CN1238691A - 液体阿仑膦酸盐制剂 - Google Patents
液体阿仑膦酸盐制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1238691A CN1238691A CN97180165A CN97180165A CN1238691A CN 1238691 A CN1238691 A CN 1238691A CN 97180165 A CN97180165 A CN 97180165A CN 97180165 A CN97180165 A CN 97180165A CN 1238691 A CN1238691 A CN 1238691A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- alendronic acid
- acid
- sodium
- pharmaceutical formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 59
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 22
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 title description 3
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 65
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 15
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 14
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 13
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 13
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 13
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 9
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 6
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 claims 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 4
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- -1 Alendronate sodium Chemical compound 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- PQRTVVJRFXOOGJ-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na].[Na].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O Chemical compound O.O.[Na].[Na].[Na].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O PQRTVVJRFXOOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N (3r,4r,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical class CN[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N 0.000 description 1
- VXXVUHAXJHEYFH-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)\C=C\C(O)=O VXXVUHAXJHEYFH-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 1
- LCOBNBPKWCKAKF-UHFFFAOYSA-N 1-[3,6-dihydroxy-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound OC1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 LCOBNBPKWCKAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJJOZVFVARQUJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexylphosphonic acid Chemical group CCCCC(CC)CP(O)(O)=O JJJOZVFVARQUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000243328 Hydridae Species 0.000 description 1
- RNXTXSDKXTVVPK-UHFFFAOYSA-N NCCCC(O)=C(C(CC)(CC)P(O)(O)=O)CCCC Chemical compound NCCCC(O)=C(C(CC)(CC)P(O)(O)=O)CCCC RNXTXSDKXTVVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070818 Oesophageal irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007528 brønsted-lowry bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000012464 large buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Abstract
