DE2033677A1 - Arzneimittel - Google Patents

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. "Weickmann, 2033677

Dipl.-Ing.Ή. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke ■Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

■ 8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820 HCK MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 39 21/22

Deutsche Laevosan-GeSeilschaft 0. F. Boehringer & Söhne GmbH & Co. KG-, Mannheim

und ;

Süddeutsche Zucker-Aktiengesellschaft, Mannheim

Ai*zneimittel

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatopathien, Dyspepsien, Dysbiosen und Säuglingsernährungsstörungen sowie deren Folgeerscheinungen geeignet ist.

Hepatopathien, speziell chronische Hepatopathien und insbesondere hepatische Encephalopathie, sind Erkrankungen, welche bisher der Arzneimitteltherapie nur in unbefriedigendem Maße zugänglich waren. Die bekannten Arzneimittel waren in vielen Fällen unwirksam und zudem in der Anwendung, zum Teil w'egen ihrer erheblichen loxizität, risikobelastet. Es wurde auch schon gefunden, daß Lactulose eine günstige Wirkung bei derartigen Erkrankungen besitzt, jedoch unerwünschte Nebenwirkungen aufweist. Ziel der Erfindung ist daher die Beseitigung dieser Nachteile.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatopathien und Säuglingsernährungsstörungen, ist gekennzeichnet durch einen Gehalt wenigstens einer der folgenden Substanzen:

- 2 209808/1835

1. ein Saccharic! der allgemeinen Formel

(GaI) -Saccharose
in der η eine Zahl von mindestens 1 bedeutet,

2. ein Oligofructosan,
5. ein Polyfructosan,
4. eine Kestose.

Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel als Wirk-Bubstanz Raffinose oder Inulin. Weitere Beispiele für geeignete Zucker der oben angegebenen Gruppen sind 1-Kestose, 6-Kestose und Neokestose.

Die Wirkstoffe des erfindungsgemäßen Arzneimittels besitzen überraschenderweise eine ausgeprägte pharmakologische Wirksamkeit. Diese Wirksamkeit besteht in einer heilenden und vorbeugenden Wirkung bei Hepatopathien, speziell chronischen Hepatopathien und insbesondere hepatischer Encephalopathie, Dyspepsien, Dysbiosen sowie Säuglingsernährungsstörungen wie Säuglingsobstipation, Säuglingsdyspepsie und dergleichen und deren Folgeerscheinungen. Besonders gute Ergebnisse wurden in klinischen Versuchen bei chronischem Coma hepaticum bei alkoholischer Lebercirrhose und bei hepatischer Encephalopathie erzielt»

Die Wirkungsweise des erfindimgsgemäßen Arzneimittels ist an sich noch nicht genau bekannt. Gemeinsames Merkmal der im erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe ist jedoch, daß sie ungespalten in den Enddarm gelangen und dort durch Mikroorganismen abgebaut werden können. Da es sich um Saccharide mit ß-fructosidischer Komponenten, zum Teil um ß-Fructoturanose-Abkömmlinge handelt, muß ein Abbau der Raffinose durch mikrobielle ß-Fructosidase unter Bildung von Fructose und Melibiose erfol-

209808/1835 - 3 -

^: - 3 - .'■■■■■■■■

gen. Durch weiteren Abbau dieser Produkte werden vermutlich organische Säuren, vorallem Milchsäure freigesetzt» was zu der beobachteten Erniedrigung des pH-Wertes im Enddarm führt. Die Erniedrigung des pH-Wertes wiederum führt zu einer Hemmung der Aktivität der für die Bildung toxischer Eiweißabbauprodukte verantwortlichen Flora. Diese toxischen Eiweißabbauprodukte wie z. B. Ammoniak, Phenolkörper und andere haben-ihrerseits wesentlichen Anteil am Auftreten der durch das erfindungsgemäße Arzneimittel bekämpfbaren und verhütbaren Krankheiten.

