JP2006232680A

JP2006232680A - 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤

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Publication number: JP2006232680A
Application number: JP2005046024A
Authority: JP
Inventors: Jinichi Fukami; 仁一深見; Tamio Tabata; 民夫田畑
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2005-02-22
Filing date: 2005-02-22
Publication date: 2006-09-07

Abstract

【課題】飲みやすく、製造が複雑、煩雑とならず、生産コストも高くならず、しかも従来の技術で製造されたものと同程度又はそれ以上の易崩壊性を有する錠剤を提供すること。
【解決手段】アラニンを含有する錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤に関する。

従来の易崩壊性の固形薬剤の製造技術として種々の技術が開示または実用化されている。例えば、アール・ピー・シーラ社が開発した口腔内速溶技術（ザイディス）、特許文献１「崩壊性良好な多孔性錠剤」、特許文献２「速溶錠」、特許文献３「口腔内崩壊製剤及びその製造法」、特許文献４「口腔内崩壊型錠剤およびその製造法」などが挙げられる。

上記の各開示技術に用いられている製造方法は、種々の組成物を加熱溶融して充填形成した後で冷却固化する方法、あるいは湿潤状態にて充填成形または加圧成形した後で乾燥する方法である。最近、上記の製造方法とまったく異なった方法による速溶解性錠剤の製造法が開示された（特許文献５）。この製造方法は、加圧成形された錠剤を吸湿させるための加湿工程と、加湿された錠剤を乾燥させる乾燥工程とを備えることを特徴とするものである。

ところが、これらに開示された技術では、製造が複雑、煩雑となり、生産コストも高くなるという問題がある。

また、グリシンが崩壊剤として配合された錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤（特許文献６）や、口内及び液体中での構成物の分解を促進する経口薬剤構成物としてグリシンを含有したもの（特許文献７及び８）が報告されている。しかしながら、グリシンを含有した薬剤は服用したときに粉っぽく、口腔内崩壊剤として最適とは言い難い。よって、易崩壊性を有し、かつ粉っぽさを感じない、飲みやすい口腔内崩壊剤が望まれている。

特公昭５８−２４４１０号公報特許第２６５０４９３号公報特許第２８０７３４６号公報特開平５−２７１０５４号公報特許第２９１９７７１号公報特開２００１−２７８８１２号公報特開平８−２０８５２０号公報特開平８−２０８５２１号公報

本発明は上記の状況に鑑みて完成されたものであり、その目的は、飲みやすく、製造が複雑、煩雑とならず、生産コストも高くならず、しかも上記の技術で製造されたものと同程度又はそれ以上の易崩壊性を有する錠剤を提供することにある。

本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、アラニンを錠剤に含有させることによって、上記の課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は以下の通りである。
（１）アラニンを含有する錠剤用崩壊剤。
（２）アラニンがＤＬ−アラニンである上記（１）に記載の錠剤用崩壊剤。
（３）アラニン以外の崩壊剤及び／又は崩壊補助剤を配合してなる上記（１）または（２）に記載の錠剤用崩壊剤。
（４）上記（１）または（２）に記載の崩壊剤と有効成分とを含有する錠剤。
（５）アラニンの配合量が５重量％〜９５重量％である、上記（４）に記載の錠剤。
（６）アラニンの配合量が２０重量％以上である上記（４）に記載の錠剤。
（７）アラニンの配合量が３０重量％以上である上記（４）に記載の錠剤。
（８）アラニン以外の崩壊剤として、カルボキシメチルセルロース及び／又はトウモロコシデンプンをさらに含有する上記（４）に記載の錠剤。

本発明の錠剤用崩壊剤を用いれば、常套の錠剤製造方法にて易崩壊性の錠剤を容易に製造することができる。従って、錠剤の製造が複雑、煩雑とならず、生産コストも高くならない。しかも、本発明の錠剤用崩壊剤によれば、公知の崩壊剤と同等又はそれ以上の易崩壊性を有する錠剤を提供することができる。さらに本発明の錠剤は、口中においても速やかに崩壊し、しかもアラニンを含有しているので、粉っぽさが少なくて飲みやすく、甘味があり、小児や乳児に投与させるのが容易である。

