DE3855323T2

DE3855323T2 - Galenische 2-beta-Mimetik-Formen für die per- und sublinguale Verabreichung

Info

Publication number: DE3855323T2
Application number: DE3855323T
Authority: DE
Inventors: Clairet Josiane Ayache; Jean-Jacques Ayache; Georges Bruttmann; Patrick Pedrali; Serge Robert
Original assignee: Medibrevex
Current assignee: Medibrevex
Priority date: 1987-09-02
Filing date: 1988-09-01
Publication date: 1996-10-10
Anticipated expiration: 2008-09-02
Also published as: ES2087855T3; JP2716155B2; JPH01100117A; FR2619718A1; GR3020722T3; EP0306422A1; CA1328621C; EP0306422B1; US5080903A; DE3855323D1; ATE138565T1; FR2619718B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Formen von Beta-2-Mimetika zur per- und sublingualen Verabreichung, und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von solchen Formen zur Behandlung von mit Atemnot verbundenen Atemwegserkrankungen.
Man kennt die erhebliche Bedeutung, die die Verwendung von Bronchodilatatoren bei gewissen, mit Atemnot verbundenen Atemwegserkrankungen, wie Asthma, chronische Bronchitis und Emphysem aufweist.
Die Beta-2-Mimetika nehmen einen wichtigen Platz unter den Bronchodilatatoren ein.
Es war ALQUIST, der 1948 die Existenz von Rezeptoren festgestellt hat, die unterschiedlich auf Katecholamine reagieren: Er beschrieb Alpha-Rezeptoren, die Vektoren von erregenden Reaktionen sind und Beta-Rezeptoren, die Vektoren von hemmenden Reaktionen sind.
LANDS differenzierte 1967 diese Rezeptoren in Beta-1- und Beta-2-Rezeptoren, wobei die Beta-1-Rezeptoren zur Stimulierung des Herzens und von Fettgewebe dienen, die Beta-2-Rezeptoren zur Entspannung der glatten Muskeln der Bronchien, der Blutgefäße und der Gebärmutter dienen.
Infolge dieser Entdeckung wurden beta-2-selektive Medikamente (also spezifisch für Rezeptoren derselben Bezeichnung) auf den Markt gebracht und deren Hauptindikation war Asthma.
Die bronchodilatatorische Aktivität dieser Produkte wird durch die Verbesserung des maximalen Exspirationsvolumens pro Sekunde (V.E.M.S. oder F.E.V.I. im Anglosächsischen), das durch spirometrie erfaßt wird, unter Beweis gestellt.
Die klinische Aktivität und die Einsetzbarkeit von Beta-2- Mimetika sind daher nicht mehr zu demonstrieren.
Die Beta-2-Mimetika existieren gegenwärtig in verschiedenen galenischen Formen, wodurch folgende Verabreichungsweisen möglich sind:
- Orale Verabreichung: Sirups und Tabletten,
- Verabreichung durch Injektion,
- durch Aerosoldosierer.
Entsprechend dem Dokument EP-A-0 205 282, werden therapeutische Zusammensetzungen beschrieben, die jeweils aus einem Beta-2-Mimetikum, beispielsweise Salbutamol bestehen, und zwar auf einem pharmazeutisch verträglichen festen Träger, beispielsweise einer Tablette, die hauptsächlich für eine orale Verabreichungsform angepaßt ist, d.h. durch einen Schluckvorgang oder bei der Nahrungsaufnahme, und in zweiter Linie über den Mund, d.h. über die Mundschleimhaut des Patienten.
Die Beta-2-Mimetika sind über den oralen Verabreichungsweg aktiv, ihre wirkungen erscheinen aber erst etwa zwei Stunden nach ihrer Verabreichung. Darüber hinaus erfolgt im Verdauungskanal und in der Leber eine Deaktivierung.
Bei Verabreichung durch Injektion (subkutan oder intravenös) werden die Wirkungen sehr rasch beobachtet.
Die Anwendung in Form von Aerosolen ist zweifellos die beste, unter der Voraussetzung, daß die Atemwege nicht verstopft sind, und daß die Handhabung des Aerosoldosierers durch den Kranken so zutreffend wie möglich ist. Allerdings verwenden die wenigsten Patienten die ihnen zur Verfügung gestellten Apparate zutreffend, was regelmäßig zu einem medikamentösen Mißbrauch führt, weil der Kranke die Dosis erhöht, da er den Eindruck hat, daß ein oder zwei Sprühvorgänge nicht wirksam sind. Darüber hinaus ist es nicht sicher, daß ein Aerosolsprühnebel die peripheren Wege erreicht. Wie es schon bei Patienten, die eine mit plötzlichen Anfällen verbundene asthmatische Erkrankung mit Verschluß der Bronchien aufweisen (verschlimmert durch eine Infektion oder eine Hypersekretion der Bronchien) deutlich gemacht wurde, ist es gewagt, von einem solchen Aerosol heilsame wirkungen zu erwarten.
