CN1076624C - 经鼻给药组合物 - Google Patents

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Abstract

具有生理活性物质的经鼻给药组合物均匀地分散并均匀地吸附在特有的载体上。该经鼻给药组合物含有有效剂量的分子量不大于40，000的具有生理活性的物质，它们均匀地分散并吸附在生理上适用的粉末状或结晶状的多价金属化合物载体上。所述金属化合物载体系选自铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物和锌化合物。所述组合物可以粉状形式经鼻给药。

Description

经鼻给药组合物
本发明涉及含有生理上活性物质的经鼻给药组合物，当经鼻给药时，在该剂型中活性物质达到高度稳定性并且改进了该生理上活性物质在体内的吸收性。
具有生理活性的肽如降钙素和胰岛素为多聚物，由于它们特定的生理活性，因此在临床上广泛地用于医学用途。
这些生理上活性的肽很少能被肠粘膜完整的吸收，因为它们可能由存在于消化系统的蛋白酶分解或者由于它们具有高分子量和极性。因此，它们不能口服给药，并且仅能通过注射给药。注射给药不能被认为是理想的，因为注射会使患者在注射部位疼痛。此外尤其是，每当在一定时间间隔重复注射时，疼痛总是会重复并且通常疼痛会变得太严重，以至患者难以忍受。因此，强烈要求研究出一种经非注射途径给予生理上活性肽的方法，更好的是找到一种患者自己服用的又是安全、简便并且给药次数又少的给药方法。
作为上述给予生理上活性肽的方法之一，已研究了一种用氟化烃类作为推进剂的经鼻给药(例如降钙素)的混悬液形式的气溶胶剂。作为经鼻给药的另一方法是用喷雾剂作为经鼻给药的液体制剂，该液体制剂中降钙素与作为吸收促进剂的表面活性剂一起进行配制。此外，近来提出几种具有改进吸收性的经鼻给药的粉剂，该粉剂是通过将降钙素吸附在多糖(如纤维素)上制得的。
另一方面，目前已经研制了许多用于不同治疗目的的合成药物，但是对含有上述药物的经鼻给药的制剂未曾详细地进行研究。
作为不可能口服的上述生理上活性肽以及上述合成药物的给药方法，据说基本上占优势的是最近积极发展的经鼻给药的各种技术。由于静脉丛出现在鼻腔的鼻粘膜固有层上，因此当经鼻给药时上述生理上活性的肽或合成药物通过鼻腔粘膜吸收进入身体的循环系统；但是由于活性成分吸收不良或局部刺激性，迄今推荐的经鼻给药制剂仍是不能令人满意的，因此它们尚未在市场上出售。
首先，本发明提供了经鼻给予不可能口服的上述生理上活性肽或其他生理上活性物质的经鼻给药组合物，与迄今提出的其他经鼻给药制剂相比，本发明经鼻给药组合物具有较高的生物利用度和较小的刺激性。
为了获得本发明的目的。由于对该经鼻给药制剂进行广泛研究和探索的结果，本发明人发现一组合物，该组合物可经鼻途径给药，并可按下法制备：将所述生理上活性的肽如降钙素或胰岛素均匀地分散在平均颗粒大小不大于250μm的特定的载体(尚无人用作为经鼻给药制剂的载体进行研究)如生理上适用的多价金属载体上，并且均匀地吸附在该载体上，换句话说，该组合物可以用于鼻腔粘膜，因此可进行临床上有效的治疗。
此外，本发明人还发现，通过均匀地分散活性物质于上述相同的多价金属载体上制得的其他合成药物的经鼻给药组合物，与经口服给药相比较，也可达到相等的或较高的临床效果。
换言之，本发明人现已发现，均匀地分散生理上活性的肽如降钙素和胰岛素或其他生理上活性的物质于特定的载体中并吸附该肽或物质在该载体上的技术，与通过注射或口服给药所得的结果相比较，本发明人发现的技术可提供相等的或较高的生物利用度。
在上述发现的基础上完成了本发明。
如以上所述，本发明的主要目的是提供一经鼻给药的组合物，该组合物包括分子量不大于40,000的生理上活性的物质和生理上适用的粉状或结晶状的多价金属载体，其中生理上有效剂量的上述生理上活性物质均匀地分散其中并均匀地吸附在多价金属载体上，并且该多价金属载体的平均颗粒大小不大于250μm。
本发明的其他目的、特点和优点在优选实施例的叙述过程中将会明白。
含在组合物中的活性物质是可以经鼻给药的分子量不大于40,000的任一生理上活性的物质。
用于本发明的生理上活性的物质可以是任一用作为一般药物的生理上活性的物质，其实例将在下面提到。
用作为本发明载体的生理上适用的多价金属可以是大于2价的金属化合物，并且可以包括例如铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物和锌化合物。所述金属化合物通常用作为药物制剂的赋形剂、稳定剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂和包衣剂，但是关于该载体用作为经鼻给药制剂迄今并无任何的述评。
用作为本发明载体的铝化合物可以包括例如无水铝羟基凝胶(dry aluminium hydroxy gel)、羟基氯化铝、合成的硅酸铝、轻质氧化铝、胶态硅酸铝水合物、氢氧化镁铝、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、硫酸铝、氨基乙酸二羟基铝、硬脂酸铝、天然硅酸铝、单硬脂酸铝和硫酸铝钾。
钙化合物可以包括例如磷灰石、羟基磷灰石、碳酸钙、乙二胺四乙酸二钠钙、氯化钙、柠檬酸钙、甘油磷酸钙、葡萄糖酸钙、硅酸钙、氧化钙、氢氧化钙、硬脂酸钙、磷酸三钙、乳酸钙、泛酸钙、油酸钙、棕榈酸钙、D-泛酸钙、藻酸钙、磷酸酐钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、乙酸钙、蔗糖钙、硫酸钙、磷酸氢钙、对氨基水杨酸钙和生物灰泥岩类化合物(bio calcilutite compounds)。
此外，用于本发明组合物中的镁化合物包括例如L-天冬氨酸镁、氯化镁、葡糖酸镁、硅酸铝酸镁、硅酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硬脂酸镁、碳酸镁、硅酸铝酸镁、硫酸镁、硅酸镁钠和合成的硅酸镁钠。
其他的二价金属化合物是硅化合物如氧化硅水合物、轻质硅酐、合成的水滑石、硅藻土和二氧化硅；铁化合物如硫酸亚铁；以及锌化合物如氯化锌、硬脂酸锌、氧化锌和硫酸锌。
上述金属载体可以单独地应用，或者二个或多个合并使用。
