CN1751690A

CN1751690A - 一种阿仑膦酸钠和维生素d3复方注射制剂

Info

Publication number: CN1751690A
Application number: CN 200510037153
Authority: CN
Inventors: 刘春平; 李绍安; 康秋萍; 李云霞
Original assignee: XIANQIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd GUANGDONG
Current assignee: XIANQIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd GUANGDONG
Priority date: 2005-09-12
Filing date: 2005-09-12
Publication date: 2006-03-29

Abstract

本发明公开了一种抗骨质疏松药的阿仑膦酸钠和维生素D3的复方注射制剂，该制剂除包括阿仑膦酸钠和维生素D3作为主药外，还包括助溶剂，另外还可进一步加入赋形剂和/或pH调节剂等药用载体。本发明的注射剂可以克服片吸收差的缺点。

Description

一种阿仑膦酸钠和维生素D3复方注射制剂

技术领域

本发明涉及一种阿仑膦酸钠与维生素D3的组合制剂，更具体地讲，本发明涉及一种含有阿仑膦酸钠与维生素D3的复方注射制剂。

背景技术

随着世界的不断老龄化，老年人的骨质疏松发病越来越多，按照WHO规定，以低于年轻人平均BMD的2.5SD为骨质疏松的诊断标准，目前全世界约有2亿人患骨质疏松，其发病率跃居各种常见病的第七位。据统计，老年不同年龄段骨质疏松症的发病率：50-60岁为21％，60-70岁为58％，70岁以上为100％。而我国现有60岁以上人数已占总人口的9％，每年新增骨质疏松患病人数达700万。

骨质疏松定义为伴有微结构改变的骨量减少，骨质易感性升高。在妇女出现得更早，也进展更快，特别是绝经后因雌激素水平下降骨丢失更快，使绝经后妇女易于骨折。绝经后骨质疏松患者可能有症状，如髋骨或脊柱骨折，身材变矮和骨质缺乏，也可能没有症状，而在X线片或骨密度(BMD)测量中发现有骨质疏松。双膦酸盐类是作为雌激素替代疗法的药物，在治疗绝经后的骨质疏松中发挥着重要的作用。

阿仑膦酸钠(alendronatesodium)是一种氨基双磷酸盐，其化学名称为(4-氨基-1-羟基亚丁基)-1，1-二膦酸单钠盐三水合物，分子式为C₄H₁₂NNaO₇P₂。与其他双磷酸盐一样，阿仑膦酸钠是一种合成的焦磷酸类似物，其结构如下所示。阿仑膦酸钠与焦磷酸的结构差别在于其P-C-P键替代了焦磷酸的P-O-P键以及多一个氨基，因此，阿仑膦酸钠与羟磷灰石有强亲合性，可选择性结合到骨上。

阿仑膦酸钠作用机制是抑制破骨细胞骨的吸收。动物研究发现阿仑膦酸钠可选择性地结合到骨吸收位点上，尤其是破骨细胞，能抑制破骨细胞活性，但不抑制其黏附于骨面。通过作用于破骨细胞，降低形成的吸收凹的大小，使骨形成平均量超过骨吸收量，使每一骨重建位点归类有净增加。因骨吸收和骨形成是伴行的，阿仑膦酸钠抑制骨吸收，同时也间接影响骨形成，但骨形成的降低远低于骨吸收的降低，这样骨形成超过骨吸收，保持正骨平衡，骨转换率降低，从而使绝经后升高的骨转换率降低至绝经前的相似水平，减少骨小梁穿孔或薄弱的危险，保持骨强度；降低骨重建空间即吸收空隙总体积，使归类增加，结果导致骨形成超过骨吸收。这两种作用均形成正骨平衡，加之其抗骨吸收强度是第一代双磷酸盐的1000倍，对骨矿化并无影响，因此阿仑膦酸钠是双磷酸盐中的理想药物，适于长期治疗。

维生素D3是一种脂溶性维生素，其化学名称为9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-3β-醇，分子式为C₂₇H₄₄O。维生素D3是一种无色针状结晶或白色结晶性粉未，无臭无味，遇光或空气均易变质，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中极易溶解，在植物油中略溶，在水中不溶。

维生素D3可促进肠道钙吸收，参与钙磷代谢调节，促进骨骼钙化，但恢复骨密度作用弱，单独治疗骨质疏松不能显著减少髋部骨折或全身骨折的发生率，多用于治疗骨质疏松症的辅助药物使用。