Die Erfinder haben eine neue medikamentöse Formulierung von Beta-2-Mimetika-Zusammensetzungen gefunden, die einen teiligen festen Träger enthalten, der durch die Wirkung von Speichel zerfällt, und der speziell für eine sublinguale Verabreichung angepaßt ist, wobei diese Form unterschiedlich zu den Retardformulierungen ist, wie sie im Dokument EP-A- 205 282 beschrieben sind, indem sie einen festen Träger aufweist, der keine Tabletten aus Cellulose und keine Cellulosebeschichtungen, die an der Mundschleimhaut haften, umfaßt.
Dieser per- und sublinguale Verabreichungsweg wird aufgrund seiner anatomischen Konfiguration eingesetzt, der eine Einheit im Vergleich zu anderen Elementen der Mundhöhle bildet.
Schematisch kann man den sublingualen Bereich auf folgende Weise beschreiben (jedes der diesen Bereich bildenden Elemente hat nützliche Eigenschaften bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die auf diesem Weg eingeführt werden).
Ganz allgemein gesprochen weist der sublinguale Bereich folgendes auf:
- Die unten liegende Seite der Zunge, die als Decke dient, die sehr reich an Blutgefäßen ist: Venen, Arterien und Lymphgefäße;
- der Boden des Mundes, der den untenliegenden Abschnitt des sublingualen Bereiches darstellt. Dies ist gleichermaßen ein anatomischer Bereich, der eine Vielzahl an Blutgefäßen aufweist und der vor allem sehr reich an einem Netz von Venen, Arterien und Lymphgefäßen ist;
- die Ränder des sublingualen Bereichs werden durch die ansteigenden Bereiche des unteren Kiefers, dem Zahnfleisch und den Zähnen gebildet.
Im Boden des Mundes findet man Speicheldrüsen, die sublingualen Drüsen, die den Speichel hervorbringen, falls eine Berührung mit dem sublingualen Bereich vorliegt. Aufgrund seiner Zusammensetzung nimmt der Speichel aktiv an dem Zerfall des pharmazeutisch aktiven Erzeugnisses teil, das sich in der besonderen erfindungsgemäßen sublingualen galenischen Form befindet.
Darüber hinaus zeigt die histologische Struktur das Vorhandensein von immuno-kompetenten Zellen in großer Zahl, die bei gewissen Fällen die medikamentöse Aktivität verbessern.
Im Vergleich zu den anderen Bestandteilen des Mundes, nämlich der Innenseite der Backen und dem Bereich über der Zunge, erscheint der sublinguale Bereich dennoch als eine besondere anatomische Einheit, die einen privilegierten Verabreichungsweg für Medikamente schafft, der vergleichbar ist mit der Verabreichung von Medikamenten durch Injektion.
In einem erfindungsgemäßen Medikament beruht die Aktivität des Produktes auf der raschen Absorptionsmöglichkeit ohne Verschlucken.
Entsprechend dem Dokument: Galenika 16: Medicaments homeopathiques, 2. Ausgabe, 1986, ist an sich ein Herstellungsverfahren für ein Arzneimittel beschrieben, das vergleichbar zu dem zuvor beschriebenen ist, jedoch für eine homöopathische Spezialität. Ein solches Verfahren, das in der Homöopathie eingesetzt wird, führt zu einem Arzneimittel, dessen Wirkstoff nicht mehr dosierbar ist, demzufolge auch nicht steuerbar, sei es, weil die auf dem aktiven Träger vorhandene theoretische Menge zu gering im Vergleich zur Nachweisgrenze der traditionellen Nachweismethoden ist, sei es deswegen, daß diese Menge überhaupt nicht mehr vorhanden ist, und zwar aufgrund der eingesetzten Verdünnung.
Die Vorteile eines erfindungsgemäßen Medikamentes sind zahlreich:
- Der sublinguale Durchtritt ist rasch: es ist weder ein Aerosoldosierer, noch ein Injektionsbesteck notwendig; es ist selbstverständlich, daß diese galenische Form nur für die bronchodilatatorische Behandlungen von "ambulanten" Kranken angezeigt ist, und in keinem Fall für Kranke, deren klinischer Zustand einen Krankenhausaufenthalt hervorruft oder bei einem sehr schweren Asthma;
- die Herrichtung entsprechend der Erfindung ermöglicht eine genaue Dosierung, ohne das Risiko eines Mißbrauches (die vorgeschriebenen Dosen sind durch eine Verschreibung begrenzt);
- die Wirksamkeit wird beibehalten, selbst falls die Brochien verstopft sind, da der Durchtritt durch das sub- und perlinguale Gefäßnetz erfolgt.
Das Verfahren zum Herstellen der neuen galenischen Formen entsprechend der Erfindung wird nachfolgend genauer beschrieben.
Das Ausgangsprodukt ist Salbutamolsulfat, das man beispielsweise mit einer Konzentration von 0,1 mg/l oder auch mit anderen Konzentrationen erhalten kann.
