CN102670603B - 含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，由苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦酯以及药用辅料组成，其中所述药用辅料包含稳定剂以及其他辅料如填充剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。本发明提供的坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片片面美观，质量稳定。本发明还提供所述该口服片剂的制备方法，工艺简单，成本较低，更适合商业化生产。

Description

含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种坎地沙坦酯/苯磺酸氨氯地平口服片剂。

背景技术

坎地沙坦酯是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂，在抗高血压市场上引起了广泛的关注。该类药物选择性地阻断AngII在循环和组织中的作用，降压效果显著、作用时间长久。其化合物结构和合成方法已在EP 0459136中公开，其结构式如下：

苯磺酸氨氯地平是一种新型的钙离子拮抗剂，临床上主要用于高血压和心绞痛的治疗。有如下的结构式：

苯磺酸氨氯地平在同坎地沙坦酯联合治疗高血压中已显示出更好的协同治疗作用。

坎地沙坦酯在压片过程中由于受压或摩擦易发生晶型紊乱，导致在制备、存储过程以及高温环境下活性物质的分解，造成药物含量的降低和杂质含量的升高，因此有必要在制备坎地沙坦酯片时加入适当的稳定剂以保证其稳定。

专利EP0546358和EP1468683公开了一种含有坎地沙坦酯和低熔点油性物质的组合物。所述的油性物质可以是烃、高级脂肪酸、高级醇、多羟基化合物的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚物或共聚物，它们的熔点大约在20℃到90℃之间。低熔点油性物质在压片过程中会因为颗粒间的摩擦高温而熔化，熔化的油性物质可以减轻坎地沙坦酯晶体之间，以及坎地沙坦酯晶体和其他物质之间的摩擦，使坎地沙坦酯晶体的晶形紊乱减少到最小，从而提高产品的稳定性。该技术方案存在的主要不足在于：由于处方中使用了含有低熔点的油性物质如聚乙二醇作稳定剂，在压片过程中由于物料受压发热易使聚乙二醇熔化而产生粘冲现象，易发生片面不合格等质量问题，且当加入低熔点油性物质以提高固体剂型的稳定性时，固体制剂的崩解度将降低，坎地沙坦从固体制剂中的溶出特性明显降低。

另外苯磺酸氨氯地平是一种难溶性药物，目前市面上销售的氨氯地平单方制剂均为快速释放，即15min释放度大于85％以上。武田研制的坎地沙坦酯氨氯地平片为达到苯磺酸氨氯地平的快速溶出，加入了超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠。加入超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠虽可以使苯磺酸氨氯地平达到快速溶出，但超级崩解剂比普通崩解剂价格昂贵，如果能使用普通崩解剂即达到苯磺酸氨氯地平快速释放的话，将可以降低坎地沙坦酯氨氯地平片的生产成本。

因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得坎地沙坦酯氨氯地平片剂片面美观，质量合格，同时坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平具有良好的稳定性和溶出行为，且价格低廉，有利于商业化生产。

发明内容

发明人研究发现，在制备坎地沙坦酯氨氯地平片剂时，当控制共聚维酮重量占片剂总重量3％～4％时，并且使用甘油做稳定剂时，所得到的产品具有片面美观、质量稳定、价格低廉、坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平具有良好溶出行为等特点。

因此本发明首先提供了一种坎地沙坦酯氨氯地平片，含有：

其中，稳定剂为甘油，粘合剂为共聚维酮。

坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平属难溶性药物，对于难溶性药物，为保证药物从片剂中顺利溶出，通常可减少粘合剂用量，缩短片剂的崩解时间，以达到药物从片剂中迅速溶出的效果。研究中发现当共聚维酮用量占片剂重量3％～4％时，坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平均能达到快速释放。

根据本发明崩解剂选自玉米淀粉、羧甲基纤维素钙和羧甲基纤维素钠，而不包括交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等超级崩解剂，众所周知，交联聚维酮等超级崩解剂在存储的过程中易于吸潮，导致药物在放置过程中崩解能力下降，导致药物溶出变慢，影响药品的稳定性。

