JP5344938B2 - 崩壊性固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、水なしでも服用できる崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内でも速崩壊性を有する口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）に関するものである。また、該崩壊性固形製剤用の組成物に関するものである。

近年、高齢化社会が急速に進む中、高齢者や小児などの嚥下力の弱い患者でも服用しやすい剤形の開発として、唾液や少量の水で速やかに崩壊する速崩壊性の口腔内崩壊錠が開発され、医療現場での利便性や患者への服用性など、コンプライアンスの向上に寄与している。しかしながら、口腔内崩壊錠の歴史は浅く、口腔内での崩壊時間や服用感、製造や流通時に割れや摩損しない錠剤の硬度確保といった技術的な問題もある。よって、適度な硬度及び速やかな崩壊性を有する口腔内速崩壊錠剤の製造技術の開発が望まれており、より完成度の高い口腔内崩壊錠技術が期待されている。

特許文献１は、糖質、結晶セルロース及び崩壊剤の３成分を組合わせて、混合・造粒をして口腔内崩壊錠を製造しているが、打錠時の流動性や崩壊性に起因する造粒顆粒の粒子径や打錠障害、崩壊性に影響する滑沢剤の適正な種類については何ら言及していない。

特許文献２には、糖質を２種類以上組合わせた口腔内崩壊錠の製造方法が明記されている。特定比率のマンニトールと他の糖質とからなる複合顆粒に崩壊剤、無機賦形剤を加えており、これも、打錠時の流動性や崩壊性に起因する造粒顆粒の粒子径や打錠障害、崩壊性に影響する滑沢剤の適正な種類については何ら言及がない。また、活性成分はこれらの賦形剤と一緒には造粒していない。

特許文献３には糖質の平均粒子径を２つの幅で規定して、それによってできる混合・造粒時の平均粒子径も規定している。しかし、打錠時の打錠障害、崩壊性に影響する滑沢剤の適正な種類については何ら言及がなく、実施例における滑沢剤は全て疎水性のステアリン酸マグネシウムである。

特許文献４には、活性成分を含まず、糖質であるトレハロースと賦形剤のセルロースとを組合わせ、特定比率にした原料粉体を造粒することにより速崩壊性がある賦形剤が得られると明記されている。さらに、トレハロースの平均粒子径も明記されているが、活性成分を含んだ造粒顆粒の平均粒子径や崩壊剤、滑沢剤については何ら言及がなく、実施例において、滑沢剤は全て疎水性のステアリン酸マグネシウムであり、崩壊剤は使用されていない。

特開２００５−１３９０８６号明細書 ＷＯ２００５／０３７２５４号公報 特開２００６−７００４６号明細書 特開２００１−１３１０９１号明細書

本発明の目的は、崩壊性固形製剤の提供、すなわち適度な硬度及び口腔内での速やかな崩壊性を発揮し、しかも煩雑な製造工程を経ることなく簡便に得ることができる口腔内速崩壊性の製剤を提供することを目的とする。また、該崩壊性固形製剤用の組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、崩壊性固形製剤を製造するうえで使用される成分組成は、糖質のトレハロース、結晶セルロース、活性成分、崩壊剤、及び滑沢剤のタルクであることを見出した。そして、糖質のトレハロース、結晶セルロース、及び活性成分を予め、一緒に混合・造粒し、平均粒子径５０〜４００μｍの造粒顆粒に整粒し、この造粒顆粒に崩壊剤、滑沢剤のタルクを混合し、この混合物を打錠する。打錠することにより口腔内での速やかな崩壊を示す口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）が得られるのである。

また、糖質をトレハロースに限定し、結晶セルロースとの配合比率を範囲限定することで、低打圧・高硬度で速崩壊性の錠剤が得られる。同じ糖質のマンニトールをトレハロースの替わりに用いると成形性が低下し、結果、高打圧が必要になり、速崩壊性の錠剤が得られない。

さらに、これらの成分を混合し、混合物を特殊な製造機器を用いず、一般的な造粒機、打錠機にて打錠し、錠剤に成型するといった簡便な方法で、所望する適度な硬度及び口腔内での速やかな崩壊性を発揮する口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）が得られる。