用作为本发明载体的金属化合物可以有平均颗粒大小不大于250μm，不大于100μm较好，最好为30～60μm。
其中，钙化合物如羟基磷灰石、碳酸钙和乳酸钙；镁化合物如硬脂酸镁；以及铝化合物如羟基铝是特别优选的。
本发明中较好的载体羟基磷灰石(Ca10(PO4)5(OH)2)，是硬组织如骨骼或牙根中无机物的一主要成分，并且迄今它用作为骨骼、关节和牙根植入物的外衣物质。
但是这里应注意的是，迄今未曾见到任一关于应用一载体作为经鼻给药制剂的述评，本发明人是第一个发现该用途的人。
生物灰泥岩类化合物如结晶状焦磷酸钙(Ca2P2O7·2H2O)、磷酸氢钙(CaHPO4·2H2O)、磷酸八钙(Ca8H2(PO4)·5H2O)、磷酸三钙(Ca3(PO4)2)和结晶状草酸钙(CaC2O4·H2O)与羟基磷灰石类似，并且也可以用作为本发明的载体。
对于经鼻给药的制剂，迄今认为水可溶的载体有助于实现活性物质吸收到体内。但是本发明人发现，通过将活性物质均匀地分散于水不溶的载体如羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、氢氧化铝或硬脂酸镁中并均匀的吸附该活性物质在其上面，可以使活性物质得到良好的吸收。
用于本发明的羟基磷灰石包括合成的羟基磷灰石和由生物体中得到的羟基磷灰石(生物-羟基磷灰石)。该生物-羟基磷灰石可以从除去了有机物质的动物骨骼或牙齿中制得。
碳酸钙、乳酸钙、氧氧化铝或硬脂酸镁通常用作为药物制剂的稳定剂、润滑剂、增加光泽剂、赋形剂、分散剂或包衣剂；但是本发明人发现，平均颗粒大小不大于250μm的所述化合物可以用作为本发明组合物的载体，并且提供了促进经鼻给予的生理上活性物质吸收到体内的效果。
另一方面，本发明组合物中含有的分子量不大于40,000的生理上活性的物质可以是用作为普通药物中的任一药物，例如，生理上活性的肽、安眠药和镇静剂、抗癫痫药、弱安定剂、强安定剂、抗抑郁剂、肌肉松驰剂、抗过敏剂、抗风湿药、强心剂、抗心律不齐剂、降压利尿剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(AEC抑制剂)、抗高血压剂、冠状动脉血管舒张剂、大脑循环和代谢改善剂、抗动脉硬化剂、心血管用药、支气管舒张剂、抗溃疡剂、止吐剂、抗肥胖剂、血小板凝集抑制剂、抗糖尿病剂/抗症状糖尿病剂、肾上腺皮质激素和DNA/RNA化合物等。
因此，本发明组合物优选的形式是经鼻给药组合物，该组合物含有生理上活性的物质和生理上适用的粉状或结晶状多价金属载体，其中有效剂量的生理上活性的物质系选自以下一组：生理上活性的肽、安眠药和镇静剂、抗癫痫药、弱安定剂、强安定剂、抗抑郁剂、肌肉松驰剂、抗过敏剂、抗风湿药、强心剂、抗心律不齐剂、降压利尿剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(AEC抑制剂)、抗高血压剂、冠状动脉血管舒张剂、大脑循环和代谢改善剂、抗动脉硬化剂、心血管用药、支气管舒张剂、抗溃疡剂、止吐剂、抗肥胖剂、血小板凝集抑制剂、抗糖尿病剂/抗症状糖尿病剂、肾上腺皮质激素、DNA/RNA化合物等，将上述生理上活性物质均匀地分散并均匀地吸附在平均颗粒大小不大于250μm，不大于100μm较好，更好是30-60μm的多价金属载体上。
这里需要注意的是，本发明所应用的生理上活性的物质不限于有销售的药物，还可以是临床上研究的药物。
作为本发明活性成分应用的生理上活性的物质可以包括安眠药和镇静剂如氯甲西泮、夸西泮、唑吡呾；抗癫痫药如丙戊酸钠和氨己烯酸；弱安定剂如地西泮、丁螺环酮和舒立克降；强安定剂如雨蛙啡肽二乙胺、emonapride、risperidone和mosapramine；抗抑郁剂如曲唑酮、氟伏沙明、齐美利定和咯利普兰；肌肉松驰剂如inaperisone和cimetropium；抗过敏剂如pemirolast、tazanolast、曲呫诺、dolkast、emedastine、氯雷他定、西替利嗪、Suplatast、Seratrodast、batabulast、多夸司特、butenafine、Pentigetide、哌香豆司特和左卡巴斯汀；抗风湿药如柳氮磺胺吡啶、奴氯美酮、platonin和actarit；强心剂如扎莫特罗、维司力农、nitroprusside、氨力农、docarpamine、异山梨醇、依诺昔酮、loprinone、非诺多泮、匹莫苯和米力农；抗心律不齐剂如氟卡尼、pilsicainide、西苯唑啉、苄普地尔、胺碘酮、pentisomide、吡美诺和乙吗噻嗪；降压利尿剂如carperitide和托拉塞米；α-肾上腺素能阻断剂如doxazocine、tamsulosin和布那唑嗪；β-肾上腺素能阻断剂如卡维地洛、比索洛尔、替利洛尔、希苯洛尔、塞利洛尔、美托洛尔、Cateolol、波吲洛尔、信他洛尔和贝凡洛尔；钙通道拮抗剂如苄普地尔、尼索地平、尼莫地平、尼群地平、lomerizine、benidipine、加洛帕米、manidipine、palonidipine、barnidipine、fasudil、cilnidipine、semotiadil、氨氯地平、efonidipine、地尔硫、Clentiazem、拉西地平、非洛地平、尼鲁地平、lemakalim、asani dipine、prani dipine、伊拉地平和dazodipine；血管紧张素转化酶抑制剂如moveltripril、西拉普利、雷米普利、赖诺普利、temocapril、螺普利、imidapril、benazepril、喹那普利和福辛普利；抗高血压剂如酮色体、吡那地尔、二氮嗪、萘哌地尔、可乐定、氟司喹南和cromakalim；冠状动脉血管舒张剂如异山梨醇和吗多明；大脑循环和代谢改善剂如腺苷蛋氨酸、二氢麦角碱、茴拉西坦、noftidrofuryl、替尼沙秦、苯哒吗啉、bufromedil、奥拉西坦、azetirelin、长春考酯、赤藓醇、fasudil、amiridin、tamolarizine、nebracetam和依齐维林；抗动脉硬化剂如苯扎贝特，考来烯胺和simvastatin；心血管用药如左卡尼汀和烯丙尼定；支气管舒张剂如氧托溴铵、茶碱、奥扎格雷、沙美特罗和妥洛特罗；抗溃疡剂如proamipiole、米索前列醇、尼扎替丁、恩前列素、阿巴前