CN100490798C - 含有l-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法 - Google Patents

Abstract

提供含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法，该方法包括：将含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的混合物用含有乳糖的水溶液作为粘合剂进行造粒、干燥得到造粒物，将其压缩成型得到片剂。上述片剂在服用时不需要水，与口腔内的唾液接触时能够迅速崩解，同时强度高。

Description

含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法。

背景技术

含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的口服片剂作为胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎等胃肠障碍治疗药，广泛使用其口服片剂或散剂的剂型。

然而，口服片剂服用时存在必需大量的水、另外对咽下力弱的老年人或小儿不便服用的问题。

另外散剂存在服用时需要水、服用时粉末洒掉的问题。

因此，从患者、医生、药剂师等角度希望提供在服用含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的制剂时不需要水或用少量的水就可以服用、不存在服用时粉末洒掉的问题的速崩片剂或口腔内崩解片剂。

作为按照该希望的作法，例如特开2000-26286号公报中已经提出了薁磺酸钠谷氨酰胺口服片剂。

然而，特开2000-26286号公报中所述的薁磺酸钠谷氨酰胺的口服片剂，片剂中含有碳酸金属盐和有机酸，在口腔内与唾液接触后，碳酸金属盐分解产生碳酸气体(CO₂气体)，促进片剂的崩解，由于成为所谓的泡腾剂，对口腔内有刺激。

另外，在含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂中，相对于L-谷氨酰胺的含量，薁磺酸钠的含量显著的少，因此，单纯混合L-谷氨酰胺、薁磺酸钠、碳酸金属盐、有机酸来准备成型材料，将其进行压缩成型时，制造的片剂存在薁磺酸钠不能均一分散在片剂中的情况。

另外，作为速崩片剂或口腔内崩解片剂，为了缩短对水或唾液的崩解时间，在压缩成型材料时若降低压缩力，由于片剂在保存中、搬送中从外部施加的力，也容易产生片剂碎裂的问题。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种在服用时不需要水、通过在口腔内与唾液接触而迅速崩解、服用方便的含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法。

另外，本发明的目的在于，提供含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠、且薁磺酸钠的稳定性优良的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法。

另外，本发明的目的在于，提供含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠、且薁磺酸钠在片剂中均一分散的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法。

另外，本发明的目的在于，提供在口腔内的崩解时间短并且在保存或搬运中即使从外部施加力、片剂也难产生碎裂的含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法。

另外，本发明的目的在于，提供不含泡腾成分、对口腔内的刺激小的含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法。

本发明涉及下述(1)～(8)。

(1)将含有L-谷氨酰胺、薁磺酸钠和崩解剂的混合物用含有乳糖的水溶液的粘合剂造粒、干燥得造粒物，将造粒物压缩成型，得到速崩片剂或口腔内崩解片剂。

(2)将含有L-谷氨酰胺、薁磺酸钠和崩解剂的混合物用含有乳糖的水溶液的粘合剂造粒、干燥得造粒物，将造粒物和添加剂的混合物组成的成型材料压缩成型，得到速崩片剂或口腔内崩解片剂。

(3)前述(1)或(2)所述的速崩片剂或口腔内崩解片剂，其中，在造粒物中形成无水乳糖。

(4)前述(1)～(3)的任一项所述的速崩片剂或口腔内崩解片剂，其是外部润滑片剂。

(5)一种速崩片剂或口腔内崩解片剂的制造方法，其包括：准备包含L-谷氨酰胺、薁磺酸钠和崩解剂的混合物的准备工艺、用含有乳糖的水溶液作为粘合剂，将该混合物造粒、干燥而制造造粒物的工艺、将该造粒物压缩成型的工艺。

(6)一种速崩片剂或口腔内崩解片剂的制造方法，其包括：准备包含L-谷氨酰胺、薁磺酸钠和崩解剂的混合物的准备工艺、用含有乳糖的水溶液作为粘合剂，将该混合物造粒干燥的制造造粒物的工艺、混合该造粒物和添加剂而准备成型材料的工艺、将该成型材料压缩成型的工艺。

(7)前述(5)或(6)所述的速崩片剂或口腔速崩片剂的制造方法，其中，在制造造粒物的工艺中形成无水乳糖。

(8)前述(5)～(7)的任一项所述的速崩片剂或口腔内崩解片剂的制造方法，其特征在于，将该成型材料压缩成型的工艺中，用在表面涂布了润滑剂的冲压机、压模将该成型材料压缩成型。