Beim Säugling kommt daneben noch eine andere Wirkungsweise in Betracht, da dieser eine eigene, mikrobielle OC-Galactosidase-(Bifidus-Typ-IV)-Aktivität aufweist, so daß hier neben dem oben bereits besprochenen Abbau zu Fructose und Melibiose noch der Abbau zu Saccharose und Galactose (Bifidus 4-Flora) tritt.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich speziell zur oralen oder rektalen Verabreichung und kann in jeder für die jeweils gewählte Yerabreichnung geeigneten Formulierung zubereitet werden. Die Anwendung kann in reiner Form oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern¹! und Exzipientien erfolgen. Geeignete Verabreichungsformen sind z» B. Pulver, kristalline Ware, Instantpulver, Täfeichen, Granula, Säbletten, Brausetabletten, Kapseln, Dragees, Sirup, Paste, Klistier und dergleichen. Die \lirksubstanzen können mit weiteren therapeutisch wirksamen Mitteln kombiniert werden, beispielsweise mit Antibiotica, SuIfonamiden und Vitaminen. Zusätzlich können auch geschmackskorrigierende Mittel zugesetzt werden. Auch können sie - bei unveränderter Indikation - in Lebensmitteln, insbesondere diätetischen Lebensmitteln und Säuglings- und Kindernährmitteln, verarbeitet oder enthalten sein.

Da die Wirksubstanzen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei bestimmungsgemäßen Gebrauch in vernünftigen Dosen untoxisch sind, können die angewandten Dosierungen fast beliebig j e nach den Erfordernissen festgesetzt werden. Tatsächlich angewendet werden

209808/1835

- 4

Tagesdosen zwischen 20 und 250 g, in kleinen Einzeldosen über den Tag verteilt. Normalerweise wird die obere Verabreichungsgrenze bestimmt durch eine bei Überschreitung derselben auftretenden, leicht laxierenden Wirkung, deren Wirkungsschwelle individuell ist und leicht festgestellt werden kann.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel ergibt wesentliche Vorteile gegenüber den bisher bekannten Arzneimitteln gleicher Wirksamkeit. So besteht gegenüber dem Disaceharid-Lactulose der Vorteil, daß die Wirkstoffe des erfindungsgemäßen Arzneimittels (Tri- und Polysaccharide) weit weniger süß sind und daher dem Patienten, insbesondere bei indizierter Dauerverabreichung, weniger widerstehen. Hinzukommt, daß die Laetulose im Darm osmotische Wirksamkeit entfaltet, die sich in leicht abführender Wirkung bis zu ausgeprägten Diarhöen äußern kann und bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln erheblich geringer sind.

Ferner sind die Wirkstoffe des erfindungsgemäßen Arzneimittels keine reduzierenden Zucker wie laetulose, sie sind nicht hygroskopisch, sie sind weniger alkaliempfindlich als die laetulose (Iceine Gelbfärbung) und leicht kristallisierbar und leicht rein darstellbar. Hinzukommt, daß die erfindungsgemäßen Wirkstoffe natürlich vorkommende Substanzen sind im Gegensatz zur lactulose«,

Gegenüber anderen Arzneimitteln entsprechender Wirksamkeit, ins~ besondere Neomycin, wurde gefunden, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel auch in solchen Fällen v/irksam sein kann, bei denen Neomycin versagt hat. Hinzukommt die weitaus geringere Toxizitat und die geringen Nebenwirkungen im Vergleich zu dem ziemlich risikobelasteten Neomycin.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.

209808/183S

- 5 - . . ■ ' Beispiel It

Anwendung yon Raffinose in der klinischen Coma-Therapie.

Ein 64-iJähriger Patient mit chronischem Coma hepaticum bei äthylischer Lebercirrhose erhielt täglich 150 g Raffinose oral verabreicht. Bei konstant gehaltener Diät (40 g Eiweiß täglich) wurde initial gutes Ansprechen beobachtet. Das Coma war gleich gut beherrschbar wie durch .Ueomycin-Therapie. Ohne Therapie erfolgt Rückfall, der aber durch Raffinose beherrsch-• bar war. EEG-Kontrolle bestätigte den klinischen Verlauf.

Der klinische Versuch zeigt, daß Raffinose bei porto-systemischer Encephalopathie eine günstige Wirkung besitzt.