FosamaxPlusD是阿仑膦酸钠与维生素D3的复方片剂，为默克公司上市的骨质疏松复方治疗药物，其含有70mg阿仑膦酸钠(Fosamax)和2800IU维生素D3，每周需服用一次。FosamaxPlusD是目前美国市场上唯一一周用量的维生素D3配伍的双磷酸化合物类药物，主要用于绝经后患有骨质疏松症的妇女，能够降低髋部和脊柱骨折的发生率。

但阿仑膦酸钠和维生素D3口服吸收均比较率低；注射给药途径不仅吸收快，且吸收率高，可以克服口服吸收差的缺点。不过，维生素D3不溶于水中，只略溶于植物油中。因此，现有技术中尚没有阿仑膦酸钠与维生素D3的组合注射制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿仑膦酸钠和维生素D3的复方注射制剂，该复方注射制剂优于单一用药，且治疗效果更好、有效率更高。

在本发明的技术方案中，复方注射剂包括阿仑膦酸钠和维生素D3作为主药，另外，为使主药溶于水中，该复方注射剂还含有助溶剂，助溶剂可以是选自于如下一组物质中的一种或几种：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、吐温80、烟酰胺、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆酸钠、脱氧胆酸钠、去氢胆酸钠和亚硫酸氢钠；优选的助溶剂中包含羟丙基-β-环糊精和/或羟乙基-β-环糊精，因为环糊精可包裹维生素D3而增加其水溶性。

本发明的复方注射剂可以为水针剂形式，该水针剂的溶剂可以选自于如下一组物质中的一种或几种：注射用水、含0.9％氯化钠的注射用水和含5％葡萄糖的注射用水。

另外，为避免注射痛感和增加安全性，上述的复方注射剂还可以含有PH值调节剂，PH值调节剂可以是选自于如下一组物质中的一种或几种：盐酸、磷酸、枸椽酸、枸椽酸钠、醋酸、醋酸钠、乳酸、酒石酸、酒石酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。

本发明的复方注射剂也可以为粉针剂或冻干粉针剂的形式，该粉针剂或冻干粉针剂由主药和载体组成，其中，载体除含有助溶剂外，还可以进一步含有赋形剂，该赋形剂可以是选自于如下一组物质中的一种或几种：右旋糖酐、甘露醇、环糊精、可溶性淀粉、氯化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、苯甲酸、山梨醇、枸椽酸、葡萄糖、水解蛋白、糖类物质和纤维素类物质。另外，在粉针剂或冻干粉针剂的形式中，也可以含有上述的PH值调节剂。其中，主药与载体的重量比为1∶0.1-10，优选为1∶0.2-2。

本发明的注射剂，它包含有作为主药的活性化合物阿仑膦酸钠1-500mg和维生素D3为40-10000IU，优选阿仑膦酸钠的含量规格为35-140mg及维生素D3的含量规格为1400-5600IU，尤其优选阿仑膦酸钠的含量规格为70mg及维生素D3的含量规格为2800IU。

本发明的注射剂，可以是一种小容量注射剂，规格为1-10ml，优选规格为1ml、2ml、5ml或10ml，尤其优选规格为2ml或5ml。

本发明的注射剂，还可以是一种大容量注射剂，溶剂为含0.9％氯化钠的注射用水或含5％葡萄糖的注射用水，规格为50-1000ml，优选规格为50ml、100ml、250ml或、500ml。

作为本发明的小容量注射剂，配制1000支阿仑膦酸钠维生素D3小容量注射液使用的物料重量范围是：

阿仑膦酸钠1～500g

维生素D31～250μg(40-10000IU)

溶剂1～10L

助溶剂0～5000g

PH值调节剂0～2％

作为本发明的大容量注射剂，配制1000支阿仑膦酸钠维生素D3大容量注射液使用的物料重量范围是：

阿仑膦酸钠1～500g

维生素D31～250μg(40-10000IU)

氯化钠注射液(或葡萄糖注射液)50～1000L

助溶剂0～5000g

PH值调节剂0～2％

作为本发明的冻干粉针注射剂，配制1000支阿仑膦酸钠维生素D3冻干粉针注射剂使用的物料重量范围是：

阿仑膦酸钠1～500g

维生素D31～250μg(40-10000IU)