本発明の錠剤用崩壊剤は、アラニンを必須成分として含有する。アラニンとしては、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニンまたはＤＬ−アラニンのいずれを用いてもよいが、特にＤＬ―アラニンを用いるのが好ましい。錠剤用崩壊剤中のアラニンの配合量は特に制限なく、この錠剤用崩壊剤を配合した錠剤においてアラニンの配合量が５重量％〜９５重量％、好ましくは１０重量％〜８０重量％、より好ましくは５重量％〜４０重量％となるように適宜設定することができる。

錠剤が胃や腸で崩壊させるものである場合には、錠剤中のアラニンの配合量が１０重量％〜２０重量％となるように、錠剤用崩壊剤中のアラニンの配合量を設定するのが好適である。

また、錠剤が口腔内で崩壊させるものである場合には、アラニンの配合量は、錠剤中、好ましくは２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上となるように設定する。特に、後述する他の崩壊剤又は崩壊補助剤を用いない場合には、アラニンの配合量は、５０重量％以上が好ましい。アラニンの配合量の上限は、９５重量％が好適である。その理由は、アラニンの配合量が９５重量％を越えると、打錠障害の発生ならびに室温での吸湿による錠剤の軟化が生じるからである。

本発明の錠剤用崩壊剤には、他に公知の崩壊剤及び／又は崩壊補助剤を含有していてもよい。公知の崩壊剤としては、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（日本薬局方に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの定量法によるヒドロキシプロポキシル基の量が５％〜１６％）、デキストリン、トウモロコシデンプン、トラガント末、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン等が挙げられ、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプンが好ましく、さらにカルボキシメチルセルロース及びトウモロコシデンプンがより好ましい。これらの崩壊剤は、単独又は２以上を組み合わせて用いることができる。

崩壊補助剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、マクロゴール１５００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。他の崩壊剤及び／又は崩壊補助剤の配合量が錠剤中３重量％〜２０重量％程度になるように適宜設定することによって、崩壊性の優れた錠剤が得られる。

本発明の錠剤用崩壊剤は、錠剤の組成物中にアラニンが均一に配合されるものであれば、粉末状、顆粒状などその形態に制限はなく、常套の方法により製造される。好ましくは、組成物の苦味を抑制するコーティング顆粒（例えばアセトアミノフェンコーティング顆粒など）などとして用いる。

本発明の錠剤用崩壊剤は、常套の製剤化手段により錠剤の組成物中に配合され、錠剤の崩壊剤として機能する。本発明の錠剤用崩壊剤を配合した錠剤は、乳糖などの公知の崩壊剤が配合された錠剤と同等又はそれ以上の易崩壊性を有する。

本発明の錠剤用崩壊剤を配合した錠剤には、医薬品のみならず医薬部外品および食品として服用または食される錠剤が含まれ、錠剤中に配合される有効成分には、病気の治療や予防を目的とするもののみならず、医薬部外品や健康食品に含有される成分も含まれる。

病気の治療や予防目的の有効成分としては、解熱薬、鎮痛消炎薬、総合感冒薬、胃腸薬、胃腸機能調整薬、不整脈薬、血圧降下薬、鎮咳去痰薬、向精神病薬、催眠鎮静薬、鎮暈薬、歯科・口腔用薬等が挙げられる。医薬部外品や健康食品に含まれる有効成分としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ニコチン酸、パントテン酸、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、葉酸、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＨ等のビタミン類、鉄、マグネシウム、カルシウム、カリウム等のミネラル類、食物繊維等が挙げられる。

より具体的には、解熱薬、鎮痛消炎薬、総合感冒薬として、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、無水カフェイン、フェナセチン、スルピリン、アスピリン、アミノピリン、アンチピリン、インドメタシン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メフェナム酸、メペリゾール等が例示され、胃腸薬、胃腸機能調整薬として、ジアスターゼ、タカジアスターゼ、パンクレアチン、メトクロプラミド、マレイン酸トリメブチン、シサプリド、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、臭化プロパンテリン、セクレチン、ニザチジン等が例示される。また、血圧降下薬としてはメシル酸ドキザゾシン等が例示され、気管支拡張薬としてはテオフィリン等が例示される。

