KR100329249B1 - 경비 투여 가능한 조성물 - Google Patents
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Abstract
특정한 담체상에 균질하게 분산시키고 균질하게 흡착시킨 생리적 활성 물질을 함유하는 경비 투여가능한 조성물. 경비 투여가능한 조성물은 생리적 허용가능한 분말 또는 결정성 다가 금속 화합물 담체상에 균질하게 분산시키고 균질하게 흡착시킨 분자량 40,000 이하인 생리적 활성 물질의 생리적 유효량을 함유한다.
금속 화합물 담체는 알루미늄 화합물, 칼슘 화합물, 마그네슘 화합물, 규소 화합물, 철 화합물 및 아연 화합물에서 선택된다.
조성물은 경비 투여가능한 분말상이다.
Description
본 발명은 경비 투여시 제제 형태의 고안정성 및 신체에 대한 생리학적 활성 물질의 개선된 흡수성을 보유하는 생리학적 활성 물질을 함유하는 경비 투여가능한 조성물에 관한 것이다.
칼시토닌 및 인슐린과 같은 생리적 활성 펩티드는 그의 특정한 생리적 활성에 기인하여, 임상 관행상 의학적 용도에 광범위하게 사용되는 중합체이다.
그러나, 이러한 생리적 활성 펩티드는 소화계 내에 존재하는 단백 효소에 의해 분해되는 경향이 있거나, 고분자량이며, 극성이므로 장관의 점막으로부터 거의 흡수될 수 없다. 따라서, 그들을 경구적으로 투여할 수 없고, 단지 주사를 통해서만 투여할 수 있다. 환자에게 주사 부위에 고통을 유발시키므로 주사성 투여는 바람직하다고 말할 수 없다. 또한, 주사가 일정한 간격을 두고 반복되어야 하는 경우, 주사시 마다 이러한 고통이 반복되므로 종종 환자가 견디기에 가혹한 것일 수 있다. 따라서, 비주사 경로를 통한 생리적 활성 펩티드 투여 방법, 보다 바람직하게는 환자 스스로 투여가능한 방법, 안전하고, 투여가 간편하며 적은 빈도수로 투여가능한 방법을 개발하기 위한 강력한 요구가 있어 왔다.
이러한 생리적 활성 펩티드를 투여하는 방법 중 하나로서, 분사제로서 불소화 탄화수소를 사용하는, 예를 들면, 칼시토닌과 같은 현탁액 형태의 에어로졸이 경비 투여가능하게 개발되어 왔다. 경비 투여를 위한 그 밖의 수단으로서, 흡수 촉진제로서 계면활성제와 칼시토닌을 제형한 제제인 경비 투여가능한 액체 제제로서 분무제가 제안되어 있다. 또한, 최근에는 칼시토닌을 셀룰로오스와 같은 다당류에 흡착시켜 제조한 흡수성이 개선된 몇몇 경비 투여가능한 분말성 제제가 제안되어 있다.
한편, 현재까지 다양한 치료 목적을 위한 다수의 합성 약제가 개발되어 왔으나; 상기한 약제를 함유하는 경비 투여가능한 제제는 상세하게 개발되어 있지 않다.
최근에 활발하게 개발되어 온 다양한 경비 투여 기술은 상기한 경구 투여하기 곤란한 생리적 활성 펩티드를 투여하는 방법뿐만 아니라 상기한 합성 약제를 투여하는 방법으로서 우수하다고 할 수 있다. 정맥망이 비강의 비부 판막 점막에 전개되어 있으므로, 경비 투여시, 생리적 활성 펩티드 또는 합성 의약품은 비강의 점막을 통해 신체의 순환계로 흡수되나; 현재까지 제안된 경비 투여가능한 제제는 활성 성분의 불량한 흡수 또는 국소 자극으로 인해 만족스럽지 않으므로 아직까지 상업적으로 유용하지 않다.
본 발명은 생리적 활성 펩티드 또는 경구 투여가 곤란한 그 이외의 생리적 활성 물질과 같은 경비 투여제에 대한 현재까지 제안된 그 이외의 경비 투여가능한 제제 보다 생체 이용률이 높고 자극이 덜한 경비 투여가능한 조성물을 제공하는 것이 제 1 목적이다.
본 발명의 목적을 이루기 위한 상기한 경비 투여가능한 제제에 대한 광범위한 연구 및 조사의 결과로서, 본 발명자들은 특정한 담체, 즉, 경비 투여가능한 제제의 담체용으로 연구된 바 없으며, 평균 입자 크기 250 ㎛ 이하인 생리적 허용가능한 다가금속 담체에 칼시토닌 또는 인슐린과 같은 생리적 활성 펩티드를 균질하게 분산시키고, 그를 담체상에 균질하게 흡착시켜 제조한 조성물이 비내 경로를 통해 투여가능하므로써 - 즉, 조성물을 비강의 점막에 적용할 수 있으므로 - 임상적으로 효과적인 치료를 가능하게 함을 알아내었다.
또한, 본 발명자들은 동일한 다가 금속 담체내에 활성 물질을 균질하게 분산시켜 제조한 그 이외의 합성 약제의 경비 투여가능한 조성물이, 경구적으로 투여한 조성물과 비교하여 동일하거나 그이상의 임상적 유효성을 수득할 수 있음을 알아내었다.
한편, 본 발명자들은 특정한 담체내에 칼시토닌 및 인슐린과 같은 생리적 활성 펩티드, 또는 그이외의 생리적 활성 물질을 분산시키고, 상기 펩티드 및 물질을 담체에 흡착시키는 기술이 주사 또는 경구 투여에 의해 수득되는 것과 비교하여 동일하거나 그이상의 생체 이용률을 제공함을 알아내었다.
본 발명은 이러한 발견을 기초로 완성되었다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 제 1 목적은 분자량 40,000 이하인 생리적 활성 물질 및 생리적 허용가능한 분말성 또는 결정성 다가 금속 담체를 함유하고, 평균 입자 크기 250 ㎛ 이하인 상기 다가 금속 담체상에 상기 생리적 활성 물질의 생리적 유효량을 균질하게 분산시키고 균질하게 흡착시킨 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 그 이외의 목적, 대상 및 잇점은 바람직한 구현예의 기술에서 명확해질 것이다.
본 조성물 내에 함유된 활성 물질은 분자량 40,000 이하이고, 경비 투여가능한 생리적 활성 물질일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 생리적 활성 물질은 하기 실시예의 통상적 의약으로서 사용되는 것 중의 하나일 수 있다.
본 발명의 담체로서 사용되는 생리적 허용가능한 다가 금속 담체는 2 가 이상의 금속 화합물일 수 있고, 예를 들면, 알루미늄 화합물, 칼슘 화합물 마그네슘 화합물, 규소 화합물, 철 화합물 및 아연 화합물이 포함될 수 있다. 이러한 금속 화합물은 통상적으로 의약 제제용 부형제, 안정화제, 충전제, 분산제, 윤활제, 흡착제 및 코팅제로서 사용할 수 있으나, 경비 투여가능한 제제용 담체에 대한 사용가능성에 관해 고려된 바 없었다.