すなわち、本発明は下記の通りである。
（１）ａ）トレハロース、ｂ）結晶セルロース、ｃ）活性成分、ｄ）崩壊剤、及びｅ）滑沢剤を含み、ａ：ｂの質量比率が１００：（１１．１〜１００）である崩壊性固形製剤。
（２）前記滑沢剤がタルクである（１）記載の製剤。
（３）ａ）トレハロース、ｂ）結晶セルロース、及びｃ）活性成分からなる造粒顆粒を含む（１）記載の製剤。
（４）前記造粒顆粒の平均粒子径が５０〜４００μｍである（３）記載の製剤。
（５）口腔内速崩壊性の固形製剤である（１）記載の製剤。
（６）糖質のマンニトールを含まない（１）記載の製剤。
（７）固形製剤の質量に対して、崩壊剤を０．１〜１０質量％含む（４）〜（６）のいずれか一項に記載の製剤。
（８）錠剤固形製剤の質量に対して、タルクを０．１〜１０質量％含む（４）〜（７）のいずれか一項に記載の製剤。
（９）製剤作成時の押上荷重が０．８ｋＮ以下、応力伝達率が９０％以下である（４）〜（８）のいずれか一項に記載の製剤。
（１０）ａ）トレハロース、ｂ）結晶セルロース、ｄ）崩壊剤、及びｅ）滑沢剤を含み、ａ：ｂの質量比率が１００：（１１．１〜１００）である崩壊性固形製剤用組成物。

本発明は、適度な硬度及び口腔内での速やかな崩壊性を発揮する崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）であって、高齢者、小児及び嚥下困難な患者にとって服用しやすくした速崩壊性の錠剤を提供する。しかも該錠剤は、煩雑な製造工程を経ることなく簡便に得ることができる口腔内崩壊錠である。さらに、本発明は、該崩壊性固形製剤用の組成物を提供する。

本発明について、以下具体的に説明する。

本発明の崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）は、水なしでも服用できる医薬品製剤で、口腔内でも速崩壊性を有するものであり、成分組成は、トレハロース、結晶セルロース、活性成分、崩壊剤、及び滑沢剤のタルクからなる。

本発明でいう崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）は、トレハロース、結晶セルロース、活性成分、崩壊剤、及び滑沢剤のタルク以外の成分を含んでも良い。そのような成分としては他の賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤、界面活性剤などが挙げられる。賦形剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトースなどの糖類、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等の糖アルコール類、コメ澱粉、小麦澱粉、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、無水ケイ酸、含水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機類等が挙げられる。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン等が挙げられる。結合剤としては、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類等が挙げられる。流動化剤としては含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。矯味剤としてはグルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、ｌ−メントールなどが挙げられる。香料としてはオレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール等が挙げられる。着色剤としては食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、リボフラビンなどが挙げられる。甘味剤としてはアスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア等が挙げられる。界面活性剤としては、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

本発明で使用されるトレハロースとは、グルコースがα−１，１結合した、非還元性二糖類であり、白色の結晶又は非結晶性の粉末で、においはなく、味は甘い。市販品としてはトレハロースＧ、ＳＧ（林原生物化学研究所）、トレハロースＰ、Ｇ（旭化成ケミカルズ）などが使用できる。

本発明で使用される結晶セルロースとは、白色の結晶性粉末であり、繊維性植物からパルプとして得たα−セルロースを鉱酸で部分的に解重合し、精製したものである。また、結晶セルロースには様々なグレードがあるが、本発明においては、高成形性の結晶セルロースの粉体物性値である嵩密度が０．２ｇ／ｍｌ、平均粒子径が５０μｍ、安息角が５０°、平均粒子径の長径短径比（Ｌ／Ｄ）が２．５〜４．０を示す結晶セルロースである。市販品としてはセオラスＫＧ−８０２（商品名）（旭化成ケミカルズ）などが使用できる。