列素、罗曲酸、triimoprostil、奥美拉唑、贝哌碘铵、lansoprazole、尼扎替丁、利奥前列素、polaprezinc、leminoprazole、mezolidone和诺氯前列素；止吐剂如granisetron、ondansetron、azasetron、哌双咪酮和西沙必利；抗肥胖剂如马吲哚；血小板凝集抑制剂如dalteparin、阿加曲班、伊洛前列素、ataprost、beraprost、carbacyclin、isbogrel、sarpogrelate、satigrel和氯吡格雷；抗糖尿病剂/抗症状糖尿病剂如pioglitazone、voglibose、格列齐特、阿卡波糖、环格列酮、索比尼尔、格列美脲、依帕司他、eronassial、咪格列唑和ponalrestat；肾上腺皮质激素制剂如氢化可的松、泼尼松龙、曲安西龙、地塞米松、氟尼缩松、氟米龙、富马酸、氢化可的松、醋酸帕拉米松、倍他米松；和DNA/RNA类化合物如DNA载体、RNA载体和在基因治疗中的反义DNA。
在这方面应该注意的是，上述药物名称是国际非专利药名(INN)或日本认可的药名(JAN)。
在上述的生理上活性的物质中，优选生理上活性的肽。
生理上活性的肽可以包括肽激素、生理上活性的蛋白和酶蛋白。
所述肽激素可以包括例如甲状旁腺激素(parathyroid hormone)、降钙素、胰岛素、血管紧张素、高血糖素、胃泌素、分泌激素、生长激素、催乳激素(黄体营养素)、促性腺激素(gonadotropichormone)、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、促黑素细胞激素、后叶加压素、催产素、促甲状腺激素释放激素、黄体生成激素、释放激素、促肾上腺皮质激素、生长激素(somatropin)、甲状腺激素(促甲状腺激素)、生长激素抑制因子(growth hormoneinhibiting factor)、G-CSF、红细胞生成素、过氧化物歧化酶(SOD)等。
此外，干扰素、白细胞介素、尿激酶、溶菌酶、疫苗等也可以用作为生理上活性的肽。
这里应注意的是，用作为本发明的生理上活性的肽不限于以上所述的，并且任一经鼻给药的生理上活性的肽均可以配制成本发明的组合物。
在上述的生理上活性的肽中，肽激素是优选的。此外，在肽激素中，降钙素、胰岛素、生长激素和高血糖素是优选的，其中特别优选的是降钙素和胰岛素。
优选用作为本发明组合物的降钙素可以包括例如，鲑降钙素(salmon calcitonin)、人降钙素(human calcitonin)、猪降钙素(hog calcitonin)、鸡降钙素(chicken calcitonin)、牛降钙素(cattle calcitonin)、鲠类降钙素(eel calcitonin)等。所述降钙素是从各来源提取的天然的产物，并且是市场上可以买得到的。这里应该注意的是，鳗类降钙素与人降钙素相比是较稳定的，而与鲑降钙素相比，人降钙素又是较稳定的；但是即使鲑降钙素具有较低的稳定性，将其均匀地分散和吸附在本发明应用的特定的载体上，也可以是具有高生物利用度和血液浓度的生理上活性的肽组合物。因此，降钙素最适合作为本发明生理上活性的肽。
优选的本发明组合物的形式是配制成经鼻给药制剂的粉状形式的生理上活性的肽组合物，其中生理上有效剂量的生理上活性的肽均匀地分散和吸附在选自以下的平均颗粒大小不大于250μm，不大于100μm较好，30-60μm更好的二价金属载体上：铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物和锌化合物。
另一优选的本发明组合物的形式是粉状形式的经鼻给药的生理上活性的肽组合物，其中生理上有效剂量的生理上活性的肽均匀地分散和吸附在选自以下的平均颗粒大小不大于100μm的载体上：羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、硬脂酸镁。
此外，最优选的本发明组合物的形式是粉状形式的经鼻给药的生理上活性的肽组合物，其中选降钙素、胰岛素、高血糖素和生长激素的生理上有效剂量的肽均匀地分散和吸附在选自以下的平均颗粒大小为30μm～60μm的下述载体上：羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、硬脂酸镁。
含在本发明组合物中的生理上活性肽的生理上有效剂量可以由于下列因素而改变：所选用的活性物质、需治疗的疾病、所需给药的次数、所需的治疗效果等。当通过鼻腔给予本发明的组合物时，生理上活性肽的生理上有效的齐剂量可以根据与含有相同活性物质的其他已知制剂生物利用度的比较而决定。
例如，当经皮下给予糖尿病患者胰岛素时，胰岛素的首次剂量通常为4～20胰岛素单位，维持剂量每天通常为4～10单位，最大剂量是每天800单位。因此，如果通过经鼻给药，以通常为4～100胰岛素单位剂量应用本发明组合物是合适的。
此外，如果通过肌内给予降钙素如鲑降钙素，应用的剂量范围为约50～100MRC单位(IU)，通常每天1次～每周3次。因此，如果通过鼻途径给药，以约50～400MRC单位(IU)剂量应用本发明化合物是合适的，最好为约100～200MRC单位(IU)，每天1次～每周3次。
相对于本发明制剂的总重量，本发明生理上活性的肽组合物可以含有生理上活性肽的剂量为约0.005％～30％，较好的是约0.01％～20％，最好是约0.1％～5.0％。
另一方面，相对于本发明制剂总量，当本发明组合物以约70％～99.995％，较好的是约80％～99.99％，最好为约95％～99.9％的比例合有载体(例如羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、硬脂酸镁作为典型的载体)时，本发明生理上活性的物质组合物可以获得高度的经鼻吸收。
本发明生理上活性的肽组合物可以按下法制得：均匀地分散生理上有效剂量的分子量不大于40,000的生理上活性的物质于特定的载体(即平均颗粒大小不大于250μm的生理上适用的粉状或结晶状多价金属载体)中，并吸附该活性物质在载体上。
例如，为了制备本发明组合物，将作为活性物质的生理上活性的肽与载体(如作为钙化合物的羟基磷灰石、碳酸钙或乳酸钙、作为镁化合物的硬脂酸镁或作为铝化合物的氢氧化铝)置于研钵中用压力或剪切力研细得到混合物。