好ましくは、アセトアミノフェン（アセトアミノフェンコーティング顆粒などを含む）、エテンザミド、イブプロフェン、無水カフェイン、メシル酸ドキザゾシン、テオフィリン、ニザチジン等が挙げられる。

本発明の錠剤は、さらに滑沢剤や結合剤を含有してもよい。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、流動パラフィン等が挙げられる。結合剤としては、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース（日本薬局方に記載のヒドロキシプロピルセルロースの定量法によるヒドロキシプロポキシル基の量が５３％〜７８％）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。

本発明の錠剤用崩壊剤を用いて錠剤を製造するには、錠剤製造における常套の装置や方法が利用される。具体的には、有効成分に本発明の錠剤用崩壊剤、その他賦形剤等の適当な添加剤を加えて混和したものを自体既知の方法で顆粒状とした後、滑沢剤などを加え、ロータリー式打錠機等を用いて圧縮成型する。

より具体的には、攪拌造粒機に有効成分、本発明の錠剤用崩壊剤、賦形剤等を入れ混合する。混合後、結合剤を溶解させた結合液を滴下し、練合造粒を行う。十分練合を行った後、乾燥機で顆粒を乾燥し、粉砕機で整粒する。さらに滑沢剤などを加え混合した後、ロータリー打錠機にて圧縮成型する。

また別の具体的な方法としては、流動層造粒乾燥機に有効成分、本発明の錠剤用崩壊剤、賦形剤等を入れ混合する。混合後、結合溶液を噴霧し造粒を行い、乾燥する。乾燥後、篩で整粒する。さらに滑沢剤などを加え混合した後、ロータリー打錠機にて圧縮成型する。

次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べる。なお、以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明をこれに限定するものではない。
〔実施例１〕
１錠の重量が２５０ｍｇの錠剤に対して、１８０ｍｇが配合されるに相当する量のＤＬ−アラニンを錠剤用崩壊剤とした。

〔実施例２〕
１錠の重量が２５０ｍｇの錠剤に対して、６５ｍｇが配合されるに相当する量のトウモロコシデンプンを実施例１の錠剤用崩壊剤に配合し、均一に製して錠剤用崩壊剤を調製した。

〔実施例３〕
１錠の重量が２５０ｍｇの錠剤に対して、９０ｍｇが配合されるに相当する量のＤＬ−アラニンおよび４７．５ｍｇが配合されるに相当する量のトウモロコシデンプンを配合し、均一に製して錠剤用崩壊剤を調製した。

〔試験例１〕
表１及び表２に記載の成分を用いて、１錠重量２５０ｍｇの錠剤を製造し、硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定した。これらの結果を表３にまとめた。

（製造方法）
バーチカルグラニュレーター（パウレック社製、ＶＧ−０１）に、ＤＬ−アラニン又はグリシンと乳糖及びトウモロコシデンプンを入れ、５分間混合する。混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製、ヒドロキシプロポキシル基５３．４％〜７７．５％含有、以下、ＨＰＣともいう。）水溶液（１０ｗ／ｖ％）を滴下し、５分間練合造粒を行う。乾燥後、１．９ｍｍのパンチングスクリーンを付けたコーミル（パウレック社製、ＱＳ−１９７５型）にて整粒を行う。整粒後、ステアリン酸マグネシウムを加え、リボン型混合機にて１分間混合する。ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＩＲＧＯ）を用いて、直径８ｍｍで１錠重量２５０ｍｇの錠剤を製造する。