本発明で使用される活性成分とは、人及び動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具・機械ではないもののことであり、例としては、抗癲癇剤（フェニトイン、アセチルフェネトライド、トリメタジオン、フェノバルビタール、プリミドン、ニトラゼパム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、等）、解熱鎮痛消炎剤（アセトアミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フロクタフェニン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、オキシフェンブタゾン、スルピリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、アルクロフェナク、ナロキセン、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、インドメタシン、ピロキシカム、サリチルアミド、等）、鎮暈剤、例えば、ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、塩酸ジフェニドール、等）、麻薬（塩酸アヘンアルカロイド、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、プロペリシアジン、ペルフェナジン、クロルプロチキセン、ハロペリドール、ジアゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、メキサゾラム、アルプラゾラム、ゾテピン、等）、骨格筋弛緩剤（クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、塩酸エペリゾン、等）、自律神経用剤（塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、等）、鎮痙剤（硫酸アトロピン、臭化ブトロピウム、臭化ブチルスポコラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパベリン、等）、抗パーキンソン剤（塩酸ビペリデン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、レボドパ、等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン、等）、強心剤（アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン、塩酸ノルフェネリン、ユビデカレノン、等）、不整脈用剤（塩酸プロカインアミド、ピンドロール、酒石酸メトプロロール、ジソビラミド、等）、利尿剤（塩化カリウム、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、アセタゾラミド、フロセミド、等）、血圧降下剤（臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、シロシンゴピン、レセルピン、塩酸プロプラノール、カプトプリル、メチルドパ、等）、血管収縮剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、等）、血管拡張剤（塩酸エタフェノン、塩酸ジルチアゼム、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、クエン酸ニカメタート、シクランデレート、シンナリジン、等）、動脈硬化用剤（リノール酸エチル、レシチン、クロフィブラート、等）、循環器官用剤（塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、チトクロームＣ、ピリジノールカルバメート、ピンボセチン、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリン、イデベノン、等）、呼吸促進剤（塩酸ジメフリン、等）、鎮咳去痰剤（リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、塩酸ブロムヘキシン、テオフィリン、塩酸エフェドリン、アンレキサノクス、等）、利胆剤（オサルミド、フェニルプロパノール、ヒメクロモン、等）、整腸剤（塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド、等）、消化器官用剤（メトクロプラミド、フェニペントール、ドンペリドン、等）、ビタミン剤（酢酸レチノール、ジヒドロタキステロール、エトレチナート、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ニコチン酸、パンテチン、シアノコバラミン、ビオチン、アスコルビン酸、フィトナジオン、メナテトレノン、等）、抗生物質（ベンジルペニシリンベンザチン、アモキシシリン、アンピシリン、シクラシリン、セファクロル、セファレキシン、セフロキシムアキセチル、エリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、グリセオフルビン、セフゾナムナトリウム、等）、化学療法剤（スルファメトキサゾール、イソニアジド、エチオナミド、チアゾスルホン、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、等）が挙げられる。

活性成分（ｃ）を含まない組成物、すなわちａ）トレハロース、ｂ）結晶セルロース、ｄ）崩壊剤、及びｅ）滑沢剤を含み、ａ：ｂの質量比率が１００：（１１．１〜１００）である組成物は、本発明の崩壊性固形製剤用の賦形剤として用いることができる。

本発明で使用される崩壊剤としては、例えば、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム等が挙げられるが、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０：ＩＳＰ）がより好ましい。

本発明で使用される滑沢剤のタルクとは、白色から灰白色の微細な結晶性粉末で、天然の含水ケイ酸マグネシウムと少量のケイ酸アルミニウムを含むものである。市販品としてはタルカンハヤシ（商品名）（林化成）、タルク（日本タルク、富士タルク工業、オリエンタル薬品工業、土屋カオリン工業）などが使用できる。

本来、滑沢剤とは錠剤を作製するときの臼や杵に付着する粉を防止させる目的で配合されるが、滑沢効果が強すぎると、成形性が弱くなり、実用的な錠剤硬度４０〜６０Ｎを得るのに必要以上な圧力をかけなければならない。高い圧力で作製された錠剤は、錠剤の崩壊速度が遅延する傾向にあることから、口腔内崩壊錠には適さないため、できるだけ低い圧力で作製する必要がある。その点から、滑沢剤の種類はたくさんあるが、滑沢効果の低いタルクが好ましく、さらには、親水性のタルクがより好ましい。タルクの配合量は錠剤重量に対して０．１〜１０．０質量％含むことが好ましく、滑沢効果を抑制する意味では０．１〜５．０質量％含むことがより好ましい。また、タルクを配合することで錠剤作製時の押上荷重と応力伝達率は低下し、押上荷重は０．１０〜０．８０ｋＮ、応力伝達率は３０．０〜９０．０％であることが好ましく、押上荷重は０．２０〜０．６０ｋＮ、応力伝達率は４０．０〜８０．０％であることがより好ましい。

