JP2716155B2 - ベーター−２−ミメテイツクスのガレン製剤及びその製造方法 - Google Patents
ベーター−２−ミメテイツクスのガレン製剤及びその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は経舌的に（perlingually）及び舌下的に（su
blingually）投与するための、ベーター−２−ミメティ
ックス（beta−２−mimetics）の新規なガレン製剤（ga
lenical forms）に関する。
blingually）投与するための、ベーター−２−ミメティ
ックス（beta−２−mimetics）の新規なガレン製剤（ga
lenical forms）に関する。
喘息、慢性気管支炎及び気腫のごときある種の呼吸困
難性呼吸器疾患の処置において気管支拡張剤（bronchod
ilator）を使用することが極めて重要であることは知ら
れている。
難性呼吸器疾患の処置において気管支拡張剤（bronchod
ilator）を使用することが極めて重要であることは知ら
れている。
ベーター−２−ミメティックスは気管支拡張剤の中で
重要な位置を保持している。
重要な位置を保持している。
1948年にALQUISTはカテコラミンに対して別異に反応
する受容体（receptor）を発見した；彼はこれらの受容
体をアルファー−受容体；反応を促進するベクター及び
ベクター受容体；反応を抑制するベクターと記載してい
る。
する受容体（receptor）を発見した；彼はこれらの受容
体をアルファー−受容体；反応を促進するベクター及び
ベクター受容体；反応を抑制するベクターと記載してい
る。
1967年にLANDSはこれらの受容体をベーター１及びベ
ーター２とに区別した；ベーター１は心臓及び脂肪組織
を刺激する働きを行い、ベーター２は気管支脈管及び子
宮平滑筋を弛緩させる働きをする。
ーター２とに区別した；ベーター１は心臓及び脂肪組織
を刺激する働きを行い、ベーター２は気管支脈管及び子
宮平滑筋を弛緩させる働きをする。
この発見に続いて、選択的なベーター２薬剤（bete 2
medicine）（従ってこの薬剤の受容体の特定の薬剤）
が市販され、これらの薬剤は主として喘息の治療に使用
された。
medicine）（従ってこの薬剤の受容体の特定の薬剤）
が市販され、これらの薬剤は主として喘息の治療に使用
された。
この薬剤の気管支拡張活性は呼吸描写法（spir−ogra
phy）によって記録される、１秒間内の強制呼吸容量（f
orced expitatory volume）（FEV1）の改善により示さ
れる。
phy）によって記録される、１秒間内の強制呼吸容量（f
orced expitatory volume）（FEV1）の改善により示さ
れる。
ベーター−２−ミメティックスの臨床活性と効用は示
すまでもない。
すまでもない。
−経口的に（シロップ及び錠剤）； −注射により；又は −エアゾール投与により； 投与可能な種々のガレン製剤の形のベーター−２−ミ
メティックスは現在、存在している。
メティックスは現在、存在している。
ベーター−２−ミメティックスは経口投与により活性
を示すが、その効果は投与後、約２時間後にしか現われ
ない。更に、この薬剤は消化路内及び肝臓により不活性
化される。
を示すが、その効果は投与後、約２時間後にしか現われ
ない。更に、この薬剤は消化路内及び肝臓により不活性
化される。
ベーター−２−ミメティックスの効果は注射（皮下注
射又は静脈内注射）により、より迅速に観察される。
射又は静脈内注射）により、より迅速に観察される。
エアゾールの形で使用することは、空気通路（air pa
ssage）が充血する（congest）ことがなくかつ患者によ
る投与エアゾールの使用が可能な限り完全に行われる限
り、最も好ましいものであることには疑いがない。しか
しながら、患者により 利用可能なものにせしめられた
装置を正しく使用する患者は僅かであり、１回又は２回
のパフ（吹込み）（puff）では効果がないという印象を
持って、患者が投薬量を増加させるため、しばしば、医
薬を誤用するという結果に終ることがある。更に、エア
ゾールパフが末梢通路に到達したか否かは確かでない。