具体实施方式

本发明的速崩片剂是指用少量的水就可以服用的片剂。另外，本发明的口腔内崩解片剂是指不用水就可以服用的所谓的口腔内崩解片剂。作为速崩片剂和口腔内崩解片剂在口腔内的崩解时间，优选60秒以下，特别优选30秒以下。本发明的速崩片剂或口腔内崩解片剂的强度优选30N以上，更优选40N以上，特别优选50N以上。

本发明的速崩片剂或口腔内崩解片剂中的L-谷氨酰胺的含量没有特别的限制，优选30～99.9重量％，更优选50～98重量％，特别优选70～95重量％。

本发明的速崩片剂或口腔内崩解片剂中的薁磺酸钠的含量没有特别的限制，优选0.001～5.0重量％，更优选0.01～3重量％，特别优选0.03～1重量％。

本发明的速崩片剂或口腔内崩解片剂的崩解剂可以含有2种以上。

作为崩解剂，可举聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和羧甲基淀粉钠，优选聚乙烯吡咯烷酮。

崩解剂在制造的速崩片剂或口腔内崩解片剂中优选混合量为1～30重量％，更优选1～15重量％，特别优选1～10重量％。

本发明中作为粘合剂使用的含有乳糖的水溶液中的乳糖的量在每片剂速崩片剂或口腔内崩解片剂中优选含有1～30重量％，更优选1～20重量％，特别优选1～10重量％。

含有乳糖的水溶液中的乳糖的浓度没有特别的限制，优选1.0～40重量％，更优选2～30重量％，特别优选5～20重量％。

乳糖本身具有作为碳水化合物的营养，同时在水中可溶，但溶于水后粘度降低。

另外，在该速崩片剂或口腔内崩解片剂中也可以添加添加剂。添加剂在本发明的速崩片剂或口腔内崩解片剂的制造过程的任一工艺中均可添加，例如既可以混合在含有L-谷氨酰胺、薁磺酸钠和崩解剂的混合物中使用，另外也可以将含有L-谷氨酰胺、薁磺酸钠和崩解剂的混合物造粒，混合在得到的造粒物中使用。

作为添加剂，只要是可以在医药品中添加的成分，没有特别的限制，可举例如香料、甜味剂、矫味剂、着色剂、助流剂、润滑剂、赋形剂，它们可以单独或组合使用。它们在速崩片剂或口腔速崩片剂中的浓度没有特别的限制，各自优选微量～10重量％，更优选0.001～5重量％，特别优选0.01～2重量％。

然而，本发明的添加剂中不含有碳酸盐和有机酸等组合构成的泡腾成分。

作为香料，可举广泛用于医药品、食品中的例如柑橘类的香料、薄荷醇等香料，作为甜味剂和矫味剂可举例如天冬甜素、糖精、葡萄糖、果糖等。

作为着色剂，可举例如β-胡萝卜素等食用色素、黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁等。

作为助流剂或润滑剂，可举滑石粉、轻质二氧化硅、硅酸钙、合成硅酸铝、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠等。

作为赋形剂，可举例如海藻糖、甘露醇或乳糖等。

本发明的速崩片剂或口腔内崩解片剂也可以在片剂内含有润滑剂。但是，如果在片剂内含有润滑剂，由于润滑剂的疏水性，会产生片剂对水的润湿性比片剂内不含有润滑剂的片剂低的现象，所以优选片剂内不含有润滑剂。

为了改善片剂的成型材料的流动性，防止制造片剂时粘冲、分层、顶裂等打片剂障碍，和防止打片剂工艺中冲压机、压模的磨擦，通常在成型材料中添加作为润滑剂的成分，可举例如硬脂酸，硬脂酸镁、硬脂酸钙等硬脂酸金属盐，硬脂基富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、滑石等。

本发明的速崩片剂或口腔内崩解片剂的制造方法包括：将含有L-谷氨酰胺、薁磺酸钠和崩解剂的混合物用含有乳糖的水溶液作为粘合剂造粒、干燥得到造粒物，压缩成型造粒物。

作为造粒方法没有特别的限制，例如优选流化床造粒、转动流化床造粒、搅拌造粒、高速搅拌造粒、挤出造粒等湿法造粒进行调制。造粒物的粒度、比表面积只要不妨碍打片剂的流动性，就没有特别的限制，可以任意设定。