阿仑膦酸或药学上可接受的盐的液体制剂具有足够的缓冲液,以使所述制剂的pH为4—7.5,并且15ml所述制剂能升高50ml0.1N HCl的pH由1到至少3,优选4。
Description
参照有关的申请
本发明涉及美国临时申请序号60/026,765(1996年10月4日提交)和60/036,002(1997年1月22日提交),其内容通过引用结合到本文中。
本发明领域
本发明涉及阿仑膦酸或其药学上可接受的盐的液体药用制剂,尤其是含有能控制胃液pH的缓冲液的那些制剂。
本发明背景
阿仑膦酸钠(4-氨基-1-羟基-亚丁基-1,1-二膦酸一钠三水合物)作为一种治疗绝经后妇女骨质疏松症的口服剂,已由各种管理机构批准,包括美国食品和药物管理局。目前上市的制剂是片剂,并且患者被指导在早晨至少在饮食或饮水前半小时,用一满杯水服用所述药片。
许多人患有胃灼热,常常是由于胃酸反流进入食管所致。这能够引起烧灼感。在需要阿仑膦酸盐治疗和患有胃灼热或类似症状的患者人群之间有重叠。
因此想要开发一种制剂,其允许二膦酸盐如阿仑膦酸钠,能被口服并且具有减轻胃灼热症状的附加的好处。
本发明详述
所述发明涉及液体药用制剂,其包含:
作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐;
足够量的缓冲液以使:
A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间;和
B)15ml的所述制剂能升高50ml 0.1N HCl(pH约为1)的pH到至少3.0的pH;以及任选一种或多种包括选自:防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。本发明的另一方面是由上述的活性成分、缓冲液和可任选的试剂混合制成的药用制剂。
能被用于这一制剂中的缓冲液的类型并不重要,只要其缓冲容量是能以相当小的体积足够地升高酸性溶液的pH就行。典型的缓冲系统包括选自枸橼酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、磷酸盐、乙酸盐和其混合物的那些系统。通常,0.2到3g盐或游离酸和碱将被用于制备缓冲盐组合物(每15ml剂量)。一般,15ml剂量的本发明的制剂含有0.2到3g下列物质中的至少一种:磷酸二钠、枸橼酸三钠二水合物、酒石酸二钠二水合物或延胡索酸二钠。例如,一种有用的缓冲系统是包含无水枸橼酸和枸橼酸三钠二水合物,以约1∶1-350,优选约1∶50-150,更优选约1∶81的摩尔比率存在的枸橼酸盐缓冲液。
除前述缓冲液外,各种碱,如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵及诸如此类,能被用于进一步调节缓冲系统。
本发明的另一方面是为阿仑膦酸活性成分提供一个缓冲环境,以便在体内时它不暴露于pH低于约3.0,优选约3.5和更优选约4.0。因此,本发明也包括抑制骨吸收的方法,包括给予患者包含阿仑膦酸和缓冲液的药用制剂以使阿仑膦酸不暴露于pH低于约3.0的胃肠环境下。相信所述活性成分的生物利用度在高于约3.0的pH中被提高。
本发明的另一方面是水性液体药用制剂,其在混合以前包含:
作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐;
足够量的缓冲液以使:A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间;和B)15ml所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3.0的pH;以及
任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。
本发明的另一方面是通过混合下列成分制备的水性液体药用制剂:
作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐;
足够量的缓冲液以使:A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间;和B)15ml的所述制剂能升高50m1 0.1N HCl(pH约1)的pH到至少3.0的pH;以及
可任意选择地,一种或多种包括选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂来制备水性液体药用制剂。
本发明的另一方面涉及制备水性液体药用组合物的方法,包括:混合作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐;
足够剂量的缓冲液以使:A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间;和B)15ml的所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3.0的pH;以及
任选一种或多种选自:防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂的步骤。
作为在本说明书和权利要求书通篇使用的术语“阿仑膦酸”包括:有关的二膦酸形式、药学上可接受的盐形式和这些化合物的平衡混合物。它包括阿仑膦酸和其药学上可接受的盐的结晶的、水合结晶的和非晶形的形式。它特别包括阿仑膦酸钠及它的水化物,也称为阿仑膦酸一钠三水合物。
“药学上可接受的盐形式”意味着通常用在药用制剂中的那些形式,如碱金属盐(Na+、Ca2+、K+和Mg2+)、有机碱(如N-甲基葡糖胺)盐和氨基酸(如赖氨酸)盐。
阿仑膦酸和阿仑膦酸钠盐三水合物的制备方法是已知的。具体地说,阿仑膦酸和其药学上可接受的盐的制备方法可以在美国专利号4,922,007、5,019,65l和5,510,517中发现,其每一篇均通过引用结合到本文中。
在本制剂中,阿仑膦酸或阿仑膦酸钠或其它的阿仑膦酸盐的浓度,以阿仑膦酸为基础,在约0.05mg/ml到2mg/ml的范围内变动;并且以阿仑膦酸为基础,优选约0.1到0.9mg/ml。以阿仑膦酸为基础,特别有用的浓度是0.13、0.33和0.67mg/ml,这种溶液的一汤匙(约15ml)以阿仑膦酸为基础,分别相当于约2、5和10mg的剂量。将其混合在水中(约60-200ml)并服下。或者,如果需要较大的日剂量,比如20mg(以阿仑膦酸为基础),该患者可以混合两汤匙(约30ml)的所述溶液于水中,以阿仑膦酸为基础,每汤匙提供10mg剂量。可以想象稀释的溶液每日一次被给予,但是如果需要的话,可以提供另外的剂量;或者,可以提供少于每日一次的剂量。