（感染により又は気管支分泌過多により悪化した）気管
支閉塞を伴った重い喘息性疾患を有する患者の場合にお
いてすでに強張されているごとく、このエアゾールに有
益な効果を期待することは危険である。
ssage）が充血する（congest）ことがなくかつ患者によ
る投与エアゾールの使用が可能な限り完全に行われる限
り、最も好ましいものであることには疑いがない。しか
しながら、患者により 利用可能なものにせしめられた
装置を正しく使用する患者は僅かであり、１回又は２回
のパフ（吹込み）（puff）では効果がないという印象を
持って、患者が投薬量を増加させるため、しばしば、医
薬を誤用するという結果に終ることがある。更に、エア
ゾールパフが末梢通路に到達したか否かは確かでない。
（感染により又は気管支分泌過多により悪化した）気管
支閉塞を伴った重い喘息性疾患を有する患者の場合にお
いてすでに強張されているごとく、このエアゾールに有
益な効果を期待することは危険である。
本発明者らはベーター−２−ミメティックスを経舌及
び舌下投与し得ること及びこの新規なガレン製剤は従来
から存在するガレン製剤と比較して驚くべき利点を有す
ることを知見した。
び舌下投与し得ること及びこの新規なガレン製剤は従来
から存在するガレン製剤と比較して驚くべき利点を有す
ることを知見した。
この経舌及び舌下投与法は、口腔の他の要素と比較し
て、一体をなしている、口腔の解剖学的配置（anatomic
configuration）のために使用される。
て、一体をなしている、口腔の解剖学的配置（anatomic
configuration）のために使用される。
概略的には、舌下帯域は下記の方法で表現し得る（構
成要素の各々は、この経路で導入される薬剤の投与に有
用な性質を有する）。
成要素の各々は、この経路で導入される薬剤の投与に有
用な性質を有する）。
全体的には、舌下帯域は下記のものからなる： −天井としての働きをする、舌の下方表面。この部分
は血管、すなわち、静脈、動脈及びリンパ管に富んでい
る； −舌下帯域の下部を構成する口の底部。この部分も多
数の血管特に非常に多数の静脈網状構造を有しかつ動脈
とリンパ管を有する解剖学的帯域である。
は血管、すなわち、静脈、動脈及びリンパ管に富んでい
る； −舌下帯域の下部を構成する口の底部。この部分も多
数の血管特に非常に多数の静脈網状構造を有しかつ動脈
とリンパ管を有する解剖学的帯域である。
−舌下帯域の辺縁部は下顎骨の上向部分、歯ぐき及び
歯により形成される。
歯により形成される。
口の底部には唾液腺、舌下腺があり、これらは舌下帯
域と接触するものがあると直ちに唾液を分泌する。その
組成により、唾液は本発明による特定のガレン製剤中に
存在する活性薬剤を遊離させる。
域と接触するものがあると直ちに唾液を分泌する。その
組成により、唾液は本発明による特定のガレン製剤中に
存在する活性薬剤を遊離させる。
更に、組織学的構造は多数の免疫細胞の存在を示して
おり、この細胞の存在はある場合には薬剤活性に有利な
ものである。
おり、この細胞の存在はある場合には薬剤活性に有利な
ものである。
口の他の構成部分、すなわち、頬の内側、舌の上方部
と比較して、舌下帯域は、薬剤の投与方法を注射による
薬剤の投与に匹敵する、好ましいものにせしめる特殊な
解剖学的部分である。
と比較して、舌下帯域は、薬剤の投与方法を注射による
薬剤の投与に匹敵する、好ましいものにせしめる特殊な
解剖学的部分である。
口の中で分解が生ずる他の全ての薬剤は必然的に飲込
まれる。
まれる。
本発明の舌下投与用ガレン製剤においては、薬剤の活
性はこの薬剤が飲込まれることなしに、急速に吸収され
る可能性を有することに基づいている。口腔内で使用さ
れる他のガレン製剤と比較してこのガレン製剤によって
提供される利点は、製剤が直接、血液中に移行し、これ
によって肝代謝が回避されることである；従って製剤は
より迅速に作用しかつ最大の効果を発揮する。
性はこの薬剤が飲込まれることなしに、急速に吸収され
る可能性を有することに基づいている。口腔内で使用さ
れる他のガレン製剤と比較してこのガレン製剤によって
提供される利点は、製剤が直接、血液中に移行し、これ