Einem älteren Krankenhauspatienten mit uncharakteristischen Bauchschmerzen wurde während 3 Tagen Bariumsulfat verabreicht. Am 4. Tag erfolgte Abdomenleeraufnahme in Rückenlage und anschließende Verabreichnung von 20 g Raffinose. Im Anschluß daran erfolgte alle 30 Minuten die Verabreichung einer gleichen Raffrl.no θ emenge über insgesamt 180 Minuten. Die Berechnung des Colon-Volumens auf Röntgenbildern ergab eine maximale Volumenzunahme von 400 ml. .

Beispiel 3ϊ

Senkung des Ammoniakspiegels bei der Ratte mit porto-cavalem Shunt

Ratten zeigen nach Anlegen eines porto-cavalen Shunts eine Hyperammoniämie, die von Hormalwerten um 100/ug/100 ml mit der Zeit gegen 600/Ug/100 ml ansteigt.

209808/18 35

Zur Behandlung wurde den Tieren 0,6 g Raffinose dreimal täglich durch Schlundsonde während 48 Stunden verabreicht. An zwei Vergleichsgruppen wurde eine gleiche Menge Lactulose bzw. Saccharose verabreicht. Vorher und nachher wurde der Ammoniakspiegel bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Figur der beigefügten Zeichnung graphisch dargestellt. Sie zeigen die deutliche Überlegenheit der Raffinosewirkung· gegenüber der ebenfalls günstigen Wirkung der lactulose, während bei Saccharose eine negative Wirkung auftritt. Dies bedeutet, daß der Ammoniakspiegel bei Verabreichnung der Raffinose am stärksten absinkt.

Beispiel 4:

Wirksamkeit von Imalin bei hepatischer Enoephalopathie.

Im klinischen Versuch wurden einem Patienten mit hepatischer Encephalopathie Inulin in einer von 50 auf 200 g/Tag steigen·^ den Dosis verabreicht. Es wurde eine deutliche Besserung des Befindens des Patienten festgestellt«, Während vor der Behandlung Schreibtest und Streichholstest negativ waren, trat nach Aufnahme der Inulin-Verabreichung in beiden Fällen eine klar positive Reaktion ein. Gleichzeitig sank der Ammoniakspiegel im Blut.

c-

Beispiel 5 s

Rektale Verabreichung

Ein Patient, männlich, 47 Jahre, mit hepatischem Coma Stadium III, erhielt in drei Dosen über den Tag verteilt, im höheren Einlauf mit Ballon-Katheder insgesamt 1000 ml einer 15 $ wässrigen Raffino· selösung, gepvffert auf pH. Nach erfolgter Behandlung seigte sich Aufhellung- des Bewußtseins, Besserung des EEGr₅ Abfall von Ammoniak venös und arteriell. Eine Weiterbehandlung erfolgte durch oralo Gabe von Raffinose.

- 7 -209808/1835

Beispiel 6: ' ■

Einnahme von Raffinose in Dosen von 20 bis 150 g täglich, insbesondere 40 bis 60 g, vorteilhaft 46 g Raffinose in 4 Täfeichen (4 Einzeldosen) über den Tag verteilt. Eine Einzeldosis entspricht 11,5 g Raffinose.

Bei spie[I_n 7j -

Rezeptur der Täfelchen gem. Beispiel 5;

11,5 g Raffiuose, 0,523 g Polyglykol Typ 1500, 0,0125 g Zitroneneapsaroma, 0,1575 g Zitronensäure, 0,5 g Talkum.

Beispiel 8: ■

Rezeptur für ein Raffinose-Granulat; ,

100 g Raffinose werden niit 10 ^igem Stärkekleister granuliert und mit 0,2 mg$, d. h. 0,2 mg auf 100 g G-ranulatmasse, tartrazin gelb eingefärbt.

209808/1835

Claims (3)

. Patentansprüche

1.) Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatopathien und Säuglingsernährungsstörungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt wenigstens einer der folgenden Substanzen:

1. ein Saccharid der allgemeinen Formel

(Gäl) -Saccharose
in der η eine Zahl von mindestens 1 bedeutet,

2. ein Oligofructosan,

3. ein Polyfructosan,
. 4« eine Kestose.

2.) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Saccharid der allgemeinen Formel Raffinose enthält,

3.) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Fructosan Inulin enthält.

209808/1835