PT2133084E

PT2133084E - Formulação farmacêutica que compreende compostos de lantânio

Info

Publication number: PT2133084E
Application number: PT91720300T
Authority: PT
Inventors: Robert Paul Haslam; Laura Anna Trespidi; Josephine Christine Ferdinando
Original assignee: Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Ltd
Priority date: 2003-08-26
Filing date: 2004-08-26
Publication date: 2015-04-16
Also published as: HUE024906T2; EP2133084A2; PL2792363T3; ES2343354T3; PT1660104E; BRPI0413394A; EP1660104A4; EP2133084A3; EP2133084B1; IS2893B; ES2478258T3; CY1118211T1; EP2172205A1; DK200600252U4; CN1871018B; EA012798B1; JP4896719B2; PL1660104T3; JP2010248247A; HUE029382T2

Description

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE COMPOSTOS DE LANTÂNIO"

ANTECEDENTES A hiperfosfatemia é um problema particular de doentes com insuficiência renal crónica que recorrem à utilização de equipamento de diálise e de cerca de 70% dos doentes com doença renal em fase terminal (DRFT). Esta patologia pode levar