押上荷重及び応力伝達率とは、錠剤を作製するときに発生する圧力を測定したもので、測定器はタブフレックス（商品名）（岡田製工）を使用し、下杵が錠剤を押し上げて排出されるときの荷重が押上荷重である。押上荷重が大きいと、錠剤の杵離れが悪く、打錠障害が発生しやすい傾向にある。また、錠剤作製時に必要な上杵と下杵の荷重を測定して下杵荷重の値を上杵荷重の値で除した値を百分率で表したものが応力伝達率であり、この値が大きいと錠剤内の空隙率が低下し、錠剤の崩壊性が悪くなる傾向にある。

トレハロースと結晶セルロースの質量比率は、錠剤の硬度、崩壊性や口腔内での甘味及び食感から、トレハロース：結晶セルロース＝１００．０：（１１．１〜１００．０）が好ましく、１００．０：（２５．０〜７０．０）がより好ましい。結晶セルロースの質量比率が、トレハロースに対して１００．１質量％以上になると、口腔内でのもさつき感や甘味不足となり、口腔内崩壊錠には適さない。また、逆に１１．０質量％以下になると、成形性が悪く、錠剤作製時に高い圧力が必要になり、結果、錠剤の崩壊性に影響するため、口腔内崩壊錠には適さない。

トレハロースと結晶セルロースの質量比率をトレハロース：結晶セルロース＝１００．０：（１１．１〜１００．０）にした混合粉体に、活性成分を配合して、混合・造粒を行い造粒顆粒を得るが、混合・造粒の製造方法を説明する。混合方法は、通常、医薬品の製造に使用される装置を用いるが、例えば、Ｖ型混合機、ダブルコーン型混合機、タンブラー型混合機（ダルトン）などが挙げられる。造粒方法は、造粒機内で流動している混合粉末に水を添加もしくは噴霧させて、造粒顆粒を製造するが、造粒装置は、流動層造粒機（フロイント）、高速攪拌造粒機（パウレック）などを挙げることができる。混合粉体の活性成分の配合比率はトレハロースと結晶セルロースの混合粉末に対し、７０．０質量％以下が好ましく、５０．０質量％以下がより好ましい。混合粉体の活性成分の配合比率が７０．０質量％以下であれば、活性成分を配合しても、錠剤の成形性や崩壊性に影響を与えることはなく、口腔内崩壊錠としての速崩壊性の機能を損なう傾向もない。

造粒顆粒の乾燥方法は、送風乾燥、熱風乾燥などがあり、乾燥装置として、流動層乾燥機（フローコーター（商品名）；フロイント、マルチプレックス（商品名）；パウレック）や箱型熱風循環式乾燥機、棚型乾燥機などを挙げることができる。

乾燥した造粒顆粒は、顆粒の大きさを整えるため、整粒装置で平均粒子径５０〜４００μｍになるように調製するのが好ましく、５０〜３００μｍになるように調製するのが、さらに好ましい。整粒装置としては、オシレーター、コーミルなどを挙げることができる。

崩壊剤は、錠剤の崩壊性を良くするために配合するが、配合方法は、造粒顆粒に配合する方が好ましい。崩壊剤も造粒顆粒に配合する方が崩壊性が損なわれないので好ましい。崩壊剤の配合量は、錠剤重量に対して、０．１〜１０．０質量％が好ましく、０．１〜５．０質量％がさらに好ましい。１０．０質量％以下の配合であれば、錠剤の成形性に影響を及ぼさないので、口腔内崩壊錠に適する。

錠剤を製造する打錠方法は、混合粉体を充填して圧縮成形して錠剤を作製するが、打錠装置としては、一般的にロータリー打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）を挙げることができる。粉末を臼に供給するフィーダー部は、粉末の流動性や顆粒の大きさから攪拌フィーダーやオープンフィーダーなどフィーダーの種類を選択することができる。