在可选择的给药方法中,所述制剂(其可以含有水)在患者服用以前是不稀释的。在该实施方案中,所述患者仅吞服少量的液体(约15ml)。
本发明的所述制剂有许多明显的好处。优选的制剂是以浓缩物形式提供,其为制造商和药剂师提供了方便。例如,月供给量(含有例如31汤匙剂量)仅约1品脱液体(473ml)。这就易于运输和储藏。患者在服用前能方便地稀释。
此外,所述液体制剂的好处在于阿仑膦酸钠常常开处方给老年患者,他们在吞服片剂或胶囊的过程中可能会遇到困难,但是他们能更容易地吞服液体制剂。所述液体药剂也考虑到包含调味剂,其能有利于患者接受。进一步而言,与先有技术的片剂形式相比,所述活性成分的生物利用度在这种制剂中似乎得到提高。
缓冲剂也取消了患者另外需要服用各种制酸药以对抗酸反流、胃灼热或其它胃的问题。
包含较大量的缓冲液是本发明的一个重要特征。缓冲液的量应该是足够的,以使A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间,优选在约4和约7之间,和更优选在约4和约5.5之间;和B)15ml的所述制剂能升高50ml 0.1N HCl(pH约为1)的pH到至少3.5的pH,优选到约4。所述制剂本身的pH是重要的,因为在pH3.5-5.5时附加的胃刺激的潜在作用最小。
所述制剂缓冲约50ml强酸的能力是重要的,因为它具有缓冲胃酸的能力。胃酸反流进入食管能引起刺激,并且甚至引起食管腐蚀。通常,人在胃中有约50ml胃液,其pH约为1。服用本发明的阿仑膦酸盐制剂,胃酸被缓冲到至少3.5,和优选到约4。已经发现,在与本发明相一致的动物模型中,阿仑膦酸钠和胃酸的混合物在至少3.5的pH下不刺激食管组织。因此,如果患者遇有胃酸反流,将不导致食管刺激。
可用于提供多次给药的防腐剂可以是已知的药学上可接受的防腐剂中的任何一种,其在具有3.5-7.5的pH的液体中是有活性的,与所述活性成分无不利的相互作用。它们应以其通常的浓度使用。优选的防腐剂包括苯甲酸钠、山梨酸钾、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等以及其混合物。在典型的实施方案中,苯甲酸钠是以1.0-2.0mg/ml的浓度被使用。
根据需要可以包括味道增强剂,如甜味剂和着色剂,尽管在所述制剂中对它们是严格选择的。合适的甜味剂包括各种糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖等。山梨醇或木糖醇的有用的浓度是在约100-700mg/ml之间,并且优选约200-500mg/ml。糖精钠是另一种有用甜味剂并且能以约0.1-1.0mg/ml的浓度使用,优选约0.5-0.7mg/ml。一种或多种甜味剂的组合物也能被使用。
另外可任选的成分是调味剂。已发现为合适的(根据制剂的澄明度)调味剂包括橙#782(Virginia Dare)、Tutti-Frutti(Fermenich/51.880-CE)、人造浆果#491(Fermenich)和人造草莓(Fermenich/57.883-C)。其它调料包括(但不限于):天然的和人造的橙、草莓、所有柑橘调味剂、番茄、苹果和tutti-frutti。通常的浓度是10-50mg/ml,尤其是约10mg/ml。
给出下列非限制性的实施例以更好地说明本发明。
实施例
实施例1
阿仑膦酸一钠三水合物 0.87*mg
苯甲酸钠 1.3mg
橙味调料(Virginia Dare#792) 10mg
枸橼酸钠二水合物 100mg
无水枸橼酸 0.45mg
木糖醇 250mg
纯水 足量1ml
枸橼酸盐总量(M)是0.50M。所述制剂的pH是4.8。当15ml制剂加到50ml 0.1N HCl中时,所述pH是4.04*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例2
阿仑膦酸一钠三水合物 0.87*mg
苯甲酸钠 1.3mg
山梨酸钾 1.3mg
木糖醇 400mg
枸橼酸钠二水合物 100mg
无水枸橼酸 0.45mg
调味剂 10mg
纯水 足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例3
阿仑膦酸一钠三水合物 0.87*mg
山梨酸钾 1.3mg
木糖醇 400mg
枸橼酸钠二水合物 100mg
无水枸橼酸 0.45mg
纯水 足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例4
阿仑膦酸一钠三水合物 0.87*mg
枸橼酸钠二水合物 100mg
无水枸橼酸 0.45mg
木糖醇 400mg
纯水 足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例5
阿仑膦酸一钠三水合物 0.87*mg
酒石酸,NF 75mg
氢氧化钠小丸,NF 38.5mg
木糖醇 400mg
苯甲酸钠,NF 1.3mg
N&A#782橙味调料 10mg
纯水 足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例6
阿仑膦酸一钠三水合物 0.87*mg
酒石酸,NF 70mg
氢氧化钠小丸,NF 36mg
木糖醇 400mg
苯甲酸钠,NF 1.3mg
N&A#782橙味调料 10.0mg
纯水 足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例7
阿仑膦酸钠 0.87*mg
酒石酸,NF 75mg
氢氧化钠小丸,NF 38.5mg
木糖醇 50mg
糖精钠 0.7mg
对羟基苯甲酸甲酯钠 1.3mg
N&A#782橙味调料 10.0mg
纯水 足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例8
阿仑膦酸钠 0.87*mg
枸橼酸 70.59mg
枸橼酸钠 0.57mg
木糖醇 50mg
糖精钠 0.5mg
N&A#782橙味调料 10.0mg
纯水 足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例9
阿仑膦酸钠 0.87*mg
酒石酸,NF 75mg
氢氧化钠小丸,NF 38.5mg
糖精钠 0.7mg
对羟基苯甲酸甲酯钠 1.3mg
N&A#782橙味调料 10.0mg
纯水 足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
Claims (17)
