20E las dos máquinas para hacer comprimido de polvo a presión y la presión de compresión era de 1500 kg/cm^{2}. El comprimido prensado se secó durante 10 minutos a 80ºC bajo vacío en un deshidratador de vacío.
A continuación, se describirá sobre la base de un ejemplo experimental la dureza y el tiempo de disgregación del comprimido de la presente invención.
Ejemplo experimental
Se midió la dureza y el tiempo de disgregación del comprimido obtenido en los ejemplos 1 y 2 y los ejemplos de referencia 1 y 2. La dureza del comprimido se midió con un instrumento para medir la resistencia a la destrucción del comprimido (Toyama Sangyo Co., Ltd.: tipo TH-203CP). El tiempo de disgregación del comprimido se midió de forma que el comprimido se colocó sobre una tela metálica nº 10, el agua se vertió gota a gota a una velocidad de 4 ml/min sobre el comprimido y se midió el tiempo que tardaba el comprimido para pasar a través de la tela metálica. El tiempo se determinó como tiempo de disgregación.
El resultado se muestra en un cuadro 1.
CUADRO 1
1
En los ejemplos de referencia 1 y 2, la realización del comprimido era difícil hasta 450 kg de presión de compresión y se pudo realizar el comprimido aproximadamente a 600 kg. No obstante, la dureza del comprimido no era suficiente. En los ejemplos 1 y 2, se pudo obtener una dureza de comprimido suficiente a más de 300 kg de presión de compresión y el tiempo de disgregación fue muy rápido. Al dosificar el comprimido producido a una presión de compresión de 450 kg según el ejemplo 1, el comprimido se disgregó a los 10 segundos en una cavidad oral.
Se midió también de la misma forma la dureza y el tiempo de disgregación de los comprimidos obtenidos en los ejemplos 3 y 4. Los comprimidos obtenidos en el ejemplo 3 tenían una dureza suficiente de aproximadamente 6,6 kgf y su tiempo de disgregación era de aproximadamente 10 segundos. La dureza del comprimido del ejemplo 4 era de aproximadamente 4 kgf y su tiempo de disgregación de aproximadamente 2 segundos, lo cual era muy rápido.
Aplicación industrial
Según la presente invención, se puede proporcionar un comprimido rápidamente disgregable en una cavidad bucal.

Claims (10)

1. Comprimido que contiene:
alcohol de azúcar o sacárido, que tiene cada uno de ellos
un diámetro de partícula medio de no más de 30 \mum,
un ingrediente activo y
un disgregante elegido dentro del grupo formado por crospovidone, croscarmelosa sodio e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, donde el alcohol de azúcar o el sacárido constituye del 60% al 95% en peso del comprimido, y
el disgregante constituye del 1% al 10% en peso del comprimido.
2. El comprimido de la reivindicación 1, en el que el alcohol de azúcar o el sacárido constituye del 80% al 95% en peso del comprimido.
3. El comprimido de la reivindicación 1 ó 2, en el que el alcohol de azúcar es D-mannitol.
4. El comprimido de la reivindicación 1 ó 2, donde el sacárido es lactosa.
5. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el ingrediente activo constituye del 0,01% al 30% en peso del comprimido.
6. Método de producción de un comprimido que se caracteriza porque se prensa una mezcla que comprende
alcohol de azúcar o sacárido, que tiene cada uno de ellos un diámetro de partícula medio de no más de 30 \mum,
un ingrediente activo, y
un disgregante elegido dentro del grupo formado por crospovidone, croscarmelosa sodio e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, donde el alcohol de azúcar o el sacárido constituye del 60% al 95% en peso del comprimido, y
el disgregante constituye del 1% al 10% en peso del comprimido.
7. El método de producción de la reivindicación 6, en el que el alcohol de azúcar o el sacárido constituye del 80% al 95% en peso del comprimido.
8. El método de producción de la reivindicación 6 ó 7, en el que el alcohol de azúcar es D-mannitol.
9. El método de producción de la reivindicación 6 ó 7, donde el sacárido es lactosa.
10. El método de producción de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el ingrediente activo constituye del 0,01% al 30% en peso del comprimido.
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