によって肝代謝が回避されることである；従って製剤は
より迅速に作用しかつ最大の効果を発揮する。
本発明のガレン製剤型のベーター−２−ミメティック
スは、ベーター−２−ミメティックスが活性成分を経舌
的に及び舌下的に、逐次、放出させるために使用される
固体担体中に厳密に制御されたかつ再生性のある量で含
有されていることを特徴とする。
スは、ベーター−２−ミメティックスが活性成分を経舌
的に及び舌下的に、逐次、放出させるために使用される
固体担体中に厳密に制御されたかつ再生性のある量で含
有されていることを特徴とする。
経舌及び舌下投与ガレン製剤は多くの利点を有する： −舌下投与により製剤は迅速に吸収される：舌下投与
の場合、投与用エアゾール又は注射器具を必要としな
い。勿論、このガレン製剤は外来患者の気管支拡張処置
にだけ使用されるものであり、臨床状態が入院を必要と
するか又は非常に重い喘息に罹病している患者には使用
されることはない； −ガレン製剤を使用することにより厳密な投薬を行う
ことが可能であり、薬剤を濫用する危険性がない。（規
定投薬量は調整により制限される）； −吸収は舌下及び経舌的に血管網状構造により行われ
るため、気管支の充血が生起している場合においても、
効果が発揮される。
の場合、投与用エアゾール又は注射器具を必要としな
い。勿論、このガレン製剤は外来患者の気管支拡張処置
にだけ使用されるものであり、臨床状態が入院を必要と
するか又は非常に重い喘息に罹病している患者には使用
されることはない； −ガレン製剤を使用することにより厳密な投薬を行う
ことが可能であり、薬剤を濫用する危険性がない。（規
定投薬量は調整により制限される）； −吸収は舌下及び経舌的に血管網状構造により行われ
るため、気管支の充血が生起している場合においても、
効果が発揮される。
本発明の新規なガレン製剤の製造法を以下に詳述す
る。
る。
原料化合物はサルブタモールサルフェート（salbutam
ol sulfate）であり、これは例えば0.1kg/mlの濃度又は
これ以外の濃度で得られる。
ol sulfate）であり、これは例えば0.1kg/mlの濃度又は
これ以外の濃度で得られる。
原料化合物を凍結乾燥する。
かく得られた凍結乾燥品を任意の適当な溶剤に溶解し
て母溶液を得る。使用する溶剤は水又は生理学的血清で
あり得る：溶剤は他の溶剤、好ましくは低濃度エチルア
ルコールのごとき極性溶剤からも選択し得る。
て母溶液を得る。使用する溶剤は水又は生理学的血清で
あり得る：溶剤は他の溶剤、好ましくは低濃度エチルア
ルコールのごとき極性溶剤からも選択し得る。
母溶液を稀釈する場合には、含浸を全て均等に行うた
めに、溶剤の量が一定に保持されるように注意する。
めに、溶剤の量が一定に保持されるように注意する。
ついで、タービン内で“スプレードーサー”（“spra
y doser"）型の噴射器を用いて、薬学的に許容され得る
固体担体、特に、サッカロース−ラクトース混合物によ
り当業者に周知の方法で構成される顆粒（globule）に
稀釈溶液の各々を含浸させる。この顆粒の代りに経舌及
び舌下投与に適合する粉末又は錠剤を使用し得ることは
明らかである。
y doser"）型の噴射器を用いて、薬学的に許容され得る
固体担体、特に、サッカロース−ラクトース混合物によ
り当業者に周知の方法で構成される顆粒（globule）に
稀釈溶液の各々を含浸させる。この顆粒の代りに経舌及
び舌下投与に適合する粉末又は錠剤を使用し得ることは
明らかである。
含浸法としては均質な活性成分を完全に分布させるた
めに、多重含浸法（multi−impregnation）又は分別含
浸法を使用し得る。
めに、多重含浸法（multi−impregnation）又は分別含
浸法を使用し得る。
各含浸操作の間に、強制乾燥空気を通送することによ
り30℃に等しいか又はこれより低い温度で乾燥を行う；
この乾燥操作は上記空気流と強力な吸引装置との間に存
在する流れの差により生ずる部分的真空状態にある室内
で行われる。
り30℃に等しいか又はこれより低い温度で乾燥を行う；
この乾燥操作は上記空気流と強力な吸引装置との間に存
在する流れの差により生ずる部分的真空状態にある室内
で行われる。