本発明を実施例に基づいて説明する。

本願で用いられる物性の測定方法及び条件は以下のとおりである。
＜造粒顆粒の平均粒子径［μｍ］＞
ロータップ式篩振盪機（平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩を用いて試料２０ｇを１５分間篩分することにより粒度分布を測定した。そして、篩下積算分布における積算５０質量％粒子径を平均粒子径とした。
＜錠剤の崩壊試験＞
第１５改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」に従って実施した。試験液は水を用いた。
＜錠剤の口腔内崩壊試験＞
健康な成人男子３人を被験者として、口腔内の唾液で錠剤が完全に崩壊する時間を測定した。各人２回測定し、３人の平均値を用いた。
＜錠剤の摩損度試験＞
第１５改正日本薬局方、製剤総則に従って実施した。一定速度の２５ｒｐｍで回転する円筒中に錠剤を２０錠入れ、中板により錠剤の落下を繰り返した。４分間回転させ、円筒内の錠剤を取り出した。破損分離した粉及び小粒子を篩別除去して質量を測定し、質量減をもとの質量に対する百分率で表示した。
＜押上荷重、応力伝達率＞
混合粉体をタブフレックス（商品名）（岡田精工）に仕込み、以下の条件で錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した。
（１）錠剤重量：１８０ｍｇ
（２）錠剤径 ：８ｍｍφ
（３）充填深さ：１５ｍｍ
（４）打錠圧 ：４．０ｋＮ
［実施例１］
トレハロースＰ（旭化成ケミカルズ）、０．５６ｋｇと結晶セルロースのセオラスＫＧ−８０２（商品名）（旭化成ケミカルズ）、０．２４ｋｇとアセトアミノフェン（エーピーアイ）、０．８０ｋｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み、２０分間混合させた後、取り出し、高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０；パウレック）に投入し、造粒した。造粒条件は下記の通りであった。

（１）ブロード回転数 ：５００ｒｐｍ
（２）チョッパー回転数：１５００ｒｐｍ
（３）造粒時間 ：３分間
（４）水添加量 ：０．２４ｋｇ
造粒顆粒を取り出し、流動層乾燥機に仕込み、顆粒を乾燥させた。乾燥条件は下記の通りであった。

（Ａ）使用装置 ：マルチプレックス（商品名）、ＭＰ−０１型、（株）パウレック、
（Ｂ）風量 ：７ｍ^３／ｍｉｎ
（Ｃ）給気温度 ：７０〜７５℃
（Ｄ）停止排気温度：４５℃
乾燥した顆粒を取り出し、篩目７１０μｍで整粒後、顆粒の粒度分布を測定した結果、平均粒子径は３５２．５μｍであった。

この顆粒、１２００ｇにクロスポビドン、３６ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、タルクを１２ｇ加えて、さらに５分間混合し、取り出した。

取り出した混合粉体をタブフレックス（商品名）に仕込み、錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した結果、押上荷重は０．４８７ｋＮ、応力伝達率は７４．５％であった。タブフレックス（商品名）の測定条件は下記の通りであった。

（１）錠剤重量：１８０ｍｇ
（２）錠剤径 ：８ｍｍφ
（３）充填深さ：１５ｍｍ
混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、錠剤を作製した。打錠条件は下記の通りであった。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は４４Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は１４秒、口腔内での崩壊時間は１６秒、摩損度は０．０９％であり、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。

