CN104434873A - 一种羟苯磺酸钙胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种羟苯磺酸钙胶囊，由重量份比的以下成分组成，羟苯磺酸钙521.5份，淀粉25-50份，润滑剂5-10份，所述羟苯磺酸钙是羟苯磺酸钙一水合物。本发明还公开了一种制备所述羟苯磺酸钙胶囊的制备方法，包括以下步骤，按配方比例称取羟苯磺酸钙和淀粉，干法制粒，加入配方比例的润滑剂混匀后，充填、抛光、泡罩，得羟苯磺酸钙胶囊。本发明的羟苯磺酸钙胶囊，原辅料用量少，品质稳定，同时采用本发明的制备方法，结合了干法制粒，取得了更好的稳定性，显著提高了本品在贮存期间的性状及稳定性，总体工艺简单、解决了大量人力、物力，可用于工艺化大生产。

Description

一种羟苯磺酸钙胶囊

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种羟苯磺酸钙胶囊及其制备方法。

背景技术

羟苯磺酸钙胶囊，英文名称：Calcium Dobesilate Capsules。本品的主要成分为羟苯磺酸钙，其化学名称为：2，5-二羟基苯磺酸钙一水合物，结构式如下：

羟苯磺酸钙胶囊，主要通过调节微血管壁的生理功能，降低血浆粘稠度，减少血小板聚集等机制，调节微循环功能，从而起到治疗糖尿病引起的视网膜微循环病变的作用。

羟苯磺酸钙胶囊是一种口服血管保护剂，对糖尿病性视网膜病变(DR)的"三高"因素有明显的抑制和逆转作用。它可降低毛细血管高通透性，降低血液高粘滞性，降低血小板高活性，从而减轻视网膜渗出、出血，减少微血管瘤等。研究证明，在确诊糖尿病后尚未发生临床可见的视网膜病变时即开始预防性服药，对DR预后更好。羟苯磺酸钙胶囊的治疗作用是多方面的。通过降低毛细血管的通透性、稳定血—视网膜屏障，可以降低视网膜血液外渗，保持血液的正常稀释度。通过降低大分子血浆蛋白和降低红细胞刚性和凝聚性，可改善血液循环：通过降低血小板的高凝聚性，可防止缺血发生。羟苯磺酸钙胶囊因其多方面的作用，能降低眼压：增加血流，减低视网膜出血和血液高粘度，改善DR和青光眼病人的视网膜状态，扩大视野。其突出的临床效果和无毒副作用，可以长期服用，用以预防和治疗DR和青光眼病人的眼内病变。

由于羟苯磺酸钙遇光易变质，有吸湿性；经试验证明，羟苯磺酸钙胶囊及原料药溶液在光照及有氧条件下均易发生变色变质，降低了羟苯磺酸钙胶囊的药效。

目前在我国已上市销售的羟苯磺酸钙制剂有普通片剂、分散片剂、胶囊剂及颗粒剂；其中胶囊剂在临床中应用最为广泛；规格为50mg、25mg。

其中胶囊剂多采用传统的湿法制粒，生产工序较多，主要是经原辅料混合、制备软材、制粒、干燥、整理、总混、充填、抛光、泡罩，工序相对繁琐，耗时较长。使得羟苯磺酸钙在生产过程中变色变质情况时有发生，药物品质均一性控制难度大，批间品质波动显著，不利于病人安全用药。

现有技术公开了一种羟苯磺酸钙胶囊的通常制备方法，由以下配方比例：羟苯磺酸钙一水合物521.5g，羧甲基淀粉钠15g，山嵛酸甘油酯2g，95％乙醇30g(1000粒成品当量)；按如下工艺制备：1、原辅料分别粉碎过100目筛。2、取羟苯磺酸钙一水合物、羧甲基淀粉钠、山嵛酸甘油酯。3、将羟苯磺酸钙一水合物投入高速湿法制粒机开低速搅拌3min，加入95％乙醇制粒，低速搅拌5min。4、在60-65℃通风干躁，16目筛整粒。5、加入羧甲基淀粉钠、山嵛酸甘油酯，混合50转，混合时间10min，取样测定中间体水分及含量。6、依据中间体检测结果，按每粒胶囊含羟苯磺酸钙0.5g计算胶囊装量；装量差异控制在±5％。7、胶囊充填，测定含量、有关物质、溶出度等。

上述制备方法调整了湿法制粒的原料配比，一定程度上解决了混合均匀度的问题，但是对于生产过程中的氧化变色的抑制尚未达到完全控制，而且胶囊的崩解性也不尽人意，还需要进一步改善。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中所存在的羟苯磺酸钙胶囊易发生氧化变质、均匀度不佳的不足，提供一种羟苯磺酸钙胶胶囊的配方及其制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种羟苯磺酸钙胶囊，由重量份比的以下成分组成：

羟苯磺酸钙   521.5份

淀粉         25-50份

润滑剂       5-100份

所述羟苯磺酸钙是羟苯磺酸钙一水合物，优选，过40-100目的羟苯磺酸钙一水合物，如40目、60目、80目或100目的羟苯磺酸钙一水合物原料。其他大粒径的羟苯磺酸钙颗粒料可以通过粉碎后达到相应的目数再作为原料使用。所述目数是符合《中国药典(2010版)》的药筛目数。