最後の含浸操作は“被覆（糖衣形成）型”の保護含浸
操作である。
操作である。
活性成分の物理的及び化学的一体性が完全に保持され
ることを保証するためには、種々の含浸工程は窒素雰囲
気下で行うことが好ましい。
ることを保証するためには、種々の含浸工程は窒素雰囲
気下で行うことが好ましい。
最後の操作はかく得られた顆粒（丸薬）をカプセル中
に封入するか又は場合により、この顆粒又は粉末又は錠
剤を投薬チューブ中に装入しそして標準的な梱包を行う
こと（カプセル用ブリスター、投薬チューブ用箱）から
なる。
に封入するか又は場合により、この顆粒又は粉末又は錠
剤を投薬チューブ中に装入しそして標準的な梱包を行う
こと（カプセル用ブリスター、投薬チューブ用箱）から
なる。
種々の形式の処置が考えられる。
−毎日の処置：呼吸描写検査の結果及び臨床的症状に
適合させて、経舌投薬を２〜４回行う； −臨時的処置：発症時、２〜４個のカプセルを服用す
る；呼吸が“回復”するまで反復すべきである。
適合させて、経舌投薬を２〜４回行う； −臨時的処置：発症時、２〜４個のカプセルを服用す
る；呼吸が“回復”するまで反復すべきである。
臨床効果はエアゾール形又は経口投与形製剤と比較す
ると驚くべきものである。
ると驚くべきものである。
他の極めて驚くべき利点は本発明の新規なガレン製剤
の作用の迅速性であり、これによって患者の毎日の服薬
量を短期間に減少させることができる；患者はもはや看
護上の補助（皮下注射）を必要としない。患者の呼吸状
態に従って、薬剤の投与に注意することだけが必要であ
る。
の作用の迅速性であり、これによって患者の毎日の服薬
量を短期間に減少させることができる；患者はもはや看
護上の補助（皮下注射）を必要としない。患者の呼吸状
態に従って、薬剤の投与に注意することだけが必要であ
る。
本発明は、非限定的な例として示した前記濃度、分別
及び稀釈の方法により限定されるものでないことは明ら
かであり、これらの濃度は、勿論、要求に適用させるこ
とが可能である；またサッカロース−ラクトース担体は
他の薬学的に許容される担体により置換することができ
る。
及び稀釈の方法により限定されるものでないことは明ら
かであり、これらの濃度は、勿論、要求に適用させるこ
とが可能である；またサッカロース−ラクトース担体は
他の薬学的に許容される担体により置換することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリツク・ペドラリ フランス国．アンシイ．ラ・ブーデヴイ ロワーズ．シユマン・デ・シヤペラン （番地その他表示なし) (72)発明者 セルジユ・ロベル ベルギー国．ブレイヌ・ル・シヤトー. リユ・デ・デグ．14
Claims (6)
- 【請求項１】有効量のベーター−２−ミメテイックを固
体担体中に含有する製剤であって、該固体担体はベータ
ー−２−ミメテイックを経舌的に及び舌下的に、逐次、
放出させるためのものであることを特徴とする、ベータ
ー−２−ミメテイックのガレン製剤。 - 【請求項２】ベーター−２−ミメテイックはサルブタモ
ールサルフェートである、請求項１に記載の製剤。 - 【請求項３】（ａ）ベーター−２−ミメテイックを極性
溶剤に溶解して母溶液を調製し； （ｂ）種々の濃度の稀釈液を調製し； （ｃ）これらの稀釈液の各々を分別して二次稀釈液を調
製し； （ｄ）二次稀釈液の各々を薬剤学的に許容し得る固体担
体に含浸させ、そして、各含浸工程の後に、強制乾燥空
気中で30℃以下の温度で乾燥を行い；ついで （ｅ）被覆を形成させるための最終の含浸工程を行うこ
とを特徴とする、請求項１に記載のベーター−２−ミメ
テイックのガレン製剤の製造方法。 - 【請求項４】ベーター−２−ミメテイックは凍結乾燥さ
せたものである、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】極性溶剤は水、生理学的血清及び低濃度エ
チルアルコールからなる群から選ばれる、請求項３に記
載の方法。 - 【請求項６】種々の含浸工程は窒素雰囲気下で行う、請
求項３に記載の方法。
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