（イ）錠剤重量 ：１８０ｍｇ
（ロ）錠剤径 ：８ｍｍφ
（ハ）ローター回転数 ：４５ｒｐｍ
（ニ）フィーダー種類 ：オープンフィーダー
（ホ）打錠圧 ：３．６ｋＮ
（ヘ）打錠時間 ：１０分間
（ト）臼杵本数 ：１２本
［実施例２］
造粒機を流動層造粒機（マルチプレックス（商品名）ＭＰ−０１型；パウレック）にすること以外は、実施例１と同様に操作して、平均粒子径１６５．０μｍの造粒顆粒を得た。この顆粒、１２００ｇにクロスポビドン、３６ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、タルクを１２ｇ加えて、さらに５分間混合し、取り出した。取り出した混合粉体をタブフレックス（商品名）に仕込み、錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した結果、押上荷重は０．６２８ｋＮ、応力伝達率は８０．３％であった。混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、打錠圧４．２ｋＮで錠剤を作製した。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は４５Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は１８秒、口腔内での崩壊時間は２１秒、摩損度は０．１２％であり、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。
［実施例３］
トレハロースＰ（旭化成ケミカルズ）、０．７２ｋｇと結晶セルロースのセオラスＫＧ−８０２（商品名）（旭化成ケミカルズ）、０．０８ｋｇとアセトアミノフェン（エーピーアイ）、０．８０ｋｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込む以外は、実施例１と同様に操作して、平均粒子径３６６．２μｍの造粒顆粒を得た。この顆粒、１２００ｇにクロスポビドン、３６ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、タルクを１２ｇ加えて、さらに５分間混合し、取り出した。取り出した混合粉体をタブフレックス（商品名）に仕込み、錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した結果、押上荷重は０．５６７ｋＮ、応力伝達率は７７．８％であった。混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、打錠圧４．２ｋＮで錠剤を作製した。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は４５Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は１７秒、口腔内での崩壊時間は１９秒、摩損度は０．１３％であり、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。
［実施例４］
トレハロースＰ（旭化成ケミカルズ）、０．４０ｋｇと結晶セルロースのセオラスＫＧ−８０２（商品名）（旭化成ケミカルズ）、０．４０ｋｇとアセトアミノフェン（エーピーアイ）、０．８０ｋｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込む以外は、実施例１と同様に操作して、平均粒子径２７８．４μｍの造粒顆粒を得た。この顆粒、１２００ｇにクロスポビドン、３６ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、タルクを１２ｇ加えて、さらに５分間混合し、取り出した。取り出した混合粉体をタブフレックス（商品名）に仕込み、錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した結果、押上荷重は０．４５５ｋＮ、応力伝達率は７２．７％であった。混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、打錠圧４．０ｋＮで錠剤を作製した。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は４６Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は１５秒、口腔内での崩壊時間は１６秒、摩損度は０．０７％であり、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。
［実施例５］
実施例１と同様に操作して、平均粒子径３５２．５μｍの造粒顆粒を得た。この顆粒、１２００ｇにクロスポビドン、３６ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、タルクを１．２ｇ加えて、さらに５分間混合し、取り出した。取り出した混合粉体をタブフレックス（商品名）に仕込み、錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した結果、押上荷重は０．５０７ｋＮ、応力伝達率は７７．９％であった。混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、打錠圧３．３ｋＮで錠剤を作製した。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は４３Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は１５秒、口腔内での崩壊時間は１８秒、摩損度は０．０９％であり、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。
［実施例６］
実施例１と同様に操作して、平均粒子径３５２．５μｍの造粒顆粒を得た。この顆粒、１２００ｇにクロスポビドン、３６ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、タルクを１２０ｇ加えて、さらに５分間混合し、取り出した。取り出した混合粉体をタブフレックス（商品名）に仕込み、錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した結果、押上荷重は０．４２２ｋＮ、応力伝達率は６５．６％であった。混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、打錠圧４．７ｋＮで錠剤を作製した。打錠障害もなく打錠でき、得られた錠剤の硬度は４４Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は２５秒、口腔内での崩壊時間は３０秒、摩損度は０．１１％であり、口腔内崩壊錠として十分な結果を得ることができた。
［比較例１］
実施例１と同様に操作して、平均粒子径３５２．５μｍの造粒顆粒を得た。この顆粒、１２００ｇにクロスポビドン、３６ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、滑沢剤のタルクに替えてステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて、さらに５分間混合し、取り出した。取り出した混合粉体をタブフレックス（商品名）に仕込み、錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した結果、押上荷重は０．１８４ｋＮ、応力伝達率は９１．０％であった。混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、打錠圧６．６ｋＮで錠剤を作製した。得られた錠剤の硬度は４７Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は２５９秒、摩損度は０．１８％であった。ステアリン酸マグネシウムを使用したことで、滑沢効果が強くなり、その結果、打錠圧も高くなり、錠剤の崩壊時間が遅延した。口腔内崩壊錠としては不適であった。
［比較例２］
トレハロースＰ（旭化成ケミカルズ）、０．３８ｋｇと結晶セルロースのセオラスＫＧ−８０２（商品名）（旭化成ケミカルズ）、０．４２ｋｇとアセトアミノフェン（エーピーアイ）、０．８０ｋｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込む以外は、実施例１と同様に操作して、平均粒子径３１５．３μｍの造粒顆粒を得た。この顆粒、１２００ｇにクロスポビドン、３６ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、タルクを１２ｇ加えて、さらに５分間混合し、取り出した。取り出した混合粉体をタブフレックス（商品名）に仕込み、錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した結果、押上荷重は０．６５５ｋＮ、応力伝達率は７６．７％であった。混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、打錠圧３．０ｋＮで錠剤を作製した。得られた錠剤の硬度は４５Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は１７秒、口腔内での崩壊時間は１８秒、摩損度は０．０７％であり、口腔内崩壊錠として満足いく崩壊時間を得たが、結晶セルロースのもさつき感が口腔内であり、長期的な服用を考えた場合、口腔内崩壊錠としては不適であった。
［比較例３］
トレハロースＰ（旭化成ケミカルズ）、０．７６ｋｇと結晶セルロースのセオラスＫＧ−８０２（商品名）（旭化成ケミカルズ）、０．０４ｋｇとアセトアミノフェン（エーピーアイ）、０．８０ｋｇをタンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込む以外は、実施例１と同様に操作して、平均粒子径３９０．５μｍの造粒顆粒を得た。この顆粒、１２００ｇにクロスポビドン、３６ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、タルクを１２ｇ加えて、さらに５分間混合し、取り出した。取り出した混合粉体をタブフレックス（商品名）に仕込み、錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した結果、押上荷重は０．７５０ｋＮ、応力伝達率は８８．５％であった。混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、打錠圧９．０ｋＮで錠剤を作製した。得られた錠剤の硬度は４２Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は１２５秒、摩損度は０．１４％であり、満足いく崩壊時間が得られなかった。さらに、一部スティッキングなどの打錠障害も発生し、口腔内崩壊錠としては不適であった。
［比較例４］
トレハロース（ａ）をマンニトール（ｆ）にすること以外は、実施例１と同様に操作して、平均粒子径３４０．２μｍの造粒顆粒を得た。この顆粒、１２００ｇにクロスポビドン、３６ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、タルクを１２ｇ加えて、さらに５分間混合し、取り出した。取り出した混合粉体をタブフレックス（商品名）に仕込み、錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した結果、押上荷重は０．３６７ｋＮ、応力伝達率は７０．８％であった。混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、打錠圧７．２ｋＮで錠剤を作製した。得られた錠剤の硬度は４６Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は７６秒、口腔内での崩壊時間は８５秒、摩損度は０．１６％であり、口腔内崩壊錠として、満足いく崩壊時間が得られなかった。
［比較例５］
実施例１と同様に操作して、平均粒子径３５２．５μｍの造粒顆粒を得た。この顆粒、１２００ｇにクロスポビドン、３６ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−５０Ｓ型；ダルトン）に仕込み２０分間混合させた後、タルクを１２ｇを加えて、さらに５分間混合し、取り出した。取り出した混合粉体をタブフレックス（商品名）に仕込み、錠剤作製時に必要な押上荷重、応力伝達率を測定した結果、押上荷重は０．８５５ｋＮ、応力伝達率は９２．１％であった。混合粉体を打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）に仕込み、打錠圧７．５ｋＮで錠剤を作製した。得られた錠剤の硬度は７３Ｎ、崩壊試験による崩壊時間は１９５秒、摩損度は０．０４％であった。打錠圧を高くしたことで、錠剤硬度も高くなり、その結果、錠剤の崩壊時間が遅延し、口腔内崩壊錠としては不適であった。

