CN106692099A - 一种复方谷氨酰胺薄膜包衣片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复方谷氨酰胺薄膜包衣片及其制备方法，属于药物制剂领域。该复方制剂由L‑谷氨酰胺和薁磺酸钠组成。制备方法包括：L‑谷氨酰胺、奥磺酸钠与药学上可以接受的辅料采用湿法制粒方式制备颗粒后压制成片，片剂再进行薄膜包衣后制备而成，所述L‑谷氨酰胺粒径D90在3～80μm。该复方谷氨酰胺薄膜包衣片色泽均匀，对抗外来物理力强，稳定性好，质量可控。制备方法操作便捷，易于掌握和调节，生产放大可控性好。

Description

一种复方谷氨酰胺薄膜包衣片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种复方谷氨酰胺薄膜包衣片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

本品含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠，临床上用于治疗胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡。L-谷氨酰胺具有增加葡萄糖胺、氨基己糖、粘蛋白的生物合成和促进溃疡组织再生。薁磺酸钠具有抑制炎症作用，且作用持久，能直接作用于胃粘膜局部炎症部位产生抗炎作用。两者合并用药，兼有抗炎和组织再生作用。具有疗效好，副作用小的优点。

目前，含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的制剂有颗粒剂、片剂。其中颗粒剂需用水冲服，存在携带和服用不方便，颗粒剂采用袋装，服用时颗粒容易洒落，造成剂量不准确影响疗效。市场上日本麦滋林片剂为片芯，未进行包衣。未进行包衣片剂容易掉粉，对抗外界物理力弱。此外，薁磺酸钠见光易分解，未进行包衣的麦滋林片光照条件下样品杂质增加，且存在掉粉现象，在贮存过程中产品质量难以保证。

采用薄膜包衣技术可以解决上述问题。薄膜包衣技术主要针对药品理化性质不稳定、成分复杂、吸湿性较强、吸湿后会发生变色、软化等现象而开发的制剂技术。包衣片表面平整光洁、外形美观；衣片坚固，不易开裂；且可以通过调整包衣粉配方，减少包衣对产品崩解度，溶出度影响；薄膜包衣片还减少了片剂卡于食道的几率。

薄膜包衣对于片剂的硬度有一定要求，若片剂硬度较低包衣过程中会出现掉粉或者包衣片不平整等问题。

为解决上述现有技术问题，本发明提供了一种复方谷氨酰胺薄膜包衣片及其制备方法。该复方谷氨酰胺薄膜包衣片重新摸索处方，提高片剂的可压性，使得制备得到的片剂硬度达到薄膜包衣要求。L-谷氨酰胺和薁磺酸钠与适宜的辅料制备成片芯后，再采用具有防潮、避光作用的包衣材料制备成薄膜包衣片，解决现有产品掉粉、易吸湿、稳定性差等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种复方谷氨酰胺薄膜包衣片及其制备方法，该薄膜包衣片稳定性好，制备方法操作便捷，易于掌握与调节，产品质量稳定可控，便于大生产。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

一种复方谷氨酰胺薄膜包衣片，其由以下重量份的组分制备而成：

上述组成成分中L-谷氨酰胺所占比例较大，对片剂的可压性起着重要作用，经过研究发现其粒径大小影响片剂硬度，粒径越大硬度越小，包衣过程片剂容易碎裂或者包衣片表面不平整，影响最终产品质量。因此需要控制L-谷氨酰胺的粒径。其粒径D90控制在3～80μm，可以得到硬度适宜，不影响包衣工艺的片芯。

上述组成成分中L-谷氨酰胺粒径D90控制在3～80μm，可在原料制备过程中控制粒径，或采用粉碎、研磨及微粉化等工艺实现。粒径D90优选45～75μm,粒径D90进一步优选50～60μm。