本发明应用的载体可以有平均颗粒大小不大于250μm，较好的是不大于100μm，最好为30～60μm。另一方面，最好将生理上活性的肽粉碎到最可能小的颗粒，平均颗粒大小应小于20μm，最好小于10μm。
为了应用本发明组合物，经鼻给药制剂可以按下述方法制备。更具体地说，如果选择鲑降钙素或鳗类降钙素作为生理上活性的肽，那幺将生理上有效剂量的降钙素与含有作为稳定剂的例如约1％比例的明胶和约0.1％～0.5％(最好为约0.38％)比例的天门冬氨酸的PH4.5～5.5的水溶液混合，然后将得到的混合物冷冻干燥。然后使得到的粉状混合物以约55％相对湿度与羟基磷灰石混合，结果得到生理上活性的肽均匀地吸附在羟基磷灰石上的经鼻给药组合物细粉。
作为另一具体实施例是，如果选择胰岛素作为生理上活性的肽，并且以硬脂酸镁用作为载体，那么将生理上有效剂量的胰岛素与含有作为稳定剂的例如约1％比例的明胶和约0.1％～0.5％(最好为约0.38％)比例的天门冬氨酸的pH4.5～5.5的水溶液混合，然后将得到的混合物冷冻干燥。然后使得到的粉状混合物以约55％相对湿度与硬脂酸镁混合，结果得到生理上活性的肽均匀地吸附在硬脂酸镁上的经鼻给药组合物细粉。
为了防止在使用前生理上活性物质的活性损失，可以将经鼻给药组合物装在低油脂类型的胶囊内并装在合适的形式(最好装在密封形式)中，例如，用有铝包装材料的泡形罩进行包装。
应该注意的是，其他生理上活性的物质同样也可以按上述基本相同的方式进行处理，以便得到所需组合物。
由于下面所述实验的结果，发现试验制剂的均匀湿度为约55％较好。这将在下面叙述。
由本发明经鼻给予的生理活性物质组合物的试验实施例提供的具体效果在下面叙述。试验实施例1
将作为生理上活性肽的胰岛素以2.4mg/兔(5胰岛素单位(IU)/兔)的比例与作为载体的平均颗粒大小为40～45μm的羟基磷灰石配制成经鼻给药的粉状组合物。
对6只雄性新西兰兔经鼻一次给予配制的组合物。
测量血糖的平均下降值，并以给药后0，15，30，60，120和180分钟的百分数(％)表示。
为了比较，对6只雄性新西兰兔经皮下给予2(IU)胰岛素/兔，测量血糖的平均下降值，并以给药后0，60，120，240和360分钟的百分数(％)表示。
下面表1表示血糖的平均下降值
                         表1
                  血糖的平均下降值
 经鼻给药                                   测量时间(分钟)
 本发明组合物      0     15    30    60    120    180
   100％     105％    66％    67％    84％    96％
 皮下给药                                 测量时间(分钟)
 比较    0     60    120    240           360
  100％     57％    56％    84％           94％
上面表1表明，作为载体的羟基磷灰石使经鼻途径给予的胰岛素达到高度吸收是有效的。试验实施例2
将作为生理上活性肽的鲑降钙素以200MRC(IU)/25mg的比例与作为载体的平均颗粒大小为40～45μm的羟基磷灰石配制成经鼻给药的粉状组合物。
对3名健康的成年男性经鼻一次给予25mg配制的组合物，在给药前和给药后5，10，15，20，30，45，60，90，120和180分钟从每名被试验成人采集血液(2.5ml)。每份采集的血样中鲑降钙素的浓度用一般的RIA测量仪测定。
下面表2表示血样中鲑降钙素浓度的变化。
                        表2
             血样中鲑降钙素的浓度(pg/ml)
       血样中鲑降钙素的浓度(pg/ml)
采样时间                   例号
    No.1     No.2      No.3
    0     ～7     ～7      ～7
    5     55.50     14.05     76.25
    10     93.05     44.12     107.67
    15     49.84     77.03     118.26
    20     65.95     59.36     95.07
    30     21.08     47.69     102.78
    45     12.54     24.68     60.68
    60     13.50     19.43     42.97
    90     7.92     ～7     21.78
    120     ～7     ～7     12.75
    180     ～7     ～7     ～7
上面表2表明，粉状组合物使降钙素高度吸收入血液中，因此，作为载体的羟基磷灰石使降钙素达到高度吸收是有效的。试验实施例3
将作为生理上活性肽的鲑降钙素以200MRC(IU)/25mg的比例与作为载体的平均颗粒大小为40～45μm的羟基磷灰石配制成经鼻给药的粉状组合物。
对4名健康的成年男性经鼻一次给予25mg配制的组合物，在给药前和给药后5，10，15，20，30，45，60，90，120和180分钟从每名被试验成人采集血液(2.5ml)。每份采集的血样中鲑降钙素的浓度用一般的RIA测量仪测定。
下面表3表示血样中鲑降钙素浓度的变化。
                              表3
                   血样中鲑降钙素的浓度(pg/ml)
                血样中鲑降钙素的浓度(pg/ml)
采样时间                           例号
    No.4     No.5     No.6     No.7
    0     ～7     ～7     ～7     ～7
    5     65.30     66.02     57.83     72.72
    10     98.88     95.22     83.75     130.21