为保证坎地沙坦酯在制剂产品中的稳定性，现有技术通常是加入低熔点油脂状物质作为稳定剂的方法，如加入聚乙二醇和甘油作为稳定剂，但加入低熔点油脂状物质如聚乙二醇后，在压片过程中聚乙二醇易受热融化，会导致粘冲，同时制剂崩解度降低，药物溶出减慢，因此需加入超级崩解剂以达到快速溶出的效果；加入甘油为稳定剂达不到聚乙二醇的稳定效果，往往需要加入熔点较低的共聚维酮作协同稳定剂，达到稳定坎地沙坦酯的效果。但共聚维酮中含有过氧化物，而苯磺酸氨氯地平易被氧化物氧化生成苯磺酸氨氯地平的氧化杂质，因此加入共聚维酮虽可解决坎地沙坦酯的稳定性，但苯磺酸氨氯地平易降解，制得的片剂仍可能是不合格的片剂。

本发明人通过多次实验研究，发现使用甘油为稳定剂，共聚维酮为助稳定剂，同时将共聚维酮的用量控制在3％～4％，可以很好的解决上述问题，制得的坎地沙坦酯氨氯地平片具有美观的外形、稳定的质量和良好的药物溶出行为。当共聚维酮的用量在6％时，坎地沙坦酯氨氯地平片的溶出变慢，同时氨氯地平的氧化杂质出现显著增加。本发明人的一个实施方案中，使用粒径D_(V，0.9)在20～100μm之间的坎地沙坦酯和D_(V，0.9)在≤100μm之间的苯磺酸氨氯地平，以甘油作为稳定剂，并以共聚维酮为粘合剂，结合其他药用辅料制备坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片，产品外观良好，性质稳定，溶出迅速完全。

根据本发明，D_(V，0.9)具有如下的含义，即当D_(V，0.9)＝100μm时，表示在所描述的整个颗粒群体中，有占总体积90％的粒子的粒径小于等于100μm。

根据本发明，使用甘油为稳定剂，3％～4％共聚维酮为粘合剂和助稳定剂，既可以解决坎地沙坦酯在压片过程中由于晶型紊乱造成坎地沙坦酯稳定性下降，加入的共聚维酮又不会对苯磺酸氨氯地平的稳定性造成很大的影响，同时因为共聚维酮的粘性较低，在处方中不含超级崩解剂的情况下，坎地沙坦酯氨氯地平片就能快速崩解，从而达到坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的快速溶出。

根据本发明坎地沙坦酯的粒径D_(V，0.9)为20μm～60μm，苯磺酸氨氯地平的粒径D_(V，0.9)为≤100μm。

根据本发明的坎地沙坦酯氨氯地平片，填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、木糖醇、山梨醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇或阿拉伯糖醇中的一种或多种；崩解剂选玉米淀粉、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠的一种或几种，不含超级崩解剂；润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。

进一步的，根据本发明的坎地沙坦酯氨氯地平片，填充剂选自甘露醇；粘合剂选自共聚维酮；崩解剂选自玉米淀粉；润滑剂选自硬脂酸镁。

根据本发明的坎地沙坦酯氨氯地平片，进一步的，还可以含有色淀、甜味剂、芳香剂等，以调节片剂的颜色、口感和气味。或者使用常规的水溶性包衣。根据本发明的一个优选实施方案，所述的坎地沙坦酯氨氯地平片含有：