本発明は、医薬品薬物を含有する医薬品製剤の分野で好適に利用できる。特に優れた崩壊性を有しているため、水なしで服用できる崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）として利用できる。

Claims (7)

1. ａ）トレハロース、ｂ）結晶セルロース、及びｃ）活性成分からなる造粒顆粒、並びにｄ）崩壊剤、及びｅ）滑沢剤を含み、ａ：ｂの質量比率が１００：（１１．１〜１００）である崩壊性錠剤固形製剤であって、該錠剤固形製剤の質量に対して、ｅ）タルクを０．１〜１０質量％含む崩壊性錠剤固形製剤。
2. 前記造粒顆粒の平均粒子径が５０〜４００μｍである請求項１記載の製剤。
3. 口腔内速崩壊性の固形製剤である請求項１記載の製剤。
4. 糖質のマンニトールを含まない請求項１記載の製剤。
5. 錠剤固形製剤の質量に対して、崩壊剤を０．１〜１０質量％含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
6. 製剤作成時の押上荷重が０．８ｋＮ以下、応力伝達率が９０％以下である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
7. ａ）トレハロース、ｂ）結晶セルロース、ｄ）崩壊剤、及びｅ）タルクを含み、ａ：ｂの質量比率が１００：（１１．１〜１００）である崩壊性固形製剤用組成物。