L-谷氨酰胺、薁磺酸钠为该复方包衣片剂的主要原料，交联聚维酮、乳糖、胶态二氧化硅、硬脂酸镁为所用辅料，原辅料制成片芯。薄膜包衣粉与适宜溶剂配成包衣液后进行薄膜包衣，包裹片芯形成包衣膜。作为优选，所述复方谷氨酰胺薄膜包衣片处方中还包含辅料预胶化淀粉，所述预胶化淀粉重量份为0～45。辅料组成成分中预胶化淀粉和交联聚维酮共同作用，提高了片剂的可压性，增加片剂硬度，对抗外界物理力更强，同时保证片剂适宜的崩解和溶出。

所述薁磺酸钠为1水合物或1/2水合物。优选1/2水合物。

辅料组成成分中乳糖可以为无水乳糖或乳糖水合物。

所述薄膜包衣粉可以是预混物，所述预混物选自欧巴代，也可以加入成膜剂、增塑剂、附加成分等配制薄膜包衣粉。薄膜包衣粉与适宜溶剂配成包衣液后进行薄膜包衣。

所述成膜剂可选用纤维素类高分子材料、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、丙烯酸树脂等成膜材料；增塑剂可选用丙二醇、甘油、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等；附加成分可以是二氧化钛、滑石粉、硬脂酸镁、色素、增溶剂等；

薄膜包衣粉与适宜的溶剂配成包衣液后进行薄膜包衣，适宜的溶剂可以为水、乙醇、甲醇、氯仿等。

本发明的包衣膜不影响产品的崩解和溶出。

本发明的复方谷氨酰胺薄膜包衣片，片芯制备方法采用湿法制粒压片，具体步骤如下：称取物料混合均匀，加入润湿剂制粒、干燥、整粒后再加入硬脂酸镁混合均匀，使用压片机压片后，对片芯进行包衣，制得复方谷氨酰胺薄膜包衣片。

本发明交联聚维酮为高效崩解剂，可以采用内加，外加或内、外加同时存在方式加入压片颗粒中。为简化制备工艺，优选内加方式。

本发明的乳糖作为粘合剂，可以直接以固体形式加入混合混粉或混合颗粒中，采用内加，外加或内、外加同时存在方式加入；所述乳糖还可以配制成乳糖水溶液，作为润湿剂在湿颗粒制备过程中加入。

物料混合均匀后采用高效湿法制粒机，离心造粒机、流化床、挤出造粒机等制粒设备，湿法制粒后干燥所得。

片芯硬度在40N以上，优选50N以上，为保证包衣顺利进行，更优选60N以上。

本发明的复方谷氨酰胺薄膜包衣片包衣膜重占片芯总重的1～12％(W/W)，优选2～8％(W/W)，更优选2～6％(W/W)。

有益效果

经研究L-谷氨酰胺粒径对片剂的可压性起着重要作用，本发明中薄膜包衣片控制L-谷氨酰胺粒径D90在3～80μm，能够得到硬度在60～100N，不影响包衣工艺的片芯。另一方面，优选方案中辅料采用预胶化淀粉和交联聚维酮共同作用，生产出的片芯硬度更高，同时崩解和溶出不受影响。本发明通过对粒径的研究和辅料的选择，得到可压性非常好的片芯。可压性较差的片剂容易出现裂片，生产过程中不合格产品概率将会提升。本发明能够有效避免这一问题。

本发明的薄膜包衣片较坚固，不易开裂，对抗外界物理力强。同时含有遮光成分，避免了光对薁磺酸钠的降解作用，防潮成分，避免了环境湿度的影响，增加了药物的稳定性。同时该薄膜包衣片不影响药物的溶出。因此，从临床角度及病人顺应心考虑，提供了一种服用方便，疗效确切，稳定性高，质量有保证的制剂。

具体实施方式

下面结合具体的实施例，对本发明作详细描述。

实施例1

处方组成如下：

制备工艺：

1.原辅料准备

L-谷氨酰胺和薁磺酸钠分别采用万能粉碎机粉碎后，过80目筛，测定粒径(L-谷氨酰胺粒径D90为58μm)，备用；按处方量分别称取预胶化淀粉，交联聚维酮，胶态二氧化硅后过80目筛备用；