（実験方法）
１．硬度
モンサント硬度計を使用して、錠剤１０錠の硬度を測定し、その平均値を硬度（ｋｇ）として表３に記載した。

２．錠剤の口腔内崩壊時間
錠剤を口の中に入れてから、完全に塊が無くなるまでの時間を錠剤の口腔内崩壊時間とした。５人の被験者から、その平均時間（秒）を求めた。

３．粉っぽさ
錠剤の口腔内での粉っぽさの評価を下記の基準で、被験者５人で行った。粉っぽさの評価は、非常に粉っぽい：５点、粉っぽい：３点、少し粉っぽい：１点、粉っぽくない：０点とした。５人の合計で評価を出した。

表３に記載された錠剤ＡとＡ’、錠剤ＢとＢ’、錠剤ＣとＣ’の比較により、グリシンとＤＬ−アラニンは同程度の崩壊性を有することがわかる。また、表３に記載された錠剤ＡとＤの結果から、錠剤Ａは、乳糖を崩壊剤として用いた従来の錠剤Ｄと同等の硬度を有し、かつ錠剤Ｄより錠剤の崩壊性は優れていることがわかる。さらに、表３に記載された錠剤ＡとＡ’、錠剤ＢとＢ’、錠剤ＣとＣ’の粉っぽさの比較により、ＤＬ−アラニンの方がグリシンと比較すると粉っぽさはなく、口腔内崩壊錠により適していることがわかる。

〔試験例２〕
表１に記載の錠剤Ｂにおけるトウモロコシデンプンをクロスカルメロースナトリウム（錠剤Ｅ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学社製、ヒドロキシプロポキシル基７．０％〜１６．０％含有、錠剤Ｆ）、カルボキシメチルセルロース（錠剤Ｇ）に代えた以外は同様に錠剤を製造して、試験例１と同様に、錠剤の硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定した。その結果を表４にまとめた。

表３の錠剤Ｂ及び表４の結果から、錠剤Ｂは錠剤の崩壊性が錠剤Ｅ、Ｆよりも優れ、錠剤Ｇと同等であることがわかる。

〔試験例３〕
表５に記載の成分を用いて、試験例１と同様に、錠剤を製造して、錠剤の硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定した。その結果、硬度は４．１ｋｇで、口腔内崩壊時間は１４．３秒であった。

〔試験例４〕
表１に記載の錠剤ＢにおけるＤＬ−アラニンをＬ−塩酸リジン（錠剤Ｈ）、Ｌ−プロリン（錠剤Ｉ）、Ｌ−セリン（錠剤Ｊ）に代えた以外は同様に錠剤を製造して、試験例１と同様に、錠剤の硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定した。その結果を表６にまとめた。

表３の錠剤Ｂ及び表６の結果から、錠剤Ｂは錠剤Ｈ、Ｉ、Ｊよりも錠剤の崩壊性が優れていることが判る。

〔実施例４〕
バーチカルグラニュレーター（パウレック社製、ＶＧ−０１）にアセトアミノフェン、ＤＬ−アラニン、乳糖及びトウモロコシデンプンを入れ、５分間混合した。混合後、ＨＰＣ水溶液（１０ｗ／ｖ％）を滴下し、５分間練合造粒を行った。乾燥後、１．９ｍｍのパンチングスクリーンを付けたコーミル（パウレック社製、ＱＳ−１９７５型）にて整粒を行った。整粒後、ステアリン酸マグネシウムを加え、リボン型混合機にて１分間混合した。ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＩＲＧＯ）を用いて、直径８ｍｍで１錠重量２５０ｍｇの錠剤を製造した。この錠剤の処方を表７に示す。
試験例１と同様に、この錠剤の硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定したところ、硬度は４．０ｋｇで、口腔内崩壊時間は２２．７秒であった。

〔実施例５〕
バーチカルグラニュレーター（パウレック社製、ＶＧ−０１）にＤＬ−アラニン、乳糖及びトウモロコシデンプンを入れ、５分間混合した。混合後、ＨＰＣ水溶液（１０ｗ／ｖ％）を滴下し、５分間練合造粒を行った。乾燥後、１．９ｍｍのパンチングスクリーンを付けたコーミル（パウレック社製、ＱＳ−１９７５型）にて整粒を行った。整粒後、微粒子コーター（パウレック社製）でアクアコート（ＦＭＣケミカルズ）を１０％コーティング（アセトアミノフェンの重量に対して）したアセトアミノフェンを加え、リボン混合機にて５分間混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えて１分間混合した。ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＩＲＧＯ）を用いて、直径８ｍｍで１錠重量２５０ｍｇの錠剤を製造した。この錠剤の処方を表８に示す。
試験例１と同様に、この錠剤の硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定したところ、硬度は３．９ｋｇで、口腔内崩壊時間は２５．７秒であった。

〔実施例６〕
アセトアミノフェンをエテンザミドに変更した以外は、実施例４と同様にして、直径８ｍｍで１錠重量２５０ｍｇの錠剤を製造した。この錠剤の処方を表９に示す。
試験例１と同様に、この錠剤の硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定したところ、この錠剤の硬度は４．０ｋｇで、口腔内崩壊時間は２４．４秒であった。

〔実施例７〕
流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ−０１）に、イブプロフェン、ＤＬ−アラニン、乳糖及びトウモロコシデンプンを入れ、５分間混合した。混合後、ＨＰＣ水溶液（１０ｗ／ｖ％）を噴霧し、その後乾燥した。次いで１６ｍｅｓｈ篩で整粒を行った。整粒後、ステアリン酸マグネシウムを加え、リボン型混合機にて１分間混合した。ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＩＲＧＯ）を用いて、直径８ｍｍで１錠重量２５０ｍｇの錠剤を製造した。この錠剤の処方を表１０に示す。
試験例１と同様に、この錠剤の硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定したところ、硬度は４．０ｋｇで、口腔内崩壊時間は２４．３秒であった。

〔実施例８〕
イブプロフェンを無水カフェインに変更した以外は、実施例７と同様にして、直径８ｍｍで１錠重量２５０ｍｇの錠剤を製造した。この錠剤の処方を表１１に示す。
試験例１と同様に、この錠剤の硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定したところ、この錠剤の硬度は３．６ｋｇで、口腔内崩壊時間は２７．７秒であった。

〔実施例９〕
イブプロフェンをメシル酸ドキザゾシンに変更した以外は、実施例７と同様にして、直径８ｍｍで１錠重量２５０ｍｇの錠剤を製造した。この錠剤の処方を表１２に示す。
試験例１と同様に、この錠剤の硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定したところ、この錠剤の硬度は３．９ｋｇで、口腔内崩壊時間は２６．４秒であった。

〔実施例１０〕
イブプロフェンをテオフィリンに変更した以外は、実施例７と同様にして、直径８ｍｍで１錠重量２５０ｍｇの錠剤を製造した。この錠剤の処方を表１３に示す。
試験例１と同様に、この錠剤の硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定したところ、この錠剤の硬度は３．９ｋｇで、口腔内崩壊時間は２３．１秒であった。

〔実施例１１〕
イブプロフェンをニザチジンに変更した以外は、実施例７と同様にして、直径８ｍｍで１錠重量２５０ｍｇの錠剤を製造した。この錠剤の処方を表１４に示す。
試験例１と同様に、この錠剤の硬度、錠剤の口腔内崩壊時間を測定したところ、この錠剤の硬度は３．８ｋｇで、口腔内崩壊時間は２９．９秒であった。

Claims

アラニンを含有する錠剤用崩壊剤。
アラニンがＤＬ−アラニンである請求項１に記載の錠剤用崩壊剤。
アラニン以外の崩壊剤及び／又は崩壊補助剤を配合してなる請求項１または２に記載の錠剤用崩壊剤。
請求項１または２に記載の崩壊剤と有効成分とを含有する錠剤。
アラニンの配合量が５重量％〜９５重量％である、請求項４に記載の錠剤。
アラニンの配合量が２０重量％以上である請求項４に記載の錠剤。
アラニンの配合量が３０重量％以上である請求項４に記載の錠剤。
アラニン以外の崩壊剤として、カルボキシメチルセルロース及び／又はトウモロコシデンプンをさらに含有する請求項４に記載の錠剤。