DE2260384C3 - Oral zu applizierendes Corticosteroid-Präparat - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein oral zu applizierendes Corticosteroid-Präparat, das im Anspruch im einzelnen gekennzeichnet ist

Neuere Untersuchungen über den Wirkungsmechanismus und den zeitlichen Wirkungsablauf von Adrenocotricoiden im menschlichen Organismus haben gezeigt, daß es zwei verschiedene, vom Tagesablauf abhängige, cirkadiane Wirkungsphasen dieser Hormone gibt.

So berichteten z. B. C e r e s a et al. im Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism XXIX, No. 8, Seiten 1074 bis 1082 (1969) unter der Überschrift »Once-a-Day Neurally Stimulated and Basal ACTH Secretion Phases in Man and their Response to Corticoid Inhibition« über klinische Untersuchungen mit zu verschiedenen Tageszeiten in Form von Infusionen applizierten Corticosteroid-Lösungen. Ihre -,o Befunde führen zu dem Ergebnis, daß das ACTH-Sekretionssystem im Laufe des Tages zwei Phasen der Wirksamkeit mit unterschiedlichem Kontroilmechanismus hat.

Eine dieser Wirkungsphasen, die sogenannte impulsive Phase, liegt in den frühen Morgenstunden. Sie beruht auf einer neuralen Wirkung in bezug auf den Hypothalamus, die die basale Aktivität überlagert und damit für den cirkadianen Wirkungsrhythmus verantwortlich ist. Durch Cotricoid=Applikation in submaxi» &ο malen Dosen wird die ACTH-Sekretion während dieser Phase beeinflußt, und zwar tritt eine Inhibition ein.

Die zweite Wirkungsphase ist charakterisiert durch eine konstante basale Sekretion des ACTH, die 24 Stunden lang anhält. Sie ist unabhängig von dem Impuls in den frühen Morgenstunden und resistent gegenüber allen, auch massiven Dosen von Corticosteroiden.

Durch Bereitstellung erfindungsgemäßer Zubereitun

gen von Corticosteroiden, die hinsichtlich Applikation und Resorption der Corticosteroide soweit als möglich die obengenannte rezeptive und die nicht rezeptive Phase des Sekretionsablaufes von ACTH berücksichtigen, können eine der wesentlichsten unerwünschten Nebenwirkung der Therapie mit Corticosteroiden, die Unterdrückung der hypophysären und adrenocortjcalen Funktionsfähigkeit und damit der Verlust einer die biologischen Abläufe steuernden hormoneflen Synchronisation erheblich reduziert, wenn nicht vollständig vermieden werden.

Dieses Ziel wird durch die herkömmlichen Corticosteroid-Präparate nicht und alleine durch Verminderung der Corticosteroid-Dosen während einer Therapieperiode nur unvollständig erreicht

In Kenntnis der obenerwähnten cirkadianen Wirkungsphasen erstrebt man deshalb Cqrf'iosteroid-Präparate, die Corticosteroide mit verschiedenen pharmakokinetischen Halbwertzeiten und gesteuerter Resorptionsquote enthalten, um sicherzustellen, daß hoher Corticosteroid-Schutz während der nicht sensitiven Phase und minimale Blutspiegel während der zwei bis drei Stunden am frühen Morgen erreicht werden. Damit wird die in den frühen Morgenstunden stattfindende normale ACTH-Sekretion praktisch nicht inhibiert Sie bleibt damit in ihrer physiologischen Funktionsfähigkeit unbeeinflußt

Die Anpassung von Corticosteroid-Blutspiegeln an den cirkadianen Wirkungsbereich des ACTH gelingt am besten durch zeitlich angepaßte Applikationen von Corticosteroid-Infusionslösungen, wie sie in der obengenannten, grundlegenden Publikation beschrieben wurde. Bei der intravenösen Applikation von Infusionslösungen gelangt der Wirkstoff ohne Verzögerung und/oder Beeinflussung z. B. durch das Resorptionsgeschehen im Gastro-Intestinal-Trakt in den Blutkreislauf, wodurch die erwünschte zeitliche Steuerung der Corticosteroid-Blutspiegel am besten gelingt

Da die Applikation von Infusionslösungen für eine normale Behandlung mit Corticosteroiden zu aufwendig ist und nur für stationäre Behandlung der Patienten in Frage kommt, wurde nach einfachen und bequemen, vom Patienten selbst anzuwendenden Zubereitungsformen von Corticosteroiden gesucht, durch die eine mit der ACTH-Sekretion im oben angegebenen Sinne synchronisierte Corticosteroid-Wirkung erzielt werden kann.