    15     96.96     106.69     91.55     139.54
    20     59.91     102.60     63.17     122.29
    30     46.96     71.13     48.09      91.38
    45     23.89     57.42     30.95     45.91
    60     14.31     33.21     19.56     15.62
    90     ～7     13.06     10.39     ～7
    120     ～7     8.76     ～7     ～7
    180     ～7     ～7     ～7     ～7
上面表3表明，作为载体的羟基磷灰石使经鼻腔给予的降钙素达到高度吸收是有效的，给药后降钙素的浓度在短时间内达到最大值。试验实施例4
将作为生理上活性肽的鲑降钙素以200MRC(IU)/25mg的比例与作为载体的平均颗粒大小为40～45μm的硬脂酸镁配制成经鼻给药的粉状组合物。
对3名健康的成年男性经鼻一次给予25mg配制的组合物，在给药前和给药后5，10，15，20，30，45，60，90，120和180分钟从每名被试验成人采集血液(2.5ml)。每份采集的血样中鲑降钙素的浓度用一般的RIA测量仪测定。
下面表4表示血样中鲑降钙素浓度的变化。
                                表4
                      血样中鲑降钙素的浓度(pg/ml)
      血样中鲑降钙素的浓度(pg/ml)
采样时间                    例号
    No.8     No.9     No.10
    0     ～7     ～7     ～7
    5     60.07     25.23     29.77
    10     50.35     16.18     33.27
    15     37.65     24.43     41.01
    20     34.90     15.84     30.80
    30     22.22     ～7     16.19
    45     16.75     ～7     14.79
    60     12.60     ～7     14.15
    90     ～7     ～7     9.42
    120     ～7     ～7     ～7
    180     ～7     ～7     ～7
上面表4表明，作为载体的硬脂酸镁使降钙素达到高度吸收是有效的。血样中的浓度与经注射达到的浓度类似。试验实施例5
将作为生理上活性肽的鲑降钙素以200MRC(IU)/25mg的比例与作为载体的平均颗粒大小为40～45μm的碳酸钙配制成经鼻给药的粉状组合物。
对3名健康的成年男性经鼻一次给予25mg配制的组合物，在给药前和给药后5，10，15，20，30，45，60，90，120和180分钟从每名被试验成人采集血液(2.5ml)。每份采集的血样中鲑降钙素的浓度用一般的RIA测量仪测定。
下面表5表示血样中鲑降钙素浓度的变化。
                               表5
                     血样中鲑降钙素的浓度(pg/ml)
      血样中鲑降钙素的浓度(pg/ml)
采样时间                   例号
    No.11     No.12     No.13
    0     ～7     ～7     ～7
    5     59.30     40.60     73.17
    10     71.14     121.74     70.15
    15     83.39     131.95     66.30
    20     76.26     113.20     65.64
    30     44.54     46.19     46.81
    45     25.50     38.65     27.43
    60     13.99     13.39     16.83
    90     13.33     16.00     14.83
    120     7.88     12.02     13.44
    180     7.54     8.09     8.98
上面表5表明，作为载体的碳酸钙使降钙素达到高度吸收是有效的。血样中的浓度与经注射达到的浓度类似。试验实施例6
将作为生理上活性肽的鲑降钙素以200MRC(IU)/25mg的比例与作为载体的平均颗粒大小为40～45μm的氢氧化铝配制成经鼻给药的粉状组合物。
对3名健康的成年男性经鼻一次给予25mg配制的组合物，在给药前和给药后5，10，15，20，30，45，60，90，120和180分钟从每名被试验成人采集血液(2.5ml)。每份采集的血样中鲑降钙素的浓度用一般的RIA测量仪测定。
下面表6表示血样中鲑降钙素浓度的变化。
                                     表6
                          血样中鲑降钙素的浓度(pg/ml)
      血样中鲑降钙素的浓度(pg/ml)
采样时间                  例号
    No.14     No.15     No.16
    0     ～7     ～7     ～7
    5     19.75     26.41     32.23
    10     19.35     34.82     24.85
    15     14.97     31.66     18.68
    20     ～7     37.63     12.92
    30     9.15     24.79     ～7
    45     ～8     13.70     ～7
    60     ～7     12.12     ～7
    90     ～7     8.35     ～7