본 발명의 담체로서 사용되는 알루미늄 화합물은 예를 들면, 건조 알루미늄 히드록시 젤, 알루미늄 히드록시클로라이드, 합성알루미늄 실리케이트, 경알루미늄 산화물, 콜로이드성 알루미늄 실리케이트 수화물, 알루미늄 마그네슘 히드록시드, 알루미늄 히드록시드, 알루미늄 히드록시드 젤, 알루미늄 술페이트, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 알루미늄 스테아레이트, 천연 알루미늄 실리케이트, 알루미늄 모노스테아레이트 및 칼륨 알루미늄 술페이트일 수 있다.
칼슘 화합물은 예를 들면, 아파타이트, 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 디소듐 EDTA, 칼슘 클로라이드, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 실리케이트, 칼슘 옥시드, 칼슘 히드록시드, 칼슘 스테아레이트, 삼염기 인산 칼슘, 칼슘 락테이트, 칼슘 판토테네이트, 칼슘 올레에이트, 칼슘 팔미테이트, 칼슘 D - 판토테네이트, 칼슘 알기네이트, 칼슘 포스페이트 무수물, 칼슘 히드로젠포스페이트, 1차 칼슘 포스페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 사카레이트, 칼슘 술페이트, 2 차 칼슘 포스페이트, 칼슘 파라 - 아미노 - 살리실레이트, 및 바이오 칼시루타이트 (calcilutite) 화합물일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물에서 사용되는 마그네슘 화합물은 예를 들면, 마그네슘 L - 아스파르테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 글루코네이트, 마그네슘 알루미네이트 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트, 마그네슘 술페이트, 소듐 마그네슘 실리케이트 및 합성 소듐 마그네슘 실리케이트가 있다.
그 이외의 2 가 금속 화합물은 산화 규소 수화물, 경규소무수물, 합성 히드로탈사이트, 규조토 및 이산화규소와 같은 규소화합물; 황산철 (II)과 같은 철 화합물; 및 염화아연, 스테아르산 아연, 산화아연및 황산아연과 같은 아연 화합물일 수 있다.
상기 금속 담체는 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 사용할 수 있다.
본 발명의 담체로서 사용되는 금속 화합물은 평균 입자 크기 250 ㎛ 이하, 바람직하게는 100 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 30 ㎛ ∼ 60 ㎛ 일 수 있다.
이 중에서, 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트 및 칼슘 락테이트와 같은 칼슘 화합물; 마그네슘 스테아레이트와 같은 마그네슘 화합물; 및 히드록시 알루미늄과 같은 알루미늄 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 담체인 히드록시아파타이트 (Ca10(PO4)6(OH)2)는 골격 또는 치근과 같은 경조직 중의 무기 물질의 주요 성분이고, 골격, 관절 및 치근의 이식 조직의 코팅 물질로서 사용된다.
그러나, 경비 투여가능한 제제용 담체에 대한 적용성에 관한 고려는 없었으며, 본 발명자들이 그 적용성을 처음으로 알아내었다.
결정성 칼슘 피로포스페이트 (Ca2P2O72H2O), 2 차 칼슘 포스페이트 (CaHPO42H2O), 옥타칼슘 포스페이트 (Ca8H2(PO4) 5H2O), 트리칼슘 포스페이트 (Ca3(PO4)2) 및 결정성 칼슘 옥살레이트 (CaC2O4H2O)와 같은 바이오 칼시루타이트 화합물이 히드록시아파타이트와 유사하며 본 발명의 담체로서 사용할 수 있다.
경비 투여가능한 제제에서 수용성 담체가 인체에 대한 활성 물질의 양호한 흡수를 수득하도록 돕는 것으로 여겨져왔다. 그러나, 본 발명자들은 활성 물질의 월등한 흡수는 예를 들면, 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 알루미늄 히드록시드 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 수불용성 담체에 활성물질을 균질하게 분산시키고, 담체에 상기 활성 물질을 균질하게 흡착시켜 수득가능함을 알아내었다.
본 발명에서 사용하는 히드록시아파타이트는 합성 히드록시아파타이트 및 유기물로부터 수득한 히드록시아파타이트 (생물적 히드록시아파타이트)가 있다. 생물적 히드록시아파타이트는 유기 물질을 제거시킨 동물의 치아 또는 골격을 사용하여 제조할 수 있다.
의약 제제용 안정화제, 윤활제, 광택 증가제, 부형제, 분산제 또는 코팅제로서 통상적으로 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 알루미늄 히드록시드 또는 마그네슘 스테아레이트를 사용하나; 본 발명자들은 본 발명의 조성물용 담체로서 평균 입자 크기 250 ㎛이하인 상기 화합물을 사용할 수 있고, 경비 투여에 의해 생리적 활성 물질 흡수의 촉진 효과를 제공함을 알아내었다.
한편, 본 발명의 조성물 내에 함유된 분자량 40,000 이하의 생리적 활성 물질은 예를 들면, 생리적 활성 펩티드, 수면제 및 진정제, 항간질약제, 부신경안정제, 주신경안정제, 항우울제, 근육이완제, 항알러지제, 항류마티즘제, 강심제, 항부정맥제, 고혈압 방지 이뇨제, α - 차단제, β - 아드레날린성 차단제, 칼슘 통로 길항제, 안지오텐신 전환 효소 저해제 (AEC 저해제), 혈압강하제, 관상 혈관확장제, 대뇌순환 및 물질대사 개선제, 동맥경화방지제, 심혈관제, 기관지확장제, 항궤양제, 진토약제, 비만방지제, 혈소판 응집 저해제, 당뇨병 치료제 / 당뇨 증상 치료제, 부신피질 호르몬, DNA/RNA 화합물 등과 같은 통상적 약품으로서 사용되는 것 중의 임의의 하나일 수 있다.
따라서, 본 발명이 따른 바람직한 형태의 조성물은 생리적 활성 펩티드, 수면제 및 진정제, 항간질약제, 부신경안정제, 주신경안정제, 항우울제, 근육 이완제, 항알러지제, 항류마티즘제, 강심제, 항부정맥제, 고혈압 방지 이뇨제, α - 차단제, β - 아드레날린성 차단제, 칼슘 통로 길항제, 안지오텐신 전환 효소 저해제 (AEC 저해제), 혈압강하제, 관상 혈관확장제, 대뇌순환 및 물질대사 개선제, 동맥경화방지제, 심혈관제, 기관지확장제, 항궤양제, 진토약제, 비만방지제, 혈소판 응집 저해제, 당뇨병 치료제 /당뇨 증상 치료제, 부신피질 호르몬, DNA/RNA 화합물로 구성된 군에서 선택된 생리적 활성 물질의 유효량을 평균 입자 크기 250 ㎛ 이하, 바람직하게는 100 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 30 ㎛ ∼ 60 ㎛ 인 다가 금속 담체상에 균질하게 분산시키고, 흡착시킨 생리적 활성 물질 및 생리적 허용가능한 분말성 또는 결정성 다가 금속 담체를 함유하는 경비 투여가능한 조성물이다.