Nach dem Stand der pharmazeutischen Technik bieten sich zur Lösung dieser Fragestellung nur von Patienten einfach in 1 bis 2-stündlichem Abstand zu applizierende orale Arzneiformen wie Tabletten, Dragees odsr Kapseln mit unterschiedlichen Corticosteroid-Dosierungen an, wobei die Resorptionsverhältnisse der verarbeiteten Corticosteroide berücksichtigt werden müssen.

Für den Patienten ist es andererseits besonders wünschenswert, daß die zu applizierenden Zubereitungen nicht in zu kurzen Zeitabständen eingenommen werden müssen. Als praxisgerechte Lösung sollte zumindest eine maximal zweimal tägliche Applikation der Arzneiform erreicht werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die obigen Probleme optimal zu lösen.

In überraschender Weise wurde gefunden, daß die im Anspruch geschilderte Zusammensetzung den gestellten Forderungen gerecht wird.

Für den Fachmann war nicht vorauszusehen, auf welche Weise eine so komplizierte Problemstellung wie

die Fragen der Auswahl geeigneter Corticosteroide bzw, ihrer Derivate nach ihren physikalischen, physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften, die Ausarbeitung einer Arzneiform mit optimalem Verlauf der Wirkstoff-Freigabe sowie die Berücksichtigung der Verhältnisse bei der gastrointestinalen Resorption und die gegenseitige Beeinflussung der genannten Faktoren untereinander nach dem Stand der Technik gelöst werden könnte.

Es sind zwar aus der DAZ, 1964, S. 797—895 sdhon zahlreiche Möglichkeiten bekannt, wie in jeweils individueller Weise beliebige Wirkstoffe zu Formen mit gesteuerter Freisetzung verarbeitet werden können, jedoch konnte der Fachmann auch nicht in Kenntnis der Zusammenhänge mit dem circadianen Biörhythmus daraus die erfindungsgemäße Zusammensetzung ableiten.

Es wurde daher in völlig unerwarteter Weise festgestellt, daß eine dem cirkadianen Sekretionssystem von ACfH optimal angepaßte oral anzuwendende Corticosteroid-Zuberehung hergestellt werden kann, wenn man

a) die im Anspruch bezeichneten Coticosteroide und/oder Corticosteroid-Verbindungen mit geeigneten pharmakokinetischen Resorptionseigenschaften auswählt und diese

b) in angepaßter Dosierung in oral zu applizierenden galenischen Arzneiformen mit gesteuerter bzw. verzögerter Wirkstoff-Freigabe verarbeitet, wie im Anspruch ebenfalls im einzelnen angegeben ist

Als geeignete· Corticosteroide bzw. Corticosteroid-Derivate kommen die freien Alkohole, Ester und Salze folgender Verbindungen in Frage:

1. Hydrocortison

2. Cortison

3. Prednison

4. Prednisolon

5. Methylprednisolon

Die Dosierung der Corticosteroide in den Zubereitungen liegt entsprechend ihrer unterschiedlichen Wirkungsstärke im Bereich zwischen 0,5 mg und 50,0 mg. Ein bevorzugter Bereich liegt zwischen 2,0 mg und 25,0 mg.

Besonders bevorzugt sind Drageezubereitungen, die aus mehreren Schichten aufgebaut sind, aus denen der Wirkstoff zu unterschiedlichen Zeiten nach der Einnahme freigesetzt wird.

Solche Zubereitungen enthalten in der magensaftlöslichen Drageedecke einen Teil der Corticosteroid-Dosis, die nach Einnahme sofort zur Resorption freigegeben wird. Aus dem magensaft-resistent lackierten Drageekern wird ein weiterer Teil der Corticosteroid-Dosis freigegeben, wenn sich der dünndarmlösliche Lack im Bereich des Duodenums auflöst.

Das heißt, es befinden sich in den verschiedenen Schichten der Zubereitung verschiedene Costicosteroide und/oder verschiedene Derivate von Corticosteroiden, wie im Beispiel noch näher erläutert wird. Es. ist auch möglich, die Wirkstoffe mit Überzügen verschiedener Löslichkeit zu versehen und dann in Kapiteln abzufüllen. Klinische Untersuchungen des erfindungsgemäßen Präparats führten zu folgendem Ergebnis:

Die in den nachfolgenden Beispielen genannte Drageezubereitung P/P wird den Patienten morgens gegen 8 Uhr und die Drageezubereitung P/C nachmittags gegen 15 Uhr appliziert. Mit diesem Behandlurigs- und Dosierungsschema wurde bei der Anwendung am Menschen optimale Anpassung der Corticosteroid-Be-

handlung an den cirkadianen Rhythmus des ACTH erzielt und damit eine der v/esentlichen Nebenwirkungen der Corticosteroid-Therapie weitgehend beseitigt, was die folgende Zusammenfassung klinischer Befunde dokumentiert;