    120     ～7     ～7     ～7
    180     ～7     8.26     ～7
上面表6表明，作为载体的氢氧化铝使降钙素达到高度吸收是有效的。血样中的浓度与经注射达到的浓度类似。试验实施例7
用本发明载体试验吸附生理上活性物质的能力。
选择羟基磷灰石和硬脂酸镁作为载体，并选择降钙素作为生理上活性的物质。
将平均颗粒大小为约40μm的羟基磷灰石(200mg)与平均颗粒大小为约15μm的鲑降钙素(5200MRC(IU)/mg)混合并于4℃在玛瑙研钵中磨碎。
从粉状混合物中分离并移去未吸附在羟基磷灰石上的鲑降钙素，随后测定吸附的鲑降钙素的量。用不同的样品进行2次测定。
按上述相同的方法制备组合物，但用平均颗粒大小约为40μm的硬脂酸镁(200mg)代替羟基磷灰石。
对每个样品，在玻璃容器中准确称量约10mg的粉状混合物，向该混合物中加入含1％牛血清白蛋白(BSA)的0.1M乙酸水溶液，使总量为100ml。然后用鲑降钙素RIA法测定鲑降钙素的量。
结果列于下面表7中。
                                      表7
例号(载体)       鲑降钙素的量
    ng/mg    MRC/mg
       No.1(羟基磷灰石)     1,780     9.79
       No.2(羟基磷灰石)     2,590     14.2
       No.3(硬脂酸镁)     3,290     18.1
       No.4(硬脂酸镁)     2,320     12.8
上面表7表明，用作为本发明载体的羟基磷灰石和硬脂酸镁显示了对生理上活性物质(即降钙素的高度吸附能力)。试验实施例8
将作为生理上活性肽的高血糖素(从猪脾中得到)以40mg/1000mg组合物的比例与作为载体的平均颗粒大小为40～45μm的羟基磷灰石配制成经鼻给药的粉状组合物。
对3名健康的成年男性经鼻一次给予配制的组合物，剂量为1.2高血糖素单位/30mg，在给药前和给药后5，10，15，20，30，45，60，90，120，150和180分钟从每名被试验成人采集血液(2.5ml)。每份采集的血样中高血糖素的浓度用一般的RIA测量仪测定。
下面表8表示血样中高血糖素浓度的变化。
                        表8
              血样中高血糖素的浓度(pg/mg)
              血样中高血糖素的浓度(pg/mg)
采样时间                          例号
    No.17     No.18     No.19     No.20
    0     51     46     36     68
    5     73     63     54     97
    10     115     74     79     117
    15     117     85     170     124
    20     97     100     124     121
    30     82     95     86     117
    45     76     98     54     112
    60     63     77     46     106
    90     55     70     29     87
    120     54     73     29     77
    150     58     83     26     71
    180     42     68     27     78
上面表8表明，作为载体的羟基磷灰石使经鼻途径给予的高血糖素达到高度吸收是有效的。试验实施例9
将作为生理上活性肽的高血糖素(从猪脾中得到)以40mg/1000mg组合物的比例与作为载体的平均颗粒大小为40～45μm的碳酸钙配制成经鼻给药的粉状组合物。
对3名健康的成年男性经鼻一次给予配制的组合物，剂量为1.2高血糖素单位/30mg，在给药前和给药后5，10，15，20，30，45，60，90，120，150和180分钟从每名被试验成人采集血液(2.5ml)。每份采集的血样中高血糖素的浓度用一般的RIA测量仪测定。
下面表9表示血样中高血糖素浓度的变化。
                               表9
                     血样中高血糖素的浓度(pg/mg)
              血样中高血糖素的浓度(pg/mg)
采样时间                          例号
   No.21    No.22    No.23    No.24
    0     34     56     42     48
    5     73     79     80     53
   10     97     91     80     44
   15     86     79     83     53
   20     85     89     82     50
   30     71     77     90     55
   45     73     89     76     49
   60     64     79     77     46
   90     62     78     73     47
   120     56     79     88     46
   150     52     67     79     54
   180     51     66     62     50
上面表9表明，作为载体的碳酸钙使经鼻途径给予的高血糖素达到高度吸收是有效的。试验实施例10
将作为生理上活性肽的人体生长激素(生长激素；重组型NOV0)以150mg/1000mg组合物的比例与作为载体的平均颗粒大小为40～45μm的羟基磷灰石(或碳酸钙)配制成经鼻给药的粉状组合物。
对2名健康的成年男性经鼻一次给予配制的组合物，剂量为6.825人体生长激素单位/25mg羟基磷灰石，另2名健康的成年男性的剂量为6.825人体生长激素单位/25mg碳酸钙。