本发明还提供了前述坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片的制备方法：

a.甘油溶解于无水乙醇作为润湿剂备用；

b.将坎地沙坦酯和及制粒用辅料于高剪切湿法混合制粒机中混合，其中内制粒辅料包括填充剂，粘合剂和崩解剂；

c.将含有甘油的无水乙醇溶液缓慢加入步骤b中的制粒锅中制粒，得到湿颗粒；

d.湿颗粒转移至流化床中干燥得到干颗粒；

e.干颗粒、苯磺酸氨氯地和润滑剂混合得到混颗粒；

f.混颗粒使用旋转压片机压制成片；或

g.对所得的素片进行包衣，制成包衣片。

或者：

a.甘油溶解于无水乙醇作为润湿剂备用；

b.将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地及制粒用辅料于高剪切湿法混合制粒机中混合；

c.将含有甘油的无水乙醇溶液缓慢加入步骤b中的制粒锅中制粒，得到湿颗粒；

d.湿颗粒转移至流化床中干燥得到干颗粒；

e.干颗粒和润滑剂混合得到混颗粒；

f.混颗粒使用旋转压片机压制成片；或

g.对所得的素片进行包衣，制成包衣片。

根据本发明，能够得到坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平溶出更快，溶出更完全的片剂，并且能避免低熔点油脂状物质出现的固体剂型崩解降低以及粘冲现象。本发明采用常规的湿法制粒工艺制备坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片，工艺简单，成本节约，更适合商业化生产。

具体实施方式

为了更充分理解本发明，特给出以下具体实施例，但本发明不限定于以下实施例。

实施例1：

3个处方使用不同比例的共聚维酮，其中：处方1使用的共聚维酮的比例为2.0％；处方2使用的共聚维酮的比例为3.0％；处方3使用的共聚维酮的比例为4.0％，处方4使用的共聚维酮的比例为6.0％。

坎地沙坦酯粒径为D_(V，0.9)＝41μm，苯磺酸氨氯地平粒径为D_(V，0.9)＝53μm，无水乙醇在生产过程中被除去。

制备方法为：将处方量甘油溶于适量无水乙醇中，制成粘合剂备用；将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和其他造粒辅料于制粒锅中混合，得混合物A；将甘油的乙醇溶液粘合剂加入制粒锅中与混合物A一起制粒，得湿颗粒，湿颗粒干燥得干颗粒；干颗粒混合润滑剂，得混颗粒；混颗粒使用旋转压片机进行压片，片重130mg。

根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，使用加有0.35％的吐温20的900ml的pH6.5磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为50rpm，对以上4个处方进行溶出度检查。所得结果见表1。

表1：

其中AMLO表示苯磺酸氨氯地平，CAND表示坎地沙坦酯。

溶出结果显示，原研苯磺酸氨氯地平10min溶出量即达到94％以上，坎地沙坦酯15min溶出量达到92％，均为快速溶出，但坎地沙坦酯10min溶出83％，因此自研处方与原研坎地沙坦酯进行溶出匹配，而苯磺酸氨氯地平达到快速溶出即可。通过调节共聚维酮的用量，溶出结果显示随着共聚维酮用量的减少，坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的溶出变快，当共聚维酮用量为3％～4％时，自研坎地沙坦酯氨氯地平片中的坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平均与原研匹配。共聚维酮用量为2％时，自研坎地沙坦酯的溶出偏快，f2为41；共聚维酮用量为6％时，自研坎地沙坦酯溶出偏慢，f2为30。

将处方1、处方2、处方3、处方4片子同时放置在高温高湿下保存10天，采用高效液相法检测坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平杂质变化情况，并比较苯磺酸氨氯地平氧化杂质变化情况。所得结果见表2。

表2：

时间	处方1	处方2	处方3	处方4
					0天	0	0	0	0
10天	0.27	0.41	0.45	1.12

稳定性结果显示，随着共聚维酮用量增加，苯磺酸氨氯地平的氧化杂质增加，当共聚维酮用量增加至6％时，10天苯磺酸氨氯地平氧化杂质为1.12，根据美国药典，苯磺酸氨氯地平氧化杂质限度为1.0，因此共聚维酮用量为6％的苯磺酸氨氯地平氧化杂质超标；而共聚维酮用量在4％以下时，苯磺酸氨氯地平的氧化杂质未超过1.0％。因此制得的产品是合格的。