助溶剂0～5000g

赋形剂1～5000g

PH值调节剂0～2％

本发明中，制备阿仑膦酸钠-维生素D3冻干粉针剂的方法包括以下步骤：

(1)称取阿仑膦酸钠和维生素D3，分别与助溶剂溶于适量注射用水中，混合，充分搅拌使其溶解制成水溶液或混悬液或乳浊液；然后加入赋形剂于上述溶液中，搅拌使其充分溶解。

(2)在上述溶液中加入0.05～0.3％(W/V)的注射剂用活性炭，充分搅拌20～30分钟，加注射用水至全量，充分搅拌混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；

(3)在100级洁净区，装上述滤液按药品规格控制装量灌装于西林瓶中，半加塞；

(4)将灌装好的产品移至专用冻干箱内低温冻结，在冻干机中抽填空，冰升华至物料完全干燥，然后压塞，出箱压盖包装即得。

本发明中，制备阿仑膦酸钠-维生素D3小容量剂的方法包括以下步骤：

(1)称取阿仑膦酸钠和维生素D3，分别与助溶剂溶于适量注射用水中，混合，充分搅拌使其溶解制成水溶液或乳浊液；

(3)在100级洁净区，装上述滤液按药品规格控制装量灌装于安瓿瓶或西林瓶中即得。

本发明中，制备阿仑膦酸钠-维生素D3大容量剂的方法包括以下步骤：

(1)称取阿仑膦酸钠和维生素D3，分别与助溶剂溶于适量含0.9的氯化钠注射用水或含5％的葡萄糖注射用水中，充分搅拌使其溶解；

(3)在100级洁净区，将上述滤液按药品规格控制装量灌装于药用玻璃瓶中，灭菌即得。

与现有技术的阿仑膦酸钠和维生素D3口服片相比，本发明的阿仑膦酸钠和维生素D3的复方注射制剂吸收快且吸收率高，而且可以使用普通的注射用水作为其溶剂，而不需要采用药用植物油作为溶剂。

下面通过实施例来进一步对本发明加以说明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。

具体实施方案

实施例1

按如下配方制备阿仑膦酸钠维生素D3冻干粉针注射剂。

具体配方：

阿仑膦酸钠70g

维生素D370mg(1400IU)

羟丙基-β-环糊精8g

甘露醇100g

无水乙醇10ml

注射用水至2500ml

共制得冻干品1000瓶

具体步骤如下：

配制药液：

(1)按处方量称取维生素D3溶于10ml无水乙醇中，备用。按处方称取羟丙基-β-环糊精，加入450ml注射用水，充分搅拌，完全溶解后加入配制好的维生素D3乙醇溶液，充分搅拌均匀后超声波处理15分钟，制成维生素D3-环糊精溶液。

(2)按处方称取阿仑膦酸钠，加入2000ml注射用水，70℃充分搅拌30分钟，使其溶解后备用。

(3)将步骤(1)中的溶液缓缓加入到步骤(2)的溶液中，加注射用水至2500ml，充分搅拌，然后加入右旋糖酐于上述溶液中，充分搅拌使其溶解。

除热原、除菌：

在上述溶液中加入0.1％(W/V)的注射剂用活性炭，充分搅拌30分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；

灌装：

在100级洁净区，将上述滤液按每瓶2.5ml灌装于7ml的西林瓶中，半加塞；

冻干：

将半加塞好的产品移至专用冻干箱内，在-40℃以下，预冻约2小时，抽真空，真空度13.33Pa(0.1mmHg)以下，以2～3℃/小时，升温至0℃后，以5～6℃/小时升温至30℃，保温干燥约2小时，冻干箱内自动全压塞，出箱。压盖：

将出箱的产品立即压经灭菌好的铝盖，即得阿仑膦酸钠维生素D3冻干粉针注射剂。

实施例2

按如下配方制备阿仑膦酸钠维生素D3冻干粉针注射剂。

具体配方：

阿仑膦酸钠35g

维生素D335mg(1400IU)

羟丙基-β-环糊精5g

右旋糖酐50g

无水乙醇5ml

注射用水至2000ml

共制得冻干品1000瓶

具体步骤如下：

配制药液：

(1)按处方量称取维生素D3溶于5ml无水乙醇中，备用。按处方称取羟丙基-β-环糊精，加入300ml注射用水，充分搅拌，完全溶解后加入配制好的维生素D3乙醇溶液，充分搅拌均匀后超声波处理15分钟，制成维生素D3-环糊精溶液。