进一步，所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、聚乙二醇6000和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。优选至少包含硬脂酸镁，硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观。聚乙二醇6000是水溶性的润滑剂，崩解后溶于水中得到澄明的溶液，不影响药物吸收。

进一步，淀粉和润滑剂都是80目及以上的细颗粒。80目的原料对应粒径小于178μm的粉料，原料在混均过程中均匀程度更好控制，各批次产品间品质波动更小，更易于控制药物的安全性。

进一步，所述羟苯磺酸钙胶囊中还含有填充剂、崩解剂等。优选的，所述填充剂和崩解剂是：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和乳糖中的一种或几种。更优选，各成分的重量份比例为：羟苯磺酸钙521.5份，淀粉25-50份，润滑剂5-100份，交联羧甲基纤维素钠0-50份，羧甲基淀粉钠0-30份、乳糖0-20份。交联羧甲基纤维素钠是由纯天然的纤维素经过交联、粉碎得到的粉末状天然产物，细腻度好，对于胶囊的崩解具有很好的促进作用。羧甲基淀粉钠是一种改性淀粉，具有较强的吸水性和膨胀性，在冷水中能较快泡涨，且吸水后颗粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不阻碍水分的继续渗入而影响药片的进一步崩解。乳糖作用一种矫味剂，还可以防止结晶、粘结，对于胶囊剂的形态品质具有控制增强作用。同时使用交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和乳糖，不但可以改善羟苯磺酸钙的胶囊的制备过程中的润滑性，还可以相互协调形成稳定混合物，保证羟苯磺酸钙胶囊对空气中的氧气的抗性，不易老化。

本发明同时还提供了一种制备上述羟苯磺酸钙胶囊的制备方法，具体包括以下步骤，

(1)按配方比例称取羟苯磺酸钙和淀粉，备用；其中羟苯磺酸钙先过40-100目筛再称取。

(2)将步骤1所得各原料混合，干法制粒。

(3)将步骤2中制得的细颗粒与配方比例的润滑剂混匀后，充填、抛光、泡罩，即得羟苯磺酸钙胶囊。

本发明的目的是克服现有技术工艺过程中羟苯磺酸钙不稳定易降解变色、及贮存期间溶出度降低、不满足药品的质量要求等问题的技术缺陷，提供一种制剂性质稳定的口服制剂，同时提供一种制备此性质稳定制剂的简单、高效的工艺，以适合工艺化大生产。本发明根据羟苯磺酸钙溶液对光照、氧化、高温条件敏感特性，采用干法制粒，精选多种辅料及其配比，避免在湿颗粒在制备、干燥及放置过程中出现变色情况，并有效的预防胶囊储存过程中可能的变色，利用辅料/助剂的协同促进作用，防止胶囊储存过程中的氧化，确保了产品的质量。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

1、普通的添加填充剂、润滑剂、崩解剂等混匀制备的样品，溶出行为与参比制剂不一致；本申请工艺结合原料药性质直接干法制粒，减少了辅料用量，取得了意想不到的效果，显著提高了本品在贮存期间的性状及稳定性。

2、工艺简单、解决了大量人力、物力。

3、按发明工艺制备的样品，达到与参比制剂基本一致的溶出度，确保羟苯磺酸钙胶囊溶出行为的一致性以及生物疗效。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的百分比均为重量百分比。

实施例1

常规方法：粉末直接灌装计，1000粒

取羟苯磺酸钙521.5g，淀粉25g，硬脂酸镁5g，粉碎过60目筛。先将羟苯磺酸钙和淀粉(未特别说明数量表示将称取量全部加入，下同)，混合，然后再加入硬脂酸镁混匀，用自动胶囊充填机充填胶囊，即得羟苯磺酸钙胶囊。

实施例2

本发明提供方法，干法制粒，以1000粒计

取羟苯磺酸钙521.5g，淀粉25g，硬脂酸镁5g，粉碎过60目筛。先将羟苯磺酸钙和淀粉混合，干法制粒；然后再加入硬脂酸镁混匀，用自动胶囊充填机充填胶囊，即得羟苯磺酸钙胶囊。

实施例3

本发明提供方法，干法制粒，以1000粒计

取羟苯磺酸钙521.5g，淀粉25g，羧甲基淀粉钠25g，硬脂酸镁5g，粉碎过40目筛。先将羟苯磺酸钙、淀粉和15g羧甲基淀粉钠混合，干法制粒；然后再加入硬脂酸镁和余量的羧甲基淀粉钠10g，混匀，用自动胶囊充填机充填胶囊，即得羟苯磺酸钙胶囊。