乳糖水溶液可以将乳糖溶解在纯水等水中制得，溶解温度没有特别的限制，优选40～100℃，更优选50～95℃，特别优选60～90℃。造粒温度没有特别的限制，优选40～100℃，更优选40～95℃，特别优选50～90℃。这样，在氨基酸粒子-氨基酸粒子间、崩解剂粒子-崩解剂粒子间、氨基酸粒子-崩解剂粒子间结合的粘合剂(乳糖)中容易形成无水乳糖结晶，可以认为这能对抗外来的物理力，发挥保持形态的作用。

另外，本发明的速崩片剂或口腔内崩解片剂中有无水乳糖结晶存在，它的存在可以用例如药剂学，48(1)，1(1988年)中记载的X射线衍射方法等确认。

作为干燥方法，没有特别的限制，可举例如流化床干燥、通风干燥、减压干燥等。干燥温度没有特别的限制，优选40～100℃，更优选50～95℃，特别优选60～90℃。

本发明中的片剂的制造方法没有特别的限制，例如可以用旋转式打片剂机。作为打片剂机，也可以使用在冲压机和压模上不具备涂布润滑剂的装置的设备，但优选使用在冲压机和压模上具备涂布润滑剂的装置的设备。压缩成型可以用涂布润滑剂的冲压机和压模，或用不涂布润滑剂的冲压机和压模来进行。

实施例

实施例1

将L-谷氨酰胺(协和发酵工业社制)4534g，薁磺酸钠(寿制药社制)15g，聚乙烯吡咯烷酮(商品名：polyprasdone XL-10、ISP Japan社制)250g放入搅拌造粒机(商品名：VerticalGranulator VG-25型，Powrex社制)，混合5分钟。将乳糖(日本药典品)150g溶解在于60～70℃的温度范围加温的精制水750g中，冷却至室温后，添加在混合物中，混合5分钟，投入装有0.8mm口径的筛的挤出造粒机(商品名：DGL-1型，Fuji Paudal社制)中挤出造粒。其后快速转移到流化床干燥机(WSG-5型，Glatt社制)，用80℃的吸气温度干燥约15分钟。得到的干燥物用28号金属网筛整粒制成打片剂用颗粒。在装有φ13mm平面冲压机的旋转型打片剂机(商品名：AP-15型，畑铁工所制)上，在打片剂用颗粒填充入压模内前，安装在上下冲的表面、压模壁涂布硬脂酸镁的装置，以片剂重728mg、打片剂压力20kN压缩成型，制得口腔内速崩片剂或口腔内崩解片剂。

实施例2

将L-谷氨酰胺(协和发酵工业社制)4534g、薁磺酸钠(寿制药社制)15g，聚乙烯吡咯烷酮(ISP社制)125g放入搅拌造粒机(VG-25型，Powrex社制)中，混合5分钟。将乳糖150g溶解在加温的精制水750g中，冷却至室温后，添加在混合物中，混合5分钟，投入装有0.8mm口径的筛的挤出造粒机(DGL-1型，FujiPaudal社制)中，挤出造粒。其后，迅速转移到流化床干燥机(WSG-5型，Glatt社制)，用80℃的吸气温度干燥约15分钟。将得到的干燥物用28号金属网筛整粒，混合该整粒物1950g、聚乙烯吡咯烷酮50g、L-薄荷醇1g，作为打片剂用颗粒。在装有φ13mm平面冲的旋转型打片剂机(商品名：AP-15型，畑铁工所制)上，在打片剂用颗粒填充入压模内前，安装在上下冲的表面、压模壁涂布硬脂酸镁的装置，以片剂重728mg、打片剂压力20kN压缩成型，制得速崩片剂或口腔内崩解片剂。

实施例3

混合实施例1制得的干燥整粒物1980g、硬脂酸镁20g，作为打片剂用颗粒。用安装有φ13mm的平面冲的旋转型打片剂机(AP-15型，畑铁工所制)，以片剂重728mg、打片剂压力20kN压缩成型，制得速崩片剂或口腔内崩解片剂。

比较例1

将L-谷氨酰胺(协和发酵工业社制)4534g、薁磺酸钠(寿制药社制)15g，聚乙烯吡咯烷酮(ISP社制)250g放入搅拌造粒机(VG-25型，Powrex社制)中，混合5分钟，将750g精制水加到混合物中，混合5分钟。投入装有0.8mm口径的筛的挤出造粒机(DGL-1型，Fuji Paudal社制)中，挤出造粒。其后，迅速转移到流化床干燥机(WSG-5型，Glatt社制)，用80℃的吸气温度干燥约15分钟。将得到的干燥物用28号金属网筛整粒，混合该整粒物2980g和硬脂酸镁20g，作为打片剂用颗粒。用安装有φ13mm平面冲的旋转型打片剂机(AP-15型，畑铁工所制)，以片剂重706mg，打片剂压力20kN压缩成型，制得片剂。

比较例2

将L-谷氨酰胺(协和发酵工业社制)4534g、薁磺酸钠(寿制药社制)15g，聚乙烯吡咯烷酮(ISP社制)250g、乳糖150g放入搅拌造粒机(VG-25型，Powrex社制)中，混合5分钟。将精制水750g添加在混合物中，混合5分钟，投入装有0.8mm口径的筛的挤出造粒机(DGL-1型，Fuji Paudal社制)中，挤出造粒。其后，迅速转移到通风箱型干燥机(TE-81型，日本干燥机制)，在40℃的通风温度干燥18小时。将得到的干燥物用28号金属网筛整粒，混合该整粒物2980g和硬脂酸镁20g，作为打片剂用颗粒。用装有φ13mm平面冲的旋转型打片剂机(AP-15型，畑铁工所制)，以片剂重728mg，打片剂压力20kN压缩成型，制得片剂。

比较例3

将L-谷氨酰胺(协和发酵工业社制)4534g、薁磺酸钠(寿制药社制)15g，聚乙烯吡咯烷酮(ISP社制)250g放入搅拌造粒机(VG-25型，Powrex社制)中，混合5分钟。将150g乳糖溶解于加温的精制水750g中，冷却至室温，添加入混合物中，混合5分钟，投入装有0.8mm口径的筛的挤出造粒机(DGL-1型，Fuji Paudal社制)中，挤出造粒。其后，迅速转移到流化床干燥机(WSG-5型，Glatt社制)，用80℃的吸气温度干燥约15分钟。将得到的干燥物用28号金属网筛整粒，混合该整粒物3600g、柠檬酸180g、碳酸氢钠180g和硬脂酸镁40g，作为打片剂用颗粒。用装有φ13mm平面冲的旋转型打片剂机(AP-15型，畑铁工所制)，以片剂重800mg，打片剂压力20kN压缩成型，制得片剂。

试验例1

接下来，对上述实施例1～3和比较例1～3的各个速崩片剂或口腔内崩解片剂进行片剂硬度试验和口腔内崩解时间试验。

片剂硬度试验用片剂硬度计(商品名：TH-303MP型，富山产业社制)，测定各个实施例和比较例的片剂10片剂的硬度，算出其平均值。

另外，口腔内崩解时间试验为：以健康成人10名为对象，将各个片剂放入口腔内，测定从各个片剂放入口腔内开始、直到仅用唾液使片剂崩解的时间，算出其平均值。

结果如表1所示。

表1

 

试验例	口腔内崩解时间	片剂硬度	打片有无问题
				实施例1	18秒	76N	无
实施例2	19秒	71N	无
				实施例3	29秒	42N	无
比较例1	35秒	12N	无
				比较例2	32秒	22N	无
比较例3	36秒	24N	有粘冲、顶裂

从表1的结果可知，实施例1～3的速崩片剂或口腔内崩解片剂在保存或搬运时片剂均未发生裂缝或破碎，实用水平上没有问题，具有40N以上的片剂硬度。另一方面，比较例1～3的速崩片剂或口腔内崩解片剂的片剂硬度在实用水平必需的片剂硬度(40N)以下。

另外，实施例1～3的速崩片剂或口腔内崩解片剂在放入口腔内的30秒以内片剂在口腔内完全崩解，而将比较例1～3的速崩片剂或口腔内崩解片剂放入口腔内，片剂的完全崩解需要30秒以上。

从以上结果可知，实施例1～3的速崩片剂或口腔内崩解片剂具有实用水平上片剂必需的硬度，并且，具有在口腔内迅速崩解的优良的崩解特性。

另外，实施例1～3的速崩片剂或口腔内崩解片剂因不含有泡腾成分，所以具有对口腔内没有刺激性的优点。

另外，实施例1～3的速崩片剂或口腔内崩解片剂在制造片剂的打片剂工艺中没有发生粘冲，而提高片剂强度的比较例3的速崩片剂或口腔内崩解片剂的一部分发生粘冲。

此外，对实施例1～3的速崩片剂或口腔内崩解片剂加以比较可知，与实施例3的速崩片剂或口腔内崩解片剂(内部润滑片剂)相比，实施例1～2的速崩片剂或口腔内崩解片剂(外部润滑片剂)在口腔内迅速崩解，并且片剂强度高。

按照本发明，提供一种含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法，其具有服用时不需要水、与口腔内的唾液接触后迅速崩解、服用方便的特点。

另外，按照本发明，提供一种含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法，其中的薁磺酸钠稳定性优良。

另外，按照本发明，提供一种含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法，其中，薁磺酸钠均一分散在片剂中。

另外，按照本发明，提供一种含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法，其中，片剂在口腔内崩解时间短，并且在保存或搬运中，即使从外部施加力量，片剂也难于产生碎裂。

另外，按照本发明，提供一种含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的速崩片剂或口腔内崩解片剂及其制造方法，其中，在片剂中不含有泡腾成分、对口腔内刺激小。

Claims (10)

1.一种速崩片剂或口腔内崩解片剂，其特征在于，将由L-谷氨酰胺、薁磺酸钠和崩解剂构成的混合物用乳糖的水溶液作为粘合剂造粒、干燥得到造粒物，将造粒物压缩成型，得到不含泡腾成分、每片的L-谷氨酰胺的重量％为70～95的速崩片剂或口腔内崩解片剂。

2.一种速崩片剂或口腔内崩解片剂，其特征在于，将由L-谷氨酰胺、薁磺酸钠和崩解剂构成的混合物用乳糖的水溶液作为粘合剂造粒、干燥得到造粒物，将由造粒物和选自香料、甜味剂、矫味剂、着色剂、助流剂及润滑剂中至少1种的混合物构成的成型材料压缩成型，得到不含泡腾成分、每片的L-谷氨酰胺的重量％为70～95的速崩片剂或口腔内崩解片剂。

3.一种速崩片剂或口腔内崩解片剂，其特征在于，将由L-谷氨酰胺、薁磺酸钠、崩解剂及选自香料、甜味剂、矫味剂、着色剂、助流剂及润滑剂中至少1种构成的混合物用乳糖的水溶液作为粘合剂造粒、干燥得到造粒物，将造粒物压缩成型，得到不含泡腾成分、每片的L-谷氨酰胺的重量％为70～95的速崩片剂或口腔内崩解片剂。

4.权利要求1～3的任一项所述的速崩片剂或口腔内崩解片剂，其中，在造粒物中形成无水乳糖。

5.权利要求1～3的任一项所述的速崩片剂或口腔内崩解片剂，其是使用在表面涂布了润滑剂的冲压机和压模、压缩成形的片剂。

6.一种速崩片剂或口腔内崩解片剂的制造方法，其包括：准备L-谷氨酰胺、薁磺酸钠和崩解剂构成的混合物的工艺，用乳糖的水溶液作为粘合剂将该混合物造粒、干燥而制造造粒物的工艺，将该造粒物压缩成型的工艺，所述片剂不含泡腾成分、每片的L-谷氨酰胺的重量％为70～95。

7.一种速崩片剂或口腔内崩解片剂的制造方法，其包括：准备L-谷氨酰胺、薁磺酸钠和崩解剂构成的混合物的工艺，用乳糖的水溶液作为粘合剂将该混合物造粒、干燥而制造造粒物的工艺，混合该造粒物和选自香料、甜味剂、矫味剂、着色剂、助流剂及润滑剂中至少1种而准备成型材料的工艺，将该成型材料压缩成型的工艺，所述片剂不含泡腾成分、每片的L-谷氨酰胺的重量％为70～95。

8.一种速崩片剂或口腔内崩解片剂的制造方法，其包括：准备L-谷氨酰胺、薁磺酸钠、崩解剂和选自香料、甜味剂、矫味剂、着色剂、助流剂及润滑剂中的至少1种构成的混合物的工艺，用乳糖的水溶液作为粘合剂将该混合物造粒、干燥而制造造粒物的工艺，将该造粒物压缩成型的工艺，所述片剂不含泡腾成分、每片的L-谷氨酰胺的重量％为70～95。

9.权利要求6～8的任一项所述的速崩片剂或口腔内崩解片剂的制造方法，其中，在制造造粒物的工艺中形成无水乳糖。

10.权利要求6～8的任一项所述的速崩片剂或口腔内崩解片剂的制造方法，其特征在于，在将该成型材料压缩成型的工艺中，用在表面涂布了润滑剂的冲压机、压模将该成型材料压缩成型。