본 발명에서 사용하는 생리적 활성 물질은 판매용에 제한되는 것이 아니라 임상 개발하에 있을 수 있음을 주지하여야 한다.
본 발명의 조성물의 활성 성분으로서 사용되는 생리적 활성 물질은 로르메타제팜 (lormetazepam), 쿠아제팜 (quazepam) 및 졸피뎀 (zolpidem) 과 같은 수면제 및 진정제; 사듐 발프로에이트 (sadium valproate) 및 비가바트린 (vigabatrin) 과 같은 간질방지제; 디아제팜 (diazepam), 부스피론 (buspirone) 및 수리클론 (suriclone) 과 같은 부신경안정제; 세룰레티드 디에틸아민 (ceruletide diethylamine), 에모나프리드 (emonapride), 리스페리돈 (risperidone) 및 모사프라민 (mosapramine)과 같은 주신경안정제; 트라조돈 (trazodone), 플루복스아민 (fluvoxamine), 지멜딘 (zimeldine) 및 롤리프람 (rolipram) 과 같은 항우울제; 인아페리손 (inaperisone) 및 시메트로피움 (cimetropium) 과 같은 근육 이완제; 페미로라스트 (pemirolast), 타자노라스트 (taznolast), 트락사녹스 (traxanox), 돌카스트 (dolkast), 에메다스틴 (emedastine), 로라타딘 (loratadine), 세티리진 (cetirizine), 수플라타스트 (suplatast), 세라트로다스트 (seratrodast), 바타불라스트 (batabulast), 도쿠알라스트 (doqualast), 부테나핀 (butenafine), 펜티제티드 (pentigetide), 피쿠마스트 (picumast) 및 레보카바스틴 (levocabastine) 과 같은 항알러지제; 살라조술파피리딘 (salazosulfapyridine), 누클로메돈 (nuclomedone), 플라토닌 (platonin) 및 아크타리트 (actarit) 와 같은 항류마티즘제; 크사모테롤 (xamoterol), 베스나리논 (vesnarinone), 니트로프루시드 (nitroprusside), 암리논 (amrinone), 도카르파민 (docarpamine), 이소소르비드 (isosorbide), 이보파민 (ibopamine), 에녹시몬 (enoximone), 로프리논 (loprinone), 페놀도팜 (fenoldopam), 피모벤단 (pimobendan) 및 밀리논 (milrinone) 과 같은 강심제; 플레카이니드 (flecainide), 필시카이니드 (pilsicainide), 시벤졸린 (cibenzoline), 비프리딜 (bepridil), 아미오다론 (amiodaron), 펜티소미드 (pentisomide), 피르메놀 (pirmenol) 및 모라시진 (moracizine)과 같은 항부정맥제; 카르페리티드 (carperitide) 및 토라세미드 (torasemide) 와 같은 고혈압 방지 이뇨제; 독사조신 (doxazocine), 탐술로신 (tamsulosine) 및 부나조신 (bunazosin)과 같은 α - 아드레날린성 차단제; 카르베딜올 (carvedilol), 비소프롤올 (bisoprolol), 틸리솔올 (tilisolol), 자이베놀올 (xibenolol), 셀리프롤올 (celiprolol), 메토프롤올 (metoprolol), 카테올올 (cateolol), 보핀돌올 (bopindolol), 베탁솔올 (betaxolol) 및 베바톨올 (bevantolol) 과 같은 β - 아드레날린성 차단제; 비프리딜 (bepridil), 니솔디핀(nisoldipin), 니모디핀 (nimodipin), 니트렌디핀 (nitrendipin), 로메리진 (lomerizin), 베니디핀 (benidipin), 갈로파밀 (gallopamil), 마니디핀 (manidipin), 팔로니디핀 (palonidipin), 바르니디핀 (barnidipin), 파수딜 (fasudil), 실니디핀 (cilnidipin), 세모티아딜 (semotiadil), 암로디핀 (amlodipin), 에포니디핀 (efonidipin), 딜티아젬 (diltiazem), 클렌티아젬 (clentiazem), 라시디핀 (lacidipine), 펠로디핀 (felodipin), 닐루디핀 (niludipine), 레마칼림 (lemakalim), 아사니디핀 (asanidipine), 프라니디핀 (pranidipine), 이스라디핀 (isradipine) 및 다조디핀 (dazodipine) 과 같은 칼슘 통로 길항제; 모벨트리프릴 (moveltripril), 실라자프릴 (cilazapril), 라미프릴 (ramipril), 리시노프릴 (lisinopril), 테모카프릴 (temocapril), 스피라프릴 (spirapril), 이미다프릴 (imidapril), 베나제프릴 (benazepril), 퀴나프릴 (quinapril) 및 포시노프릴 (fosinopril)과 같은 안지오덴신 전환 효소 저해제; 케탄세린 (ketanserin), 피나시딜 (pinacidil), 디아족사이드 (diazoxide), 나프토피딜 (naftopidil), 클로니딘 (clonidine), 플로세퀴난 (flosequinan) 및 크로마칼림 (cromakalim) 과 같은 항고혈압제; 이소소르비드 (isosorbide) 및 몰시도민 (molsidomin) 과 같은 관상 혈관 확장제; 아데메티오닌 (ademetionine), 디히드로에르고톡신 (dihydroergotoxine), 아니라세탐 (aniracetam), 노프티드로푸릴 (noftidrofuryl), 테닐록사진 (teniloxazine), 미나프린 (minaprine), 부프로메딜 (bufromedil), 옥시라세탐 (oxiracetam), 아제티렐린 (azetirelin), 빈코네이트 (vinconate), 에리트리톨 (erythritol), 파수딜 (fasudil), 아미리딘 (amiridin),타몰라리진 (tamolarizine), 네브라세탐 (nebracetam) 및 엘지베린 (elziverine) 과 같은 대뇌 순환 및 물질대사 개선제; 배자피브레이트 (bezafibrate), 콜레스티라민 (colestyramine) 및 심바스타틴 (simvastatin) 과 같은 동맥경화방지제; 레보카르니틴 (levocamitine) 및 알리니딘 (alinidlne)과 같은 심혈관제; 옥시트로피움 브로마이드 (oxitropium bromide), 테오필린 (theophylline), 오자그렐 (ozagrel), 살메테롤 (salmeterol) 및 툴로부테롤 (tulobuterol) 과 같은 기관지 확장제; 프로아미피드 (proamipide), 미소프로스톨 (misoprostol), 니자티딘 (nizatidine), 엔프로스틸 (enprostil), 