实施例4

本发明提供方法，干法制粒，以1000粒计

取羟苯磺酸钙521.5g，淀粉25g，羧甲基淀粉钠50g，硬脂酸镁10g，硬脂酸富马酸钠10g，粉碎过80目筛。先将羟苯磺酸钙、淀粉、羧甲基淀粉钠30g和硬脂酸富马酸钠6g混合，干法制粒；然后再加入硬脂酸镁、余量的羧甲基淀粉钠10g和余量的硬脂酸富马酸钠4g，混匀，用自动胶囊充填机充填胶囊，即得羟苯磺酸钙胶囊。

实施例5

本发明提供方法，干法制粒，以1000粒计

取羟苯磺酸钙521.5g，乳糖25g，羧甲基淀粉钠50g，交联羧甲基纤维钠100g，山嵛酸甘油酯30g和硬脂酸富马酸钠10g，过80目筛。

先将羟苯磺酸钙、乳糖、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和山嵛酸甘油酯18g混合，干法制粒；然后再加入硬脂酸镁、余量的山嵛酸甘油酯12g及硬脂酸富马酸钠，混匀，用自动胶囊充填机充填胶囊，即得羟苯磺酸钙胶囊。

实施例6

本发明提供方法，干法制粒，以1000粒计

取羟苯磺酸钙521.5g，乳糖25g，羧甲基淀粉钠50g，交联羧甲基纤维钠100g，山嵛酸甘油酯30g，硬脂酸富马酸钠10g，PEG6000 25g。先将羟苯磺酸钙、乳糖、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、PEG6000和山嵛酸甘油酯18g混合，干法制粒；然后再加入硬脂酸镁、余量的山嵛酸甘油酯12g及硬脂酸富马酸钠，混匀，用自动胶囊充填机充填胶囊，即得羟苯磺酸钙胶囊。

实施例7

本发明提供方法，干法制粒，以1000粒计

取羟苯磺酸钙521.5g，淀粉50g，乳糖50g，羧甲基淀粉钠50g，交联羧甲基纤维钠300g，山嵛酸甘油酯30g，硬脂酸富马酸钠10g，PEG6000 25g。先将羟苯磺酸钙、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、PEG6000和山嵛酸甘油酯18g混合，干法制粒；然后再加入硬脂酸镁、余量的山嵛酸甘油酯12g及硬脂酸富马酸钠，混匀，用自动胶囊充填机充填胶囊，即得羟苯磺酸钙胶囊。

实施例8

本发明提供方法，干法制粒，以1000粒计

取羟苯磺酸钙521.5g，淀粉40g，硬脂酸镁7.5g，粉碎过60目筛。先将羟苯磺酸钙和淀粉混合，干法制粒；然后再加入硬脂酸镁混匀，用自动胶囊充填机充填胶囊，即得羟苯磺酸钙胶囊。

试验例1

将本申请处方、工艺所得样品、参比制剂进行影响因素高温及光照实验60℃裸放10天的质量对比。其溶出度检测项参照溶出度检查法(中国药典2010版二部附录XC测定)，详见表1。

表1采用本发明技术方案制备样品与市售样品质量对比

结果表明：采用本发明技术方案制备样品，能够解决因采用相对不稳定的制粒方式导致高温不稳定易变色的问题，从而达到与参比制剂同样的稳定性及疗效。

试验例2

由于羟苯磺酸钙胶囊对胃肠道有一定的刺激作用，故在胃内崩解较缓，羟苯磺酸钙在胃内的吸收主要与其溶解性有关，故溶出度将会影响药物的生物利用度。为此我们对本发明技术方案制剂样品与参比制剂进行溶出行为一致性比较(相似因子f2>50)，结果见表2.

溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第一法)，以磷酸盐缓冲(pH6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，经45min，取样检测。取溶液10ml滤过，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010版二部附录IV A测定)。

表2溶出行为比较试验

结果表明：采用本发明技术方案制备样品，溶出度均能搭到限度要求(>80％)；且相似因子f2均>50，确保了羟苯磺酸钙胶囊与参比制剂溶出行为的一致性以及生物疗效。

Claims (6)

1.一种羟苯磺酸钙胶囊，由重量份比的以下成分组成：

羟苯磺酸钙    521.5份

淀粉          25-50份

润滑剂        5-10份

所述羟苯磺酸钙是羟苯磺酸钙一水合物。

2.如权利要求1所述羟苯磺酸钙胶囊，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、聚乙二醇6000和山嵛酸甘油酯的一种或多种。

3.如权利要求1所述羟苯磺酸钙胶囊，其特征在于，淀粉和润滑剂都是过80目筛的细颗粒。

4.如权利要求1所述羟苯磺酸钙胶囊，其特征在于，所述羟苯磺酸钙胶囊中还含有填充剂和/或崩解剂。

5.如权利要求4所述羟苯磺酸钙胶囊，其特征在于，所述填充剂和崩解剂是：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和乳糖中的一种或几种。

6.一种制备上述羟苯磺酸钙胶囊的制备方法，包括以下步骤，

（1）按配方比例称取羟苯磺酸钙和淀粉，备用；其中羟苯磺酸钙先过40-100目筛再称取；

（2）将步骤1所得各原料混合，干法制粒；

（3）将步骤2中制得的细颗粒与配方比例的润滑剂混匀后，充填、抛光、泡罩，即得羟苯磺酸钙胶囊。