(2)按处方称取阿仑膦酸钠，加入1500ml注射用水，70℃充分搅拌30分钟，使其溶解后备用。

(3)将步骤(1)中的溶液缓缓加入到步骤(2)的溶液中，加注射用水至2000ml，充分搅拌，然后加入右旋糖酐于上述溶液中，充分搅拌使其溶解。除热原、除菌：

在上述溶液中加入0.1％(W/V)的注射剂用活性炭，充分搅拌30分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；灌装：

在100级洁净区，将上述滤液按每瓶2ml灌装于5ml的西林瓶中，半加塞；

冻干：

实施例3

按如下配方制备阿仑膦酸钠维生素D3注射剂。

具体配方：

阿仑膦酸钠35g

维生素D335mg(1400IU)

羟丙基-β-环糊精5g

无水乙醇5ml

注射用水至2000ml

共制得注射液1000支

具体步骤如下：

配制药液：

灌装：

在100级洁净区，将上述滤液按每瓶2ml灌装于5ml的西林瓶中，压全塞，然后压铝盖，包装即得。

实施例4

按如下配方制备阿仑膦酸钠维生素D3注射剂。

具体配方：

阿仑膦酸钠70g

维生素D370mg(1400IU)

羟丙基-β-环糊精8g

无水乙醇10ml

注射用水至5000ml

共制得注射液1000支

具体步骤如下：

配制药液：

(1)按处方量称取维生素D3溶于10ml无水乙醇中，备用。按处方称取羟丙基-β-环糊精，加入500ml注射用水，充分搅拌，完全溶解后加入配制好的维生素D3乙醇溶液，充分搅拌均匀后超声波处理15分钟，制成维生素D3-环糊精溶液。

(2)按处方称取阿仑膦酸钠，加入4000ml注射用水，70℃充分搅拌30分钟，使其溶解后备用。

(3)将步骤(1)中的溶液缓缓加入到步骤(2)的溶液中，加注射用水至5000ml，充分搅拌，然后加入右旋糖酐于上述溶液中，充分搅拌使其溶解。除热原、除菌：

灌装：

在100级洁净区，将上述滤液按每瓶5ml灌装安瓿瓶中。

Claims

1、一种阿仑膦酸钠和维生素D3的复方注射剂，其包括有阿仑膦酸钠和维生素D3作为主药，其特征在于，该复方注射剂还含有助溶剂，所述的助溶剂是选自于如下一组物质中的一种或几种：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、吐温80、烟酰胺、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆酸钠、脱氧胆酸钠、去氢胆酸钠和亚硫酸氢钠。

2、如权利要求1所述的复方注射剂，其特征在于，所述的助溶剂包含羟丙基-β-环糊精和/或羟乙基-β-环糊精。

3、如权利要求1所述的复方注射剂，其特征在于，所述的复方注射剂为水针剂，该水针剂的溶剂是选自于如下一组物质中的一种或几种：注射用水、含0.9％氯化钠的注射用水和含5％葡萄糖的注射用水。

4、如权利要求3所述的复方注射剂，其特征在于，所述的复方注射剂还含有PH值调节剂，所述的PH值调节剂是选自于如下一组物质中的一种或几种：盐酸、磷酸、枸椽酸、枸椽酸钠、醋酸、醋酸钠、乳酸、酒石酸、酒石酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。

5、如权利要求1所述的复方注射剂，其特征在于，所述的复方注射剂为粉针剂或冻干粉针剂，该粉针剂或冻干粉针剂由所述的主药和载体组成，所述的载体除含有所述的助溶剂外，还含有赋形剂，所述的赋形剂是选自于如下一组物质中的一种或几种：右旋糖酐、甘露醇、环糊精、可溶性淀粉、氯化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、苯甲酸、山梨醇、枸椽酸、葡萄糖、水解蛋白、糖类物质和纤维素类物质。

6、如权利要求5所述的复方注射剂，其特征在于，所述的载体还含有PH值调节剂，所述的PH值调节剂是选自于如下一组物质中的一种或几种：盐酸、磷酸、枸椽酸、枸椽酸钠、醋酸、醋酸钠、乳酸、酒石酸、酒石酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。

7、如权利要求5或6所述的复方注射剂，其特征在于，所述的主药与所述的载体的重量比为1∶0.1-10。

8、如权利要求7所述的复方注射剂，其特征在于，所述的主药与所述的载体的重量比为1∶0.2-2。

9、如权利要求1-8之一所述的复方注射剂在治疗骨质疏松症中的应用。