实施例2

成分	用量(比例％)
		坎地沙坦酯	6.15
苯磺酸氨氯地平	5.33
		羧甲基纤维素钙	10
乳糖	68.42
		共聚维酮	4.0
红氧化铁	0.1
		甘油	5.0
无水乙醇	适量
		硬脂酸镁	1.0
合计	100

坎地沙坦酯粒径为D_(V，0.9)＝22μm，苯磺酸氨氯地平粒径为D_(V，0.9)＝93μm，无水乙醇在生产过程中被除去。

制备方法为：将处方量甘油溶于适量无水乙醇中，制成粘合剂备用；将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和其他造粒辅料于制粒锅中混合，得混合物A；将甘油的乙醇溶液粘合剂加入制粒锅中与混合物A一起制粒，得湿颗粒，湿颗粒干燥得干颗粒；干颗粒混合润滑剂，得混颗粒；混颗粒使用旋转压片机进行压片，片重130mg，制成5000片。

根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，使用加有0.35％的吐温20的900ml的pH6.5磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为50rpm，对以上4个处方进行溶出度检查。所得结果见表3。

表3：

实施例3

成分	用量(比例％)
		坎地沙坦酯	6.15
苯磺酸氨氯地平	5.33
		羧甲基纤维素钙	10
甘露醇	70.42
		共聚维酮	4.0
红氧化铁	0.1
		甘油	3.0
无水乙醇	适量
		硬脂酸镁	0.8
合计	100

坎地沙坦酯粒径为D_(V，0.9)＝57μm，苯磺酸氨氯地平粒径为D_(V，0.9)＝33μm，无水乙醇在生产过程中被除去。

制备方法为：将处方量甘油溶于适量无水乙醇中，制成粘合剂备用；将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和其他造粒辅料于制粒锅中混合，得混合物A；将甘油的乙醇溶液粘合剂加入制粒锅中与混合物A一起制粒，得湿颗粒，湿颗粒干燥得干颗粒；干颗粒混合润滑剂，得混颗粒；混颗粒使用旋转压片机进行压片，片重130mg，制成5000片。

根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，使用加有0.35％的吐温20的900ml的pH6.5磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为50rpm，对以上4个处方进行溶出度检查。所得结果见表4。

表4：

实施例4

成分	用量(比例％)
		坎地沙坦酯	6.15
苯磺酸氨氯地平	2.67
		玉米淀粉	10
甘露醇	73.08
		共聚维酮	4.0
甘油	3.0
		无水乙醇	适量
硬脂酸镁	1.0
		合计	100

坎地沙坦酯粒径为D_(V，0.9)＝41μm，苯磺酸氨氯地平粒径为D_(V，09)＝53μm，无水乙醇在生产过程中被除去。

制备方法为：将处方量甘油溶于适量无水乙醇中，制成粘合剂备用；将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和其他造粒辅料于制粒锅中混合，得混合物A；将甘油的乙醇溶液粘合剂加入制粒锅中与混合物A一起制粒，得湿颗粒，湿颗粒干燥得干颗粒；干颗粒混合润滑剂，得混颗粒；混颗粒使用旋转压片机进行压片，片重130mg，制成5000片。

根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，使用加有0.35％的吐温20的900ml的pH6.5磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为50rpm，对以上4个处方进行溶出度检查。所得结果见表5。

表5：

实施例5

成分	用量(比例％)
		坎地沙坦酯	6.15
苯磺酸氨氯地平	2.67
		玉米淀粉	10
甘露醇	73.08
		共聚维酮	4.0
氧化铁黄	0.1
		甘油	3.0
无水乙醇	适量
		硬脂酸镁	1.0
合计	100