Das Ausgangsprodukt wird gefriergetrocknet.
Das so erhaltene Lyophilisat wird in jeglichem geeignetem Lösungsmittel in Lösung gebracht, um eine Mutterlösung zu erhalten. Das eingesetzte Lösungsmittel kann Wasser oder physiologisches Serum sein; es kann gleichermaßen auch aus anderen Lösungsmitteln, vorzugsweise polaren Lösungsmitteln, wie Ethylalkohol mit schwachem Titer ausgewählt werden.
Im Falle der Verdünnungen der Mutterlösung sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, damit die Menge des Lösungsmittels konstant bleibt, und zwar deswegen, um alle Imprägnierungen identisch auszubilden.
Anschließend wird in einer Turbine, mit Hilfe eines "Spraydosierer" genannten Einspritzers mit jeder der Verdünnungen die Impragnierung von Globuli durchgeführt, die in an sich bekannter Weise aus einem festen pharmazeutisch verträglichen Träger gebildet sind, und insbesondere aus einer Saccharose/Lactosemischung. Es ist selbstverständlich, daß im Rahmen der Erfindung diese Globuli durch Pulver oder Tabletten ersetzt werden k-Znnen, die gleichermaßen für eine Anwendung zur perlingualen oder sublingualen Verabreichung geeignet sind.
Die Imprägniertechnik ist eine Multiimprägniertechnik oder eine fraktionierte Impragniertechnik, und zwar derart, daß eine völlig homogene gleichmäßige Verteilung des Wirkstoff es sichergestellt ist.
Zwischen jedem Impragnierschritt wird ein Trocknen bei einer Temperatur unterhalb oder gleich 30ºC durchgeführt, indem eine Kammer mit bewegter und getrockneter Luft durchlaufen wird, in der ein Unterdruck herrscht, der durch den Unterschied zwischen dem Lufteintritt und einem Sauger hervorgerufen wird.
Die letzte Imprägnation ist eine Schutzimprägnation vom Typ "Drageeifizierung".
Um sicherzustellen, daß die physikalisch-chemische Integrität des Wirkstoffes vollständig aufrecht erhalten wird, werden die verschiedenen Imprägnierschritte vorteilhafterweise unter Stickstoffschutzatmosphäre durchgeführt.
Der letzte Schritt besteht darin, die so erhaltenen Globuli in Gelatinekapseln zu bringen oder möglicherweise die Globuli oder die Pulver oder die Tabletten in Dosierröhrchen einzubringen und auf klassische Weise die Konditionierung zu beenden (Blister für die Gelatinekapseln, Schachteln für die Dosierröhrchen).
Unterschiedliche Behandlungsarten können in Betracht gezogen werden:
- Dauerbehandlung: Einnahme von zwei bis vier perlingualen Dosen, um entsprechend dern Spirogramm und den klinischen Symptomen anzupassen;
- gelegentliche Behandlung: Einnahme von zwei bis vier Kapseln bei einer Krise, eine Einnahme, die man solange wiederholen kann, bis die Atemwege "wieder frei" sind.
Die klinischen Ergebnisse sind sehr überraschend im Vergleich zu Aerosolen und anderen oralen Formen.
Ein weiterer völlig überraschender Vorteil ist die rasche Wirkung der neuen galenischen Formen entsprechend der Erfindung, die es dem Kranken ermöglicht, rasch die tägliche Dosis zu reduzieren; der Kranke benötigt nicht mehr die Hilfe eines Krankenpflegers (subkutane Injektionen). Es bleiben nur noch die notwendigen medikamentösen Kontrollen, die durch den Atemwegszustand des Patienten bestimmt werden.
Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die zuvor beispielhaft und nicht einschränkend gegebenen Konzentrationen, Art und Weise der Fraktionierung oder Verdünnungen beschränkt ist; die Konzentrationen können selbstverständlich je nach Bedarf angepaßt werden; so kann auch der Saccharose-Lactose-Träger durch einen anderen geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger ersetzt werden.

Claims

1. Therapeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Beta-2- Mimetikum, bspw. Salbutamol, auf einem pharmazeutisch verträglichen festen Träger in einer oral verabreichbaren Form, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger teilig ist, sowie durch die Wirkung von Speichel zerfällt, und daß dieser speziell für eine sublinguale Verabreichung angepaßt ist, mit der Ausnahme von jeglichen festen Trägern, die Tabletten aus Cellulose und Cellulosebeschichtungen, welche an der Mundschleimhaut haften, umfassen.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Mischung von Saccharose und Lactose enthält.