2.混合

将上述1准备的原辅料加入G10湿法制粒机中，开启搅拌、剪切后，混合均匀；

3.制粒

乳糖水溶液配制：按处方称取乳糖后，加入50.00g纯化水中，搅拌溶解。

将乳糖水溶液在湿法制粒机开启状态下慢慢加入制软材，将软材用摇摆制粒机采用30目筛制粒，将湿颗粒采用鼓风干燥箱在60℃条件下干燥，控制颗粒水分在1.0％后，取出采用30目筛整粒；

4.总混

将硬脂酸镁加入整粒后颗粒中混合均匀；

5.压片

采用压片机压制片剂，片重为737mg，硬度控制在80N～100N；

6.薄膜包衣

称取欧巴代，加入纯化水中，搅拌混合均匀，配制成15％(W/V)浓度包衣液，过100目筛后，备用。片剂预热后进行薄膜包衣，物料温度控制在30～50℃。

实施例2

处方组成如下：

制备工艺：

1.原辅料准备

L-谷氨酰胺和薁磺酸钠分别研磨后，过200目筛，测定粒径(L-谷氨酰胺粒径D90为80μm)，备用；按处方量分别称取交联聚维酮，乳糖、胶态二氧化硅后过80目筛备用，其中交联聚维酮等分成两份；

2.混合

将上述1准备的原辅料及其中一份交联聚维酮加入G10湿法制粒机中，开启搅拌、剪切后，混合均匀；

3.制粒

在湿法制粒机开启状态下慢慢加入纯化水制软材，将软材用摇摆制粒机采用30目筛制粒，将湿颗粒采用鼓风干燥箱在60℃条件下干燥，控制颗粒水分在1.0％后，取出采用25目筛整粒；

4.总混

将剩余一份交联聚维酮、硬脂酸镁分别加入整粒后颗粒中混合均匀；

5.压片

采用压片机压制片剂，片重为720mg，硬度控制在60N～80N；

6.薄膜包衣

称取欧巴代，加入纯化水中，搅拌混合均匀，配制成15％(W/V)浓度包衣液，过100目筛后，备用。片剂预热后进行薄膜包衣，物料温度控制在30～50℃。

实施例3

具体处方工艺组成同实施例2，L-谷氨酰胺粒径D90为140μm，片剂最大硬度小于20N，包衣过程片剂碎裂，不能包衣成型。

实施例4

具体处方工艺组成同实施例1，L-谷氨酰胺粒径D90为91μm，片剂最大硬度小于30N，包衣过程片剂边缘淀粉，包衣片表面不平整。

实施例5

处方组成如下：

制备工艺：

1.原辅料准备

L-谷氨酰胺微粉化后，测定粒径(L-谷氨酰胺粒径D90为8μm)，薁磺酸钠采用万能粉碎机粉碎后，分别过80目筛，备用；按处方量分别称取交联聚维酮，乳糖、胶态二氧化硅后过80目筛备用；

2.混合

将上述1准备的原辅料加入G10湿法制粒机中，开启搅拌、剪切后，混合均匀；

3.制粒

在湿法制粒机开启状态下慢慢加入纯化水制软材，将软材用摇摆制粒机采用30目筛制粒，将湿颗粒采用鼓风干燥箱在60℃条件下干燥，控制颗粒水分在1.0％后，取出采用25目筛整粒；

4.总混

将硬脂酸镁加入整粒后颗粒中混合均匀；

5.压片

采用压片机压制片剂，片重为720mg，硬度控制在60N～80N；

6.薄膜包衣

称取欧巴代，加入纯化水中，搅拌混合均匀，配制成15％(W/V)浓度包衣液，过100目筛后，备用。片剂预热后进行薄膜包衣，物料温度控制在30～50℃。

一、抗物理强度测定

取本发明实施例1、2、5样品及麦滋林片，分别从高1.5m处使之掉落于地面发现麦滋林片片剂边缘不完整，出现缺损现象，而本发明的复方谷氨酰胺薄膜包衣片片面完整，未有缺损现象出现。结果表明：本发明的复方谷氨酰胺薄膜包衣片抗物理强度高于麦滋林片，能抵抗更强的物理强度，保证产品质量及疗效。