아르바프로스틸 (arbaprostil), 로트락세이트 (rotraxate), 트리이모프로스틸 (triimoprostil), 오메프라졸 (omeprazole), 비페리듐 요오다이드 (beperidium iodide), 란소프라졸 (lansoprazole), 니자티딘 (nizatidine), 리오프로스틸 (rioprostil), 폴라프레징크 (polaprezinc), 레미노프라졸 (leminoprazole), 메졸리돈 (mezolidone) 및 노클로프로스트 (nocloprost) 와 같은 항궤양제; 그라니세트론 (granisetron), 온단세트론 (ondansetron), 아자세트론 (azasetron), 돔페리돈 (domperidone) 및 시사프리드 (cisapride)와 같은 진토약제; 마진돌 (mazindol)과 같은 비만방지제; 달테파린 (dalteparine), 아르가트로반 (argatroban), 일로프로스트 (iloprost), 아타프로스트 (ataprost), 베라프로스트 (beraprost), 카르바시클린 (carbacyclin), 이스보그렐 (isbogrel), 사르포그렐레이트 (sarpogrelate), 사티그렐 (satigrel) 및 클로피도그렐 (clopidogrel) 과 같은 혈소판 응집 저해제; 피오글리타존 (pioglitazone), 보글리보스 (voglibose), 글리클라지드 (gliclazide), 아카르보스 (acarbose), 시글리타존 (ciglitazone),소르비닐 (sorbinil), 글리메피리드 (glimepiride), 에팔레스타트 (epalrestat), 크로나시알 (cronassial), 미다글리졸 (midaglizole) 및 포날레스타트 (ponalrestat)와 같은 당뇨병 방치제 / 당뇨 증상 방지제; 히드로코르티손 (hydrocortisone), 프레드니솔론 (prednisolone), 트리암시놀른 (triamcinolone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루니솔리드 (flunisolide), 플루오로메톨론 (fluorometholone), 히드로코르티손 푸마레이트 (hyrdrocortisone fumalate), 파라메타손 아세테이트 (paramethasone acetate), 베타메타손 (betametasone)과 같은 부신피질 호르몬 제게; 및 유전자 치료법의 DNA벡터, RNA 벡터 및 안티센스 (antisence) DNA와 같은 DNA/RNA 화합물일 수 있다.
여기서, 상기한 약품의 명칭은 의약 물질의 국제적 비전매명칭 (INN) 또는 의약품의 일본국 허가 명칭 (JAN) 임을 주지하여야 한다.
상기 생리적 활성 물질 중에서, 생리적 활성 펩티드가 바람직하다.
생리적 활성 펩티드는 펩티드 호르몬, 생리적 활성 단백질 및 효소 단백질일 수 있다.
펩티드 호르몬은 예를 들면, 파라트호르몬 (파라티로이드 호르몬), 칼시토닌, 인슐린, 안지오텐신, 글루카곤, 가스트린, 세크레틴, 성장 호르몬, 프로락틴 (항체 자극 호르몬), 생식선 자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 부신피질자극 호르몬, 멜라닌 세포 자극 호르몬, 바소프레신, 옥시토신, 프로티레린, 황체 형성 호르몬 유리 호르몬, 부신피질 호르몬, 소마트로핀 (성장 호르몬), 티로트로핀 (갑상선 자극 호르몬), 성장 억제 호르몬, G-CSF, 에리트로포이에틴, 수퍼옥시드 디스무타제 (SOD) 등이 있다.
또한, 생리적 활성 펩티드로서 인터페론, 인터류킨스, 유로키나아제, 리소자임, 백신 등을 사용할 수도 있다.
본 발명에서 사용하는 생리적 활성 펩티드는 상기한 것에 제한되지 않고, 어떠한 경비 투여가능한 생리적 활성 펩티드도 본 발명에 따른 조성물로 제형할 수 있다.
상기한 바와 같이 생리적 활성 펩티드 중에서, 펩티드 호르몬이 바람직하다. 또한, 펩티드 호르몬 중에서, 칼시토닌, 인슐린, 소마트로핀 및 글루카곤이 바람직하며, 이 중에서 칼시토닌 및 인슐린이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물용으로 바람직하게 사용되는 칼시토닌은 예를 들면, 연어 칼시토닌, 사람 칼시토닌, 돼지 칼시토닌, 닭 칼시토닌, 소 칼시토닌, 장어 칼시토닌 등이 포함될 수 있다. 이러한 칼시토닌은 원천으로부터 추출할 수 있는 천연물이며 시판 입수가능하다. 장어 칼시토닌은 연어 칼시토닌 보다 안정성이 높은 사람 칼시토닌 보다 안정성이 높으나; 비교적 안정성이 낮은 연어 칼시토닌 조차도 본 발명에서 사용하는 특정한 담체내에 분산시키고 흡착시키면 생물 작용 활성 및 혈중 농도 모두 높은 생리적 활성 펩티드 조성물일 수 있다. 따라서, 칼시토닌은 본 발명의 생리적 활성 펩티드로서 가장 적당하다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물의 한 바람직한 예는 알루미늄 화합물, 칼슘 화합물, 마그네슘 화합물, 규소 화합물, 철 화합물 및 아연 화합물로부터 선택되고 평균 입자 크기 250 ㎛ 이하, 바람직하게는 100 ㎛ 이하 및 보다 바람직하게는 30㎛ ∼ 60 ㎛ 인 2 가 금속 담체상에 생리적 활성 펩티드의 생리적 유효량을 균질하게 분산시키고 흡착시킨 경비 투여가능한 제제로 제형된 분말상 생리적 활성 펩티드 조성물이다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 예는 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되고, 평균 입자 크기 100 ㎛ 이하인 담체상에 생리적 유효량의 활성 펩티드를 균질하게 분산시키고 흡착시킨 분말상 경비 투여가능한 생리적 활성 펩티드 조성물이다.
또한, 본 발명에 따른 조성물의 가장 바람직한 예는 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되고, 평균 입자 크기 30 ㎛ ∼ 60 ㎛ 인 담체상에 칼시토닌, 인슐린, 글루카곤 및 소마트로핀으로부터 선택된 펩티드의 생리적 유효량을 균질하게 분산시키고 균질하게 흡착시킨 분말상 경비 투여가능한 생리적 활성 펩티드 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물에 함유된 생리적 활성 펩티드의 생리적 유효량은 선택된 활성 물질, 치료할 질병, 바람직한 투여 횟수, 바람직한 치료 효과 등과 같은 인자에 따라 변화할 수 있다. 비강을 통하여 본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 생리적 활성 펩티드의 생리적 유효량은 동일한 활성 성분을 함유하는 그이외의 공지된 제제에 대한 그의 생체 이용률의 비교를 기준하여 측정할 수 있다.