在给药前和给药后5，10，15，20，30，45，60，90，120和150分钟从每名被试验成人采集血液(2.5ml)。每份采集的血样中人体生长激素的浓度用免疫放射测定(IRMA)仪测定。
下面表10表示血样中生长激素浓度的变化。
                  表10
       血样中人体生长激素的浓度(ng/mg)
              血样中人体生长激素的浓度(ng/mg)
                       例号
采样时间         羟基磷灰石          碳酸钙
    No.25     No.26     No.27     No.28
    0     0.49     0.76     0.28     0.24
    5     2.44     3.18     0.96     0.55
   10     3.59     2.27     2.55     1.08
   15     4.66     2.00     2.84     1.41
   20     6.25     1.86     3.02     1.78
   30     5.21     1.67     4.11     1.91
   45     4.16     1.80     8.93     1.99
   60     2.93     1.61     13.10     2.11
   90     1.45     1.41     14.60     1.27
   120     0.76     1.16     5.65     0.92
   150     0.54     0.91     2.97     0.80
上面表10表明，作为载体的羟基磷灰石和碳酸钙使经鼻途径给予的人体生长激素(生长激素)达到高度吸收是有效的。试验实施例11
将作为生理上活性肽的人体生长激素(生长激素；重组型NOVO)以150mg/1000mg组合物的比例与作为载体的平均颗粒大小为40～45μm的乳酸钙(或碳酸钙)配制成经鼻给药的粉状组合物。
对2名健康的成年男性经鼻一次给予配制的组合物，剂量为6.825人体生长激素单位/25mg乳酸钙，另2名健康的成年男性的剂量为6.825人体生长激素单位/25mg碳酸钙。
在给药前和给药后5，10，15，20，30，45，60，90，120和180分钟从每名被试验成人采集血液(2.5ml)。每份采集的血样中人体生长激素的浓度用免疫放射测定(IRMA)仪测定。
下面表11表示血样中人体生长激素浓度的变化。
                    表11
血样中人体生长激素的浓度(ng/mg)
             血样中人体生长激素的浓度(ng/mg)
                         例号
采样时间           乳酸钙           碳酸钙
    No.29     No.30     No.31     No.32
    0     1.15     0.16     0.15     0.69
    5     2.56     0.30     0.46     6.15
    10     4.29     0.37     0.81     2.81
    15     5.11     0.65     1.13     2.49
    20     5.87     0.72     1.30     2.20
    30     7.70     0.79     1.64     2.12
    45     5.99     0.71     1.79     1.67
    60     6.16     0.62     1.47     1.36
    90     3.39     0.58     1.18     1.02
    120     1.70     0.32     0.79     0.48
    150     0.84     0.24     0.59     0.37
    180     0.45     1.02     1.67     0.48
上面表11表明，作为载体的碳酸钙和乳酸钙使经鼻给予的人体生长激素(生长激素)达到高度吸收是有效的。试验实施例12
将作为生理上活性肽的高血糖素(从猪脾中得到)以40mg/1000mg组合物的比例与作为载体的平均颗粒大小为40～45μm的碳酸钙配制成经鼻给药的粉状组合物。
对2名健康的成年男性经鼻一次给予配制的组合物，剂量为0.4高血糖素单位/30mg，另2名健康的成年男性的剂量为2高血糖素单位/30mg。在给药前和给药后5，10，15，20，30，45，60，90，120，150和180分钟从每名被试验成人采集血液(2.5ml)。每份采集的血样中高血糖素的浓度用一般的RIA测量仪测定。
下面表12表示血样中高血糖素浓度的变化。
                 表12
血样中高血糖素的浓度(pg/mg)
     血样中高血糖素的浓度(pg/mg)
采样时间                  例号
 0.4高血糖素单位   2高血糖素单位
 No.33   No.34   No.35   No.36
    0   112    60    53    97
    5   115    65    76    109
    10   119    77    116    104
    15   130    72    85    96
    20   127    79    102    118
    30   116    86    56    100
    45   121    75    94    105
    60   137    61    79    122
    90   122    66    60    117
    120   108    57    69    99
    150   111    76    69    106
    180   110    74    60    105
上面表12表明，作为载体的碳酸钙使经鼻给予的高血糖素达到高度吸收是有效的。