1.水性液体药用制剂,包含:
作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐;
足够量的缓冲液以使:A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间;和B)15ml所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3.0的pH;以及
任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。
2.按照权利要求1的制剂,其中所述缓冲液是枸橼酸/枸橼酸钠或酒石酸/酒石酸钠缓冲系统。
3.按照权利要求2的制剂,其中所述阿仑膦酸一钠三水合物的浓度以阿仑膦酸为基础为0.1-0.9mg/ml。
4.按照权利要求3的制剂,其中所述阿仑膦酸一钠三水合物的浓度以阿仑膦酸为基础为0.133或0.67mg/ml。
5.按照权利要求2的制剂,其中所述枸橼酸和枸橼酸钠的浓度是0.06-0.65M,所述制剂的pH是3.5-7.5,并且当加入15ml所述制剂时,50ml 0.1N的HCl pH是在pH3以上。
6.水性液体药用制剂,包含(mg/ml):
阿仑膦酸一钠三水合物 0.2-0.9
(以阿仑膦酸为基础)
苯甲酸钠 1.0-2.0
枸橼酸钠二水合物 75-125
枸橼酸,无水的 0.3-40
木糖醇 100-640其中存在于本发明制剂中的所述枸橼酸和枸橼酸钠是0.06-0.65M,所述制剂的pH是3.5-7.5,并且当加入15ml所述制剂时,50ml 0.1N HCl的pH是在pH3以上。
7.按照权利要求6的液体药用制剂,包含(mg/ml):
阿仑膦酸一钠三水合物 0.1-0.9
(以阿仑膦酸为基础)
苯甲酸钠 1.0-2.0
山梨酸钾 1.0-2.0
木糖醇 400
人造调味剂 5-50
枸橼酸钠二水合物 75-125
枸橼酸,无水的 0.3-40。
8.按照权利要求6的药用制剂,其中所述阿仑膦酸一钠三水合物以阿仑膦酸为基础为0.33到0.67mg/ml。
9.水性液体药用制剂,包含(mg/ml):
阿仑膦酸一钠三水合物 0.1-0.9
(以阿仑膦酸为基础)
酒石酸,NF 70-140
氢氧化钠小丸,NF 36-72
木糖醇 100-640
苯甲酸钠,NF 0-3
N&A#782橙味调料 0-100。
10.按照权利要求9的药用制剂,其中所述阿仑膦酸一钠三水合物以阿仑膦酸为基础的浓度为0.13到0.67mg/ml。
11.按照权利要求2的药用制剂,其中存在于制剂中的所述枸橼酸和枸橼酸钠的总量是至少约50mg/ml。
12.按照权利要求8的药用制剂,其中存在于制剂中的所述枸橼酸和枸橼酸钠的总量是至少约75mg/ml。
13.按照权利要求8的药用制剂,其中存在于制剂中的所述枸橼酸和枸橼酸钠的总量是至少约100mg/ml。
14.抑制骨吸收的方法,包括给予阿仑膦酸或药学上可接受的盐的水性液体制剂和缓冲液以使阿仑膦酸不暴露于pH低于约3.5的胃肠环境下。
15.水性液体药用制剂在混合以前包含:
作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐;
足够量的缓冲液以使:A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间;和B)15ml所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3的pH;以及
任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。
16.通过混合下列成分制备的水性液体药用制剂:
作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐;
足够量的缓冲液以使:A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间;和B)15ml所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3的pH;以及
任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。
17.制备水性液体药用组合物的方法,包括:混合作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐;
足够量的缓冲液以使:A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间;和B)15ml所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3的pH;以及
任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂的步骤。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2676596P | 1996-10-04 | 1996-10-04 | |
US60/026765 | 1996-10-04 | ||
GBGB9700541.7A GB9700541D0 (en) | 1997-01-13 | 1997-01-13 | Liquid alendronate formulation |
GB9700541.7 | 1997-01-13 | ||
US3600297P | 1997-01-22 | 1997-01-22 | |
US60/036002 | 1997-01-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1238691A true CN1238691A (zh) | 1999-12-15 |
Family
ID=27268667
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97180165A Pending CN1238691A (zh) | 1996-10-04 | 1997-10-02 | 液体阿仑膦酸盐制剂 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1007054A4 (zh) |
JP (1) | JP2001501222A (zh) |
CN (1) | CN1238691A (zh) |
AU (1) | AU723357B2 (zh) |