예를 들면, 당뇨병 환자에게 인슐린을 피하 투여하는 경우, 인슐린의 초회 투여량은 통상적으로 4 인슐린 단위 ∼ 20 인슐린 단위이고, 유지량은 통상적으로 1 일당 4 단위 ∼ 100 단위이고, 최대 투여량은 하루 800 단위이다. 따라서, 비내경로를 통해 투여하는 경우, 조성물은 통상적으로 4 ∼ 100 인슐린 단위의 투여량으로 사용하는 것이 적당하다.
또한, 예를 들면, 연어 칼시토닌과 같은 칼시토닌을 근육내로 투여하는 경우, 통상적으로 대략 50 MRC 단위 (IU) ∼ 대략 100 MRC 단위 (IU)의 투여량을 1 일 1 회 내지 주 3 회로 사용한다. 따라서, 비내 경로를 통해 투여하는 경우, 조성물을 대략 50 MRC 단위 (IU) ∼ 대략 400 MRC 단위 (IU), 바람직하게는 대략 100 MRC (IU) ∼ 대략 200 MRC (IU)의 투여량을 1 일 1 회 내지 주 3 회로 사용하는 것이 적당하다.
본 발명에 따른 생리적 활성 펩티드 조성물은 제제의 총 중량을 기준하여 대략 0.005 % ∼ 대략 30 %, 바람직하게는 대략 0.01 % ∼ 대략 20 %, 보다 바람직하게는 0.1 % ∼ 대략 5.0 %의 생리적 활성 펩티드를 함유할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 생리적 활성 물질 조성물은 제제의 총 중량을 기준하여 70 % ∼ 대략 99.995 %, 바람직하게는 대략 80 % ∼대략 99.99 %, 보다 바람직하게는 대략 95 % ∼대략 99.9 %의 비율로 담체 (예를 들면, 전형적 담체로서 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 스테아레이트)를 함유하는 경우, 경비 고흡수를 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 생리적 활성 펩티드 조성물은 특정한 담체, 즉, 평균 입자 크기 250 ㎛ 이하인 생리적 허용가능한 분말상 또는 결정성 다가 금속 담체내에 분자량 40,000 이하인 생리적 유효량의 생리적 활성 물질을 균질하게 분산시키고, 상기 활성 물질을 그 위에 흡착시켜 제조한다.
예를 들면, 본 발명에 따른 조성물을 제조하기 위해 활성물질로서 생리적 활성 펩티드를 예를 들면, 히드록시아파타이트, 칼슘 화합물로서 칼슘 카르보네이트 또는 칼슘 락테이트, 마그네슘 화합물로서 마그네슘 스테아레이트, 또는 알루미늄 화합물로서 알루미늄 히드록시드와 같은 담체와 모르타르내에서 압력 또는 응력을 작용시켜 혼합하여 혼합물을 수득한다.
본 발명에서 사용하는 담체는 평균 입자 크기 250 ㎛ 이하, 바람직하게는 100 ㎛ 이하 및 보다 바람직하게는 대략 30 ㎛ ∼ 대략 60 ㎛ 이다. 한편, 생리적 활성 펩티드를 가능한한 작은 입자로 분쇄하는 것이 바람직하며 평균 입자 크기는 20 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.
상기한 방법으로 제조된 본 발명에 따른 조성물을 사용한 경비 투여가능한 제제가 하기에 기재되어 있다. 보다 구체적으로는 생리적 활성 펩티드로서 연어 칼시토닌 또는 장어 칼시토닌을 선택하는 경우, 칼시토닌의 생리적 유효량을 안정화제로서 예를 들면, 대략 1 % 의 젤라틴, 예를 들면, 대략 0.1 % ∼ 0.5 %, 바람직하게는 대략 0.38 %의 아스파르트산을 함유하는 pH 4.5 ∼ pH 5.5의 수용액과 혼합한 후, 이 수득된 혼합물을 동결 건조시킨다. 수득된 분말상 혼합물을 상대 습도 대략 55 %에서 히드록시아파타이트와 혼련하여 히드록시아파타이트상에 균질하게 흡착된 생리적 활성 펩티드를 함유하는 경비 투여가능한 조성물의 미세 분말을 수득한다.
다른 구현예에서, 생리적 활성 펩티드로서 인슐린을 선택하고, 담체로서 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 경우, 인슐린의 생리적 유효량을, 안정화제로서예를 들면, 대략 1 % 의 젤라틴, 예를 들면, 대략 0.1 % ∼ 0.5 %, 바람직하게는 대략 0.38 %의 아스파르트산을 함유하는 pH 4.5 ∼ pH 5.5의 수용액과 혼합한 후, 이 수득된 혼합물을 동결 건조시킨다. 수득된 분말상 혼합물을 마그네슘 스테아레이트와 상대 습도 대략 55 %에서 혼련하여, 마그네슘 스테아레이트상에 균질하게 흡착시킨 생리적 활성 펩티드를 함유하는 경비 투여가능한 조성물의 미세 분말을 수득한다.
투여전 생리적 활성 물질의 활성의 감소를 방지하기 위해 경비 투여가능한 조성물을 저유지 형태의 캡슐내에 충진시키고, 알루미늄 포장을 사용한 블리스터 포장으로 조합하여 적절한 형태, 바람직하게는 밀폐시킨 형태로 포장할 수 있다.
그 이외의 생리적 활성 물질은 상기한 바와 실질적으로 동일한 방법으로 처리하여 조성물을 수득할 수 있다.
하기 시험 결과로서, 시험될 제제의 균질한 습도는 바람직하게는 대략 55 % 이다. 이는 하기에 기재될 것이다.
본 발명이 따른 경비 투여가능한 생리적 활성 물질 조성물의 시험예에 의해 제공되는 구체적 효과를 하기에 기재한다.
시험예 1 :
담체로서 평균 입자 크기 40 ∼ 45 ㎛ 인 히드록시아파타이트와 생리직 활성 펩티드로서 2.4 mg/토끼 (5 인슐린 단위 (IU)/토끼)의 인슐린을 제형하여 분말상 경비 투여가능한 조성물을 제조한다.
수득된 조성물을 6 마리 수컷 뉴질랜드 토끼에게 1 회 경비투여한다.
혈당의 평균 저하를 측정하고 투여후, 0, 15, 30, 60, 120 및 180 분에서 백분율 (%)로 나타낸다.
비교를 위해 인슐린 2 (IU)/토끼를 6 마리의 수컷 뉴질랜드 토끼에 피하 투여하고, 혈당의 평균 강하를 측정하고 투여후, 0, 60, 120, 240 및 360 분에서 백분율 (%)로 나타낸다.
표 1은 혈당의 평균 저하를 나타낸다.
[표 1]
혈당의 평균 강하
표 1에서 뚜렷한 바와 같이 히드록시아파타이트는 비내 경로를 통해 인슐린의 고흡수를 수득하는 데 효과적이다.
시험예 2 :
담체로서 평균 입자 크기 40 ∼ 45 ㎛ 인 히드록시아파타이트와 생리적 활성 펩티드로서 25 mg 당 200 MRC (IU)의 연어 칼시토닌을 제형하여 분말상 경비 투여가능한 조성물을 제조한다.
수득된 조성물을 3 인의 건강한 성인 남자에게 1 회 25 mg의 투여량으로 경비 투여하고, 투여전, 이어서 투여후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 및 180분에 각각와 시험 성인으로부터 혈액 (2.5 ml)을 수집한다. 수집한 각각의 혈액 샘플에서 연어 칼시토닌의 농도를 표준 RIA 분석 키트로 분석한다.
하기 표 2 에 혈액내의 연어 칼시토닌의 농도 변화를 나타낸다.
[표 2]
혈액내의 연어 칼시토닌의 농도 (pg/ml)
상기 표 2 에서 뚜렷한 바와 같이, 분말상 조성물은 혈액으로의 칼시토닌의 고흡수를 나타내며, 그 결과로서, 히드록시아파타이트가 칼시토닌의 고흡수를 수득하는 데 효과적임을 알 수 있다.
시험예 3:
담체로서 평균 입자 크기 40 ∼ 45 ㎛ 인 히드록시아파타이트와 생리적 활성 펩티드로서 25 mg 당 200 MRC (IU)의 연어 칼시토닌을 제형하여 분말상 경비 투여가능한 조성물을 제조한다.
수득된 조성물을 4 인의 건강한 성인 남자에게 1 회 25 mg의 투여량으로 경비 투여하고, 투여전, 이어서 투여후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 및 180 분에 각각의 시험 성인으로부터 혈액 (2.5 ml)을 수집한다. 수집한 각각의 혈액 샘플에서 연어 칼시토닌의 농도를 표준 RIA 분석 키트로 분석한다.
하기 표 3에 혈액내의 연어 칼시토닌의 농도 변화를 나타낸다.
[표 3]
혈액내의 연어 칼시토닌의 농도 (pg/ml)
상기 표 3에서 뚜렷한 바와 같이, 히드록시아파타이트가 비강을 통한 칼시토닌의 고흡수를 수득하는 데 효과적이고, 칼시토닌의 농도가 투여 후 단시간내에 최고치에 도달함을 나타낸다.
시험예 4:
담체로서 평균 입자 크기 40 ∼ 45 ㎛ 인 마그네슘 스테아레이트와 생리적 활성 펩티드로서 25 mg 당 200 MRC (IU)의 연어 칼시토닌을 제형하여 분말상 경비 투여가능한 조성물을 제조한다.
수득된 조성물을 3 인의 건강한 성인 남자에게 1 회 25 mg의 투여량으로 경비 투여하고, 투여전, 이어서 투여후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 및 180분에 각각의 시험 성인으로부터 혈액 (2.5 ml)을 수집한다. 수집한 각각의 혈액 샘플에서 연어 칼시토닌의 농도를 표준 RIA 분석 키트로 분석한다.
하기 표 4에 혈액내의 연어 칼시토닌의 농도 변화를 나타낸다.
[표 4]
혈액내의 연어 칼시토닌의 농도 (pg/ml)
상기 표 4에서 뚜렷한 바와 같이, 마그네슘 스테아레이트는 칼시토닌의 고흡수를 수득하는 데 효과적이다. 혈액내의 농도는 주사에 의해 수득가능한 것과 유사하다.
시험예 5:
담체로서 평균 입자 크기 40 ∼ 45 ㎛ 인 칼슘 카르보네이트와 생리적 활성 펩티드로서 25 mg 당 200 MRC (IU)의 연어 칼시토닌을 제형하여 분말상 경비 투여가능한 조성물을 제조한다.
수득된 조성물을 3인의 건강한 성인 남자에게 1 회 25 mg의 투여량으로 경비 투여하고, 투여전, 이어서 투여후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 및 180 분에 각각의 시험 성인으로부터 혈액 (2.5 ml)을 수집한다. 수집한 각각의 혈액 샘플에서 연어 칼시토닌의 농도를 표준 RIA 분석 키트로 분석한다.
하기 표 5에 혈액내의 연어 칼시토닌의 농도 변화를 나타낸다.
[표 5]
혈액내의 연어 칼시토닌의 농도 (pg/ml)
상기 표 5에서 뚜렷한 바와 같이, 칼슘 카르보네이트는 칼시토닌의 고흡수를 수득하는 데 효과적이다. 혈액내의 농도는 주사에 의해 수득가능한 것과 유사하다.
시험예 6:
담체로서 평균 입자 크기 40 ∼ 45 ㎛ 인 알루미늄 히드록시드와 생리적 활성 펩티드로서 25 mg 당 200 MRC (IU)의 연어 칼시토닌을 제형하여 분말상 경비 투여가능한 조성물을 제조한다.
수득된 조성물을 3 인의 건강한 성인 남자에게 1 회 25 mg의 투여량으로 경비 투여하고, 투여전, 이어서 투여후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 및 180 분에 각각의 시험 성인으로부터 혈액 (2.5 ml)을 수집한다. 수집한 각각의 혈액 샘플에서 연어 칼시토닌의 농도를 표준 RIA 분석 키트로 분석한다.
하기 표 6에 혈액내의 연어 칼시토닌의 농도 변화를 나타낸다.
[표 6]
혈액내의 연어 칼시토닌의 농도 (pg/ml)
상기 표 6에서 뚜렷한 바와 같이, 알루미늄 히드록시드가 칼시토닌의 고흡수를 수득하는 데 효과적이다. 혈액내의 농도는 주사에 의해 수득가능한 것과 유사하다.
시험예 7:
본 발명에서 사용하는 담체를 생리적 활성 물질 흡착 성능에 대해 시험한다.
담체로서 히드록시아파타이트 및 마그네슘 스테아레이트를 선택하고, 생리적 활성 물질로서 칼시토닌을 선택한다.
평균 입자 크기 대략 40 ㎛ 인 히드록시아파타이트 (200 mg)을 평균 입자 크기 대략 15 ㎛ 인 연어 칼시토닌 (5,200 MRC (IU)/mg)과 혼합하고, 마노 모르타르내에서 4 ℃에서 분쇄한다.
분말상 혼합물로부터 히드록시아파타이트상에 비흡착된 연어 칼시토닌을 분리, 제거하여 그 위에 흡착된 연어 칼시토닌의 양을 측정한다. 다른 샘플로 2 회 수행한다.
평균 입자 크기 대략 40 ㎛ 인 마그네슘 스테아레이트 (200 mg)를 상기한 바와 동일한 방법으로 히드록시아파타이트 대신에 사용한다.
각 샘플에서, 대략 10 mg의 분말 혼합물을 유리 용기에 정확히 칭량하고, 이 혼합물에 1 % 소혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 0.1 M 아세트산 수용액을 가하여 총량 100 ml로 한다. 연어 칼시토닌의 양을 연어 칼시토닌 RIA 법으로 측정한다.
결과를 하기 표 7에 나타낸다.
[표 7]
상기 표 7은 본 발명의 담체로서 사용되는 히드록시아파타이트 및 마그네슘 스테아레이트가 생리적 활성 물질, 즉, 칼시토닌을 고도로 흡착시킴을 나타낸다.
시험예 8:
담체로서 평균 입자 크기 40 ∼ 45 ㎛ 인 히드록시아파타이트와 생리적 활성 펩티드로서 조성물(1,000 mg)당 40 mg의 글루카곤 (돼지 비장)을 제형하여 분말상경비 투여가능한 조성물을 제조한다.
수득된 조성물을 3 인의 건강한 성인 남자에게 1 회 1.2 글루카곤 단위 /30 mg의 투여량으로 경비 투여하고, 투여전, 이어서 투여후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150 및 180 분에 각각의 시험 성인으로부터 혈액 (2.5 ml)을 수집한다. 수집한 각각의 혈액 샘플에서 글루카곤의 농도를 표준 RIA 분석 키트로분석한다.
하기 표 8에 혈액내의 글루카곤의 농도 변화를 나타낸다.
[표 8]
혈액내의 글루카곤의 농도 (pg/ml)
상기 표 8에서 뚜렷한 바와 같이 히드록시아파타이트가 비내 경로를 통하여글루카곤의 고흡수를 수득하는 데 유효함이 밝혀졌다.
시험예 9:
담체로서 평균 입자 크기 40 ∼ 45 ㎛ 인 칼슘 카르보네이트와 생리적 활성 펩티드로서 조성물(1,000 mg)당 40 mg의 글루카곤 (돼지 비장)을 제형하여 분말상 경비 투여가능한 조성물을 제조한다.
수득된 조성물을 3 인의 건강한 성인 남자에게 1 회 1.2 글루카 곤 단위/30 mg의 투여량으로 경비 투여하고, 투여전, 이어서 투여후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150 및 180 분에 각각의 시험 성인으로부터 혈액 (2.5 ml)을 수집한다. 수집한 각각의 혈액 샘플에서 글루카곤의 농도를 표준 RIA 분석 키트로 분석한다.
하기 표 9에 혈액내의 글루카곤의 농도 변화를 나타낸다.
[표 9]
혈액내의 글루카곤의 농도 (pg/ml)
상기 표 9에서 뚜렷한 바와 같이, 비내 경로를 통해 글루카곤의 고홉수를 수득하는 데 칼슘 카르보네이트가 효과적임이 밝혀졌다.
시험예 10:
담체로서 평균 입자 크기 40 ∼ 45 ㎛인 히드록시아파타이트(또는 칼슘 카르보네이트)와 생리적 활성 펩티드로서 조성물(1,000 mg)당 150 mg의 소마트로핀 (성장 호르몬; 재조합형 - NOVO)을 제형하여 분말상 경비 투여가능한 조성물을 제조한다.
수득된 조성물을 2 인의 건강한 성인 남자에게 1 회 6.825 소마트로핀 단위/히드록시아파타이트 25 mg의 투여량으로 경비 투여하고, 다른 2 인의 건강한 성인남자에게 1 회 6.825 소마트로핀 단위/칼슘 카르보네이트 25 mg의 투여량으로 경비 투여한다.
투여전, 이어서 투여후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 및 150 분에 각각의 시험 성인으로부터 혈액 (2.5 ml)을 수집한다.
수집한 각각의 혈액 샘플에서 소마트로핀의 농도를 면역 방사선 분석 (IRMA) 키트로 분석한다.
하기 표 10에 혈액내의 소마트로핀의 농도 변화를 나타낸다.
[표 10]
혈액내의 소마트로핀의 농도 (ng/ml)
상기 표 10에서 뚜렷한 바와 같이, 히드록시아파타이트 및 칼슘 카르보네이트가 비내 경로를 통한 소마트로핀(성장 호르몬)의 고흡수를 수득하는 데 효과적이다.
시험예 11:
담체로서 평균 입자 크기 40 ∼ 45 ㎛ 인 칼슘 락테이트(또는 칼슘 카르보네이트)와 생리적 활성 펩티드로서 조성물(1,000 mg)당 150 mg의 소마트로핀 (성장 호르몬; 재조합형 - NOVO)을 제형하여 분말상 경비 투여가능한 조성물을 제조한다.
수득된 조성물을 2 인의 건강한 성인 남자에게 1 회 6.825 소마트로핀 단위/칼슘 락테이트 25 mg의 투여량으로 경비 투여하고, 다른 2 인의 건강한 성인 남자에게 1 회 6.825 소마트로핀 단위/칼슘 카르보네이트 25 mg의 투여량으로 경비 투여한다.
투여전, 이어서 투여후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150 및 180 분에 각각의 시험 성인으로부터 혈액 (2.5 ml)을 수집한다. 수집한 각각의 혈액 샘플에서 소마트로핀의 농도를 면역 방사선 분석 (IRMA) 키트로 분석한다.
하기 표 11에 혈액내의 소마트로핀의 농도 변화를 나타낸다.
[표 11]
혈액내의 소마트로핀의 농도 (ng/ml)
상기 표 11에서 뚜렷한 바와 같이, 칼슘 락테이트 및 칼슘 카르보네이트는 비내 경로를 통한 소마트로핀(성장 호르몬)의 고흡수를 수득하는 데 효과적이다.
시험예 12:
담체로서 평균 입자 크기 40 ∼ 45 ㎛ 인 칼슘 카르보네이트와 생리적 활성 펩티드로서 조성물(1,000 mg)당 40 mg의 글루카곤 (돼지 비장)을 제형하여 분말상 경비 투여가능한 조성물을 제조한다.
수득된 조성물을 2 인의 건강한 성인 남자에게 1 회 0.4 글루카곤 단위/30 mg의 투여량으로 경비 투여하고, 다른 2 인의 건강한 성인 남자에게 1 회 2 글루카곤 단위/30 mg의 투여량으로 경비 투여하고, 투여전, 이어서 투여후 5, 10, 15,20, 30, 45, 60, 90, 120, 150 및 180 분에 각각의 시험 성인으로부터 혈액 (2.5 ml)을 수집한다. 수집한 각각의 혈액 샘플에서 글루카곤의 농도를 표준 RIA 분석 키트로 분석한다.
하기 표 12에 혈액내의 글루카곤의 농도 변화를 나타낸다.
[표 12]
혈액내의 글루카곤의 농도 (pg/ml)
상기 표 12에서 뚜렷한 바와 같이, 칼슘 카르보네이트가 비내 경로를 통한 글루카곤의 고흡수를 수득하는 데 효과적이다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 생리적 활성 물질 조성물은 경구적으로 투여하기 곤란한 생리적 활성 펩티드를 비내 경로를 통해 고흡수율로 자극 없이 투여할 수 있게 한다.
특히, 본 발명의 특정한 담체 - 예를 들면, 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 스테아레이트 또는 알루미늄 히드록시드 - 내에 분산된 칼시토닌, 인슐린, 글루카곤 또는 소마트로핀과 같은 생리적 활성 펩티드를 함유하는 분말상 조성물을 경비 경로를 통해 투여하는 경우, 즉, 비강의 점막에 사용되는 경우, 생리적 활성 펩티드는 신체에 잘 흡수되며 높은 의학적 효과를 나타낸다.
Claims (26)
- 분자량 40,000 이하인 생리적 활성 물질 및 생리적 허용가능한 분말 또는 결정성 다가 금속 담체를 함유하고, 평균 입자 크기 250 ㎛ 이하인 다가 금속 담체상에 생리적 활성 물질의 유효량을 균질하게 분산시키고 균질하게 흡착시킴을 특징으로 하는 경비 투여가능한 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 다가 금속 담체가 알루미늄 화합물, 칼슘 화합물, 마그네슘 화합물, 규소 화합물, 철 화합물 및 아연화합물로 구성된 군에서 선택된 2 가 금속 화합물임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 알루미늄 화합물이 건조 알루미늄 히드록시 젤, 알루미늄 히드록시클로라이드, 합성 알루미늄 실리케이트, 광 알루미늄 산화물, 콜로이드성 알루미늄 실리케이트 수화물, 알루미늄 마그네슘 히드록시드, 알루미늄 히드록시드, 알루미늄 히드록시드 젤, 알루미늄 술페이트, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 알루미늄 스테아레이트, 천연 알루미늄 실리케이트, 알루미늄 모노스테아레이트 및 칼륨 알루미늄 술페이트로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 칼슘 화합물이 아파타이트, 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 디소듐 EDTA, 칼슘 클로라이드, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 실리케이트, 칼슘 옥시드, 칼슘 히드록시드, 칼슘 스테아레이트, 3 염기 인산 칼슘, 칼슘 락테이트, 칼슘 판토테네이트, 칼슘 올레에이트, 칼슘 팔미테이트, 칼슘 D - 판토테네이트, 칼슘 알기네이트, 칼슘 포스페이트 무수물, 칼슘 수소포스페이트, 칼슘 제 1 인산염, 칼슘 아세테이트, 칼슘 사카레이트, 칼슘 술페이트, 칼슘 제 2 인산염, 칼슘 파라 - 아미노살리실레이트, 및 바이오 칼시루타이트 화합물로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 마그네슘 화합물이 마그네슘 L - 아스파르테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 글루코네이트, 마그네슘 알루미네이트 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트, 마그네슘 술페이트, 소듐 마그네슘 실리케이트 및 합성 소듐 마그네슘 실리케이트로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 규소 화합물이 산화규소 수화물, 경규소 무수물, 합성 히드로탈사이트, 규조토 및 이산화규소로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 철 화합물이 황산철 (II)임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 아연 화합물이 염화아연, 아연 스테아레이트, 산화아연 및 황산아연임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 한글 화합물이 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트 또는 칼슘 락테이트임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 마그네슘 화합물이 마그네슘 스테아레이트임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 알루미늄 화합물이 알루미늄 히드록시드임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한항에 있어서, 다가 금속 담체가 평균 입자 크기 100 ㎛ 이하임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 다가 금속 담체의 평균 입자 크기가 30 ㎛ ∼ 60 ㎛ 임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 분자량 40,000 이하인 생리적 활성물질이 생리적 활성 펩티드, 수면제 및 진정제, 항간질약제, 부신경안정제, 주신경안정제, 항우울제, 근육 이완제, 항알러지제, 항류마티즘제, 강심제, 항부정맥제, 고혈압 방지 이뇨제, α - 차단제, β - 아드레날린성 차단제, 칼슘 통로 길항제, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 혈압강하제, 관상 혈관확장제, 대뇌순환 및 물질대사개선제, 동맥경화방지제, 심혈관제, 기관기확장제, 항궤양제, 진토약제, 비만방지제 혈소판 응집 저해제, 당뇨병 치료제 /당뇨 증상치료제, 부신피질 호르몬, DNA/RNA 화합물로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 생리적 활성 물질이 생리적 활성 펩티드임을 특징으로 하는 조성물.
- 생리적 활성 펩티드 및 생리적 허용가능한 분말 또는 결정성 다가 금속 담체를 함유하고, 평균 입자 크기 250 ㎛ 이하인 다가 금속 담체상에 생리적 활성 펩티드의 생리적 유효량을 균질하게 분산시키고, 균질하게 흡착시킴을 특징으로 하는 경비 투여가능한 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 다가 금속 담체가 제 2 항에 정의된 화합물로부터 선택된 2 가 금속 화합물의 하나임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 17 항에 있어서, 2 가 금속 담체가 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한항에 정의된 담체 중 하나임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 17 항에 있어서, 담체의 평균 입자 크기가 100 ㎛ 이하임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 19 항에 있어서, 담체의 평균 입자 크기가 30 ㎛ ∼ 60 ㎛ 임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 생리적 활성 펩티드가 펩티드 호르몬, 생리적 활성 단백질 또는 효소 단백질임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 21 항에 있어서, 펩티드 호르몬이 칼시토닌, 인슐린, 글루카곤 및 소마트로핀 (성장 호르몬)에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 22 항에 있어서, 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 스테아레이트 및 알루미늄 히드록시드로 구성된 군에서 선택되고, 평균 입자 크기 30 ㎛ ∼ 60 ㎛인 담체상에 칼시토닌을 균질하게 분산시키고 균질하게 흡착시킴을 특징으로 하는 조성물.
- 제 22 항에 있어서, 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 스테아레이트 및 알루미늄 히드록시드로 구성된 군에서 선택되고, 평균 입자 크기 30 ㎛ ∼ 60 ㎛인 담체상에 인슐린을 균질하게 분산시키고 균질하게 흡착시킴을 특징으로 하는 조성물.
- 제 22 항에 있어서, 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 스테아레이트 및 알루미늄 히드록시드로 구성된 군에서 선택되고, 평균 입자 크기 30 ㎛ ∼ 60 ㎛인 담체상에 글리카곤을 균질하게 분산시키고 균질하게 흡착시킴을 특징으로 하는 조성물.
- 제 22 항에 있어서, 히드록시아파타이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 스테아레이트 및 알루미늄 히드록시드로 구성된 군에서 선택되고, 평균 입자 크기 30 ㎛ ∼ 60 ㎛인 담체상에 소마트로핀을 균질하게 분산시키고 균질하게 흡착시킴을 특징으로 하는 조성물.
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