二、片剂硬度测定

取上述实施例1、2、3、4、5制备的片芯及麦滋林片，采用硬度测定仪测定其硬度，结果表明：本发明的实施例1、2、5片芯硬度较大，包衣过程状态较好，且实施例1片芯硬度大于实施例2、5，说明预胶化淀粉能增加可压性，提高硬度；实施例3、4片芯硬度较小，包衣过程均失败，说明L-谷氨酰胺的粒径大小影响片芯可压性，粒径越大，可压性越差，为保证产品质量，需要控制其粒径大小，具体测定结果如下表：

三、溶出度测定

取本发明实施例1、2、5样品及麦滋林片，进行溶出度试验，采用桨法，介质为水，体积900ml，温度37℃±0.5℃，转速50rpm，结果表明：本发明的复方谷氨酰胺薄膜包衣片溶出度与麦滋林片一致，因此薄膜包衣后不影响产品疗效。试验结果如下表：

四、吸湿性测定

取本发明实施例1、2、5样品及麦滋林片，在湿度RH75％条件下放置5天后，称重测定其吸湿增重，结果表明：麦滋林片的吸湿性强于本发明的复方谷氨酰胺薄膜包衣片。试验结果如下表：

样品	实施例1	实施例2	实施例5	麦滋林
					5天吸湿增重％	0.61	0.75	0.59	2.45

五、光、湿条件下初步稳定性稳定性试验

取本发明实施例1、2、5样品及麦滋林片，放置于光照(4500±500lx)、高湿RH75％，RH92.5％条件进行初步稳定性考察，结果表明：本发明的复方谷氨酰胺薄膜包衣片薁磺酸钠杂质增加趋势均小于麦滋林，因此进行薄膜包衣后本发明样品在高湿、光照条件下更稳定。试验结果如下表：

以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明保护范围之内。

Claims (9)

1.一种复方谷氨酰胺薄膜包衣片，其特征在于，包含以下重量份的组分：

其中L-谷氨酰胺粒径D90范围为3～80μm。

2.根据权利要求书1所述复方谷氨酰胺薄膜包衣片，其特征在于，所述薄膜包衣片还包括预胶化淀粉，所述预胶化淀粉重量份为0～45。

3.根据权利要求书1或2所述复方谷氨酰胺薄膜包衣片，其特征在于，所述奥磺酸钠为1水合物或1/2水合物。

4.根据权利要求书1或2所述复方谷氨酰胺薄膜包衣片，其特征在于，所述的乳糖是无水乳糖或乳糖水合物。

5.根据权利要求书1或2所述复方谷氨酰胺薄膜包衣片，其特征在于，所述的薄膜包衣粉是预混物、或者由成膜剂、增塑剂、附加成分配制而成；所述薄膜包衣粉外的其他成分制成片芯，所述薄膜包衣粉配成包衣液后进行薄膜包衣，形成包衣膜。

6.根据权利要求书5所述的复方谷氨酰胺薄膜包衣片，其特征在于，所述成膜剂选自纤维素类高分子材料、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、丙烯酸树脂；所述增塑剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、蓖麻油；所述附加成分选自二氧化钛、滑石粉、硬脂酸镁、色素、增溶剂；所述包衣液的配制溶剂选自水、乙醇、甲醇、氯仿。

7.根据权利要求6所述的复方谷氨酰胺薄膜包衣片，其特征在于，所述包衣膜重占片芯总重的1～12％(W/W)。

8.权利要求1-7任一项复方谷氨酰胺薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，片芯采用湿法制粒压片，具体步骤如下：称取物料混合均匀，加入润湿剂制粒、干燥、整粒后再加入硬脂酸镁混合均匀后，使用压片机压片得到片芯；之后对片芯进行包衣，制得复方谷氨酰胺薄膜包衣片。

9.根据权利要求书8所述的复方谷氨酰胺薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，所述湿法制粒压片中采用水、乳糖的水溶液、乙醇作物润湿剂。