坎地沙坦酯粒径为D_(V，0.9)＝41μm，苯磺酸氨氯地平粒径为D_(V，0.9)＝53μm，无水乙醇在生产过程中被除去。

制备方法为：将处方量甘油溶于适量无水乙醇中，制成粘合剂备用；将坎地沙坦酯和其他造粒辅料于制粒锅中混合，得混合物A；将甘油的乙醇溶液粘合剂加入制粒锅中与混合物A一起制粒，得湿颗粒，湿颗粒干燥得干颗粒；干颗粒、苯磺酸氨氯地平和润滑剂混合，得混颗粒；混颗粒使用旋转压片机进行压片，片重130mg，制成5000片。

根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，使用加有0.35％的吐温20的900ml的pH6.5磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为50rpm，对以上4个处方进行溶出度检查。所得结果见表6。

表6：

实施例6

成分	用量(比例％)
		坎地沙坦酯	6.15
苯磺酸氨氯地平	5.33
		羧甲基纤维素钙	10
甘露醇	70.42
		共聚维酮	4.0
红氧化铁	0.1
		甘油	3.0
无水乙醇	适量
		硬脂酸镁	1.0
合计	100

坎地沙坦酯粒径为D_(V，0.9)＝41μm，苯磺酸氨氯地平粒径为D_(V，0.9)＝53μm，无水乙醇在生产过程中被除去。

制备方法为：将处方量甘油溶于适量无水乙醇中，制成粘合剂备用；将坎地沙坦酯和其他造粒辅料于制粒锅中混合，得混合物A；将甘油的乙醇溶液粘合剂加入制粒锅中与混合物A一起制粒，得湿颗粒，湿颗粒干燥得干颗粒；干颗粒、苯磺酸氨氯地平和润滑剂混合，得混颗粒；混颗粒使用旋转压片机进行压片，片重130mg，制成5000片。

根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，使用加有0.35％的吐温20的900ml的pH6.5磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为50rpm，对以上4个处方进行溶出度检查。所得结果见表7。

表7：

Claims (8)

1.含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，其特征在于稳定剂为甘油，粘合剂为共聚维酮，并且共聚维酮的用量为3％～4％，坎地沙坦酯的粒径D_(V,0.9)在20～100μm之间，苯磺酸氨氯地平的D_(V,0.9)≤100μm。

2.一种坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，包含：

其中稳定剂为甘油，粘合剂为共聚维酮，坎地沙坦酯的粒径D_(V,0.9)在20～100μm之间，苯磺酸氨氯地平的D_(V,0.9)≤100μm。

3.根据权利要求2所述的口服片剂，其中坎地沙坦酯的粒径D_(V,0.9)为20μm～60μm。

4.根据权利要求2所述的口服片剂，其中填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、木糖醇、山梨醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇或阿拉伯糖醇中的一种或多种；崩解剂选自玉米淀粉、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。

5.根据权利要求4所述的口服片剂，其特征在于填充剂选自甘露醇；崩解剂选自玉米淀粉；润滑剂选自硬脂酸镁。

6.根据权利要求2所述的口服片剂，包含：

且其中坎地沙坦酯的粒径D_(V,0.9)为20μm～60μm，苯磺酸氨氯地平的粒径D_(V,0.9)不超过100μm。

7.一种如权利要求2所述坎地沙坦酯氨氯地平口服片剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和内制粒用辅料置于高剪切湿法制粒机中混匀，其中内制粒辅料包括填充剂，粘合剂和崩解剂；

2)将甘油的无水乙醇溶液加入制粒锅中进行制粒得到湿颗粒；

3)湿颗粒采用流化床干燥得到干颗粒；

4)干颗粒和润滑剂混匀后压制成片。

8.一种如权利要求2所述坎地沙坦酯氨氯地平口服片剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将坎地沙坦酯和内制粒用辅料置于高剪切湿法制粒机中混匀，其中内制粒辅料包括填充剂，粘合剂和崩解剂；

2)将甘油的无水乙醇溶液加入制粒锅中进行制粒得到湿颗粒；

3)湿颗粒采用流化床干燥得到干颗粒；

4)干颗粒、苯磺酸氨氯地平和润滑剂混匀后压制成片。