BG (1) | BG103306A (zh) |
BR (1) | BR9712197A (zh) |
CA (1) | CA2267370A1 (zh) |
CZ (1) | CZ116999A3 (zh) |
EA (1) | EA001213B1 (zh) |
EE (1) | EE03669B1 (zh) |
HU (1) | HUP0000125A3 (zh) |
IL (1) | IL129127A0 (zh) |
IS (1) | IS5012A (zh) |
NO (1) | NO991569L (zh) |
NZ (1) | NZ334836A (zh) |
PL (1) | PL332496A1 (zh) |
SK (1) | SK42999A3 (zh) |
TR (1) | TR199900730T2 (zh) |
WO (1) | WO1998014196A1 (zh) |
YU (1) | YU17499A (zh) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7560490B2 (en) * | 2001-01-23 | 2009-07-14 | Gador S.A. | Composition comprising bisphosphonates for prevention and/or treatment of metabolic diseases of bones, process for preparing such composition and use thereof |
US7645460B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
US20080287400A1 (en) | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
US20080286359A1 (en) | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
US7645459B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
US7473684B2 (en) | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
JP2009508834A (ja) * | 2005-09-16 | 2009-03-05 | セラマイン リミテッド | ビスホスホネート製剤 |
JP2010043119A (ja) * | 2009-10-16 | 2010-02-25 | Gador Sa | 骨の代謝病の予防および/または治療のための組成物、その組成物の調製方法およびその使用 |
US8568747B1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-29 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril compositions |
US9463183B1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-11 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Lisinopril formulations |
US9669008B1 (en) | 2016-03-18 | 2017-06-06 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril formulations |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4206209A (en) * | 1978-11-02 | 1980-06-03 | Kracauer Paul | Sublingual aspirin tablet |
IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
US5510517A (en) * | 1993-08-25 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids |
US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
US5780455A (en) * | 1994-08-24 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Intravenous alendronate formulations |
US5616571A (en) * | 1995-06-06 | 1997-04-01 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy |
-
1997
- 1997-10-02 BR BR9712197-5A patent/BR9712197A/pt unknown
- 1997-10-02 IL IL12912797A patent/IL129127A0/xx unknown
- 1997-10-02 TR TR1999/00730T patent/TR199900730T2/xx unknown
- 1997-10-02 EP EP97945195A patent/EP1007054A4/en not_active Withdrawn
- 1997-10-02 EA EA199900352A patent/EA001213B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-02 AU AU46448/97A patent/AU723357B2/en not_active Ceased
- 1997-10-02 CN CN97180165A patent/CN1238691A/zh active Pending
- 1997-10-02 CA CA002267370A patent/CA2267370A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-02 JP JP10516541A patent/JP2001501222A/ja active Pending