Die Zubereitungen P/P und P/C zeigten bei zeitgerechter Einnahme rasches Auftreten von Corticosteroid-Blütspiegeln sofort nach Applikation, einen gleichmäßig konstanten Blutspiegel im Laufe des Tages und einen raschen und vollständigen Abfall der Corticosteroid-Blutspiegel um Mitternacht

Damit beeinflußt diese Zubereitung den cirkadianen Biorhythmus von Corticotropin (ACTH) und insbesondere die impulsive Phase am Morgen praktisch nicht und sichert so die volle Funktionsfähigkeit der Nebennierenrimde während und nach Abschluß einer Corticosteroid-Behandlung.

Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.

Beispiel

Es werden Dragees hergestellt mit folgender Zusammensetzung:

Zusammensetzung	a)	b)
	P/P	P/C
1. Magensaftreiiistenter,
dünndarmlöslicher
Drageekern
a) Prednisolon	4,00 mg	-
(freier Alkohol)
b) Cortisonacetat	-	15,00 mg
c) Maisstärke	38,00 mg	39,00 mg
d) Milchzucker, piv.	55,00 mg	53,00 mg
e) Talkum	2,50 mg	2,50 mg
0 Magnesiumstearat	0,5'Jmg	0,50 mg
	100,00 mg	110,00 mg
Celluloseacetatphthalat	15,00 mg	15,00 mg
	115,00 mg	125,00 mg
2. Magensaftlösliche
Drageedecke
Prednisolonacetat	7,00 mg	—
Prednisolon	-	3,00 mg
(freier Alkohol)
Drageedecke, ad ca.	250,00 mg	250,00 mg

Herstellung
1. Drageekerne

Mischung

Aus den angegebenen Substanzen a) bis d) wird eine homogene Mischung hergestellt.

Granulation

Diese Mischung wird mit Maisstärkekleister angeknetet, durch ein Sieb mit 0,75 mm Maschenweite passiert und getrocknet.

Bestäubung

Das Granulat wird mit einer Gleitmittelmischung aus e) bis f) bestäubt.

Tablettierung
Das bestäubte Granulat wird zu Tabletten verpreßt.

2, Lackierung der Kerne mit magensaftresistentem, dünndarmlösliehem Lack

Die Kerne werden mit Celluloseacetatphthalat-Lacklösung Oberzogen,

3. Dragierung Die lackierten Kerne werden unter Einstreuen von

Piednisolonacetat

Prednisolon
(freier Alkohol)

P/P

P/C

7,00 mg

3,00 mg

zu Dragees mit einem Endgewicht van ca, 250 mg verarbeitet

Wirkstoff-Freigabe

Nach einer Stunde sind in künstlichem Magensaft mindestens 95% des Corticosteroids aus der magensaftlöslichen Drageedecke und nach Überführung in künstlichen Darmsaft mindestens 95% des Corticosteroids aus dem dünndarmlöslichen Drageekern freigegeben.

Aus den Dragees P/P und P/C erfolgt eine nahezu 100%ige Wirkstoff-Freigabe.

Claims (1)

1. Patentanspruch;

   Oral verabreichbares Cortikosteroid Präparat, aus welchem der Wirkstoff in Anpassung an den circadianen Sekretionsrhythmus von ACTH freigesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß es aus den Dosierungseinheiten a) und b) besteht, worin

   a) das Cortikosteroid als freier Alkohol in magensaftresistent geschützter, dünndarmlöslicher Form und ein Cortikosteroid-Derivat in magensaftlöslicher Form und

   b) das Cortikosteroid—Derivat in magensaftresistent geschützter, dünndarmlöslicher Form und das Cortikosteroid als freier Alkohol in magensaftlöslicher Form enthalten sind, wobei die gesamte Wirkstoffmenge zwischen 0,5 und 50 mg liegt und als Cortikosteroide bzw. Derivate in Form der Ester und Salze das

   Hydrocortison,

   Cortison,

   Prenison,

   Prednisolon oder

   M e thy lpredn isolon

   eingesetzt werden als Applikationsformen Dragees bzw. Preßlinge mit verschiedenen Schichten oder Kapseln hergestellt sind und als magensaftresistenter Lack zur Erzielung der Dünndarmlöslichkeit jeweils Celluloseacetatphalat aufgetragen ist

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