如上文所述，本发明组合物生理上的活性物质可以是生理上活性的肽，它不大可能或难以经口给药，而经鼻途径给药有高的吸收性并没有刺激。
尤其是当含有分散在本发明特定载体如羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、硬脂酸镁或氢氧化铝中的生理上活性的肽如降钙素、胰岛素、高血糖素或人体生长激素的粉状组合物经鼻途径给药时，即当它应用于鼻腔粘膜时，生理上活性的肽较好地吸收入体内，显示出高的临床效果。

Claims (26)

1.经鼻给药的组合物，该组合物含有分子量不大于40,000的生理上活性的物质和生理上适用的粉状或结晶状的多价金属载体，其中生理上有效剂量的上述生理上活性物质均匀地分散和吸附在所述多价金属载体上，并且所述多价金属载体的平均颗粒大小不大于250μm。
2.权利要求1所述的经鼻给药组合物，其中所述多价金属载体是选自以下一组的二价金属化合物：铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物和锌化合物。
3.权利要求2所述的经鼻给药组合物，其中所述铝化合物系选自无水铝羟基凝胶、羟基氯化铝、合成的硅酸铝、轻质氧化铝、胶态硅酸铝水合物、氢氧化镁铝、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、硫酸铝、氨基乙酸二羟基铝、硬脂酸铝、天然硅酸铝、单硬脂酸铝和硫酸铝钾。
4.权利要求2所述的经鼻给药组合物，其中所述钙化合物系选自磷灰石、羟基磷灰石、碳酸钙、乙二胺四乙酸二钠钙、氯化钙、柠檬酸钙、甘油磷酸钙、葡萄糖酸钙、硅酸钙、氧化钙、氢氧化钙、硬脂酸钙、磷酸三钙、乳酸钙、泛酸钙、油酸钙、棕榈酸钙、D-泛酸钙、藻酸钙、磷酸酐钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、乙酸钙、蔗糖钙、硫酸钙、磷酸氢钙、对氨基水杨酸钙和生物灰泥岩类化合物。
5.权利要求2所述的经鼻给药组合物，其中所述镁化合物系选自L-天冬氨酸镁、氯化镁、葡糖酸镁、硅酸铝酸镁、硅酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硬脂酸镁、碳酸镁、硅酸铝酸镁、硫酸镁、硅酸镁钠和合成的硅酸镁钠。
6.权利要求2所述的经鼻给药组合物，其中所述硅化合物系选自氧化硅水合物、轻质硅酐、合成的水滑石、硅藻土和二氧化硅。
7.权利要求2所述的经鼻给药组合物，其中所述铁化合物系选自硫酸亚铁。
8.权利要求2所述的经鼻给药组合物，其中所述锌化合物系选自氯化锌、硬脂酸锌、氧化锌和硫酸锌。
9.权利要求4所述的经鼻给药组合物，其中所述钙化合物为羟基磷灰石、碳酸钙或乳酸钙。
10.权利要求5所述的经鼻给药组合物，其中所述镁化合物为硬脂酸镁。
11.权利要求3所述的经鼻给药组合物，其中所述铝化合物为氢氧化铝。
12.权利要求1-11中任何一项所述的经鼻给药组合物，其中所述多价金属载体的平均颗粒大小不大于100μm。
13.权利要求12所述的经鼻给药组合物，其中所述多价金属载体的平均颗粒大小为30～60μm。
14.权利要求1所述的经鼻给药组合物，其中分子量不大于40,000的生理上活性的物质系选自以下任一化合物：生理上活性的肽、安眠药和镇静剂、抗癫痫药、弱安定剂、强安定剂、抗抑郁剂、肌肉松驰剂、抗过敏剂、抗风湿药、强心剂、抗心律不齐剂、降压利尿剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗高血压剂、冠状动脉血管舒张剂、大脑循环和代谢改善剂、抗动脉硬化剂、心血管用药、支气管舒张剂、抗溃疡剂、止吐剂、抗肥胖剂、血小板凝集抑制剂、抗糖尿病剂/抗症状糖尿病剂、肾上腺皮质激素和DNA/RNA化合物。
15.权利要求14所述的经鼻给药组合物，其中生理上活性物质是生理活性的肽。
16.经鼻给药的组合物，该组合物含有生理上活性的肽和生理上适用的粉状或结晶状多价金属载体，其中生理上有效剂量的所述生理上活性的肽均匀地分散和均匀地吸附在上述多价金属载体上，该多价金属载体的平均颗粒大小为不大于250μm。
17.权利要求16所述的经鼻给药组合物，其中所述多价金属载体是选自权利要求2的任一个二价金属化合物。
18.权利要求17所述的经鼻给药组合物，其中所述二价金属载体是选自权利要求3～8中任何一项所述的任一载体。
19.权利要求17所述的经鼻给药组合物，其中所述载体的平均颗粒大小为不大于100μm。
20.权利要求19所述的经鼻给药组合物，其中所述载体的平均颗粒大小为30～60μm。
21.权利要求16所述的经鼻给药组合物，其中所述生理上活性的肽是肽激素、生理上活性的蛋白或酶蛋白。
22.权利要求21所述的经鼻给药组合物，其中所述肽激素系选自降钙素、胰岛素、高血糖素和生长激素
23.权利要求22所述的经鼻给药组合物，其中所述降钙素均匀地分散并均匀地吸附在选自下述的任一载体中：羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、硬脂酸镁和氢氧化铝，其中所述载体的平均颗粒大小为30～60μm 。
24.权利要求22所述的经鼻给药组合物，其中所述胰岛素均匀地分散并均匀地吸附在选自以下的任一载体上：羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、硬脂酸镁和氢氧化铝，其中所述载体的平均颗粒大小为30～60μm 。
25.权利要求22所述的经鼻给药组合物，其中高血糖素均匀地分散并均匀地吸附在选自以下的任一载体上：羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、硬脂酸镁和氢氧化铝，其中所述载体的平均颗粒大小为30～60μm 。
26.权利要求22所述的经鼻给药组合物，其中所述降钙素均匀地分散并均匀地吸附在选自以下的任一载体上：羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、硬脂酸镁和氢氧化铝，其中所述载体的平均颗粒大小为30～60μm。
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