- 1997-10-02 SK SK429-99A patent/SK42999A3/sk unknown
- 1997-10-02 NZ NZ334836A patent/NZ334836A/xx unknown
- 1997-10-02 CZ CZ991169A patent/CZ116999A3/cs unknown
- 1997-10-02 HU HU0000125A patent/HUP0000125A3/hu unknown
- 1997-10-02 WO PCT/US1997/015740 patent/WO1998014196A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-02 PL PL97332496A patent/PL332496A1/xx unknown
- 1997-10-02 EE EEP199900113A patent/EE03669B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-26 IS IS5012A patent/IS5012A/is unknown
- 1999-03-30 NO NO991569A patent/NO991569L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-03-31 YU YU17499A patent/YU17499A/sr unknown
- 1999-04-02 BG BG103306A patent/BG103306A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0000125A3 (en) | 2001-04-28 |
WO1998014196A1 (en) | 1998-04-09 |
CZ116999A3 (cs) | 1999-09-15 |
YU17499A (en) | 1999-11-22 |
HUP0000125A2 (hu) | 2000-06-28 |
SK42999A3 (en) | 2000-01-18 |
TR199900730T2 (xx) | 1999-07-21 |
EP1007054A1 (en) | 2000-06-14 |
BG103306A (en) | 2000-01-31 |
PL332496A1 (en) | 1999-09-13 |
IL129127A0 (en) | 2000-02-17 |
AU723357B2 (en) | 2000-08-24 |
CA2267370A1 (en) | 1998-04-09 |
AU4644897A (en) | 1998-04-24 |
BR9712197A (pt) | 1999-08-31 |
JP2001501222A (ja) | 2001-01-30 |
NZ334836A (en) | 2000-11-24 |
NO991569L (no) | 1999-06-04 |
IS5012A (is) | 1999-03-26 |
EA199900352A1 (ru) | 1999-08-26 |
EE9900113A (et) | 1999-10-15 |
NO991569D0 (no) | 1999-03-30 |
EP1007054A4 (en) | 2000-07-19 |
EA001213B1 (ru) | 2000-12-25 |
EE03669B1 (et) | 2002-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1079672C (zh) | 口服阿来屈酯液体制剂 | |
CN1124844C (zh) | 稳定的冻干药物制剂 | |
CN1174747C (zh) | 液体抗酸剂组合物 | |
PT2133084E (pt) | Formulação farmacêutica que compreende compostos de lantânio | |
JP2005531532A (ja) | アレンドロナートおよびビタミンd製剤を用いる骨吸収阻害法 | |
CN1238691A (zh) | 液体阿仑膦酸盐制剂 | |
CN1509165A (zh) | 液体药物组合物 | |
KR101420315B1 (ko) | 약학적 액제 조성물 | |
CN1319517C (zh) | 低剂量液体恩替卡韦制剂和用途 | |
CN109906079A (zh) | 用于质子泵抑制剂混悬剂的组合物和方法 | |
WO2006001492A1 (ja) | 栄養組成物および消化管機能低下予防・改善用組成物 | |
CN1265035A (zh) | 抑制骨吸收的方法 | |
WO1994012193A1 (fr) | Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine | |
CN1252720A (zh) | 胃停留药物组合物 | |
CN1228708A (zh) | 经口给药用含肽药物组合物 | |
CN109922801A (zh) | 甲硝唑和巴氯芬的混悬剂和稀释剂 | |
CN1151793C (zh) | 多发性骨髓瘤的骨病变治疗用医药组合物 | |
BRPI0615770A2 (pt) | formulação de bisfosfonato | |
CN1372468A (zh) | 羟乙磷酸二钠口服制剂 | |
AU2007294261B2 (en) | Liquid composition for prevention and/or treatment of different bone metabolic diseases, uses thereof, and preparation process therefore | |
CN1925841A (zh) | 用于口腔的药物制剂 | |
CN1751690A (zh) | 一种阿仑膦酸钠和维生素d3复方注射制剂 | |
JP2009149545A (ja) | 内服液剤 | |
CN1153634A (zh) | 一种防治钙质缺损的药物及其制备方法 | |
CN1170541C (zh) | 苯并噁嗪酮类hiv逆转录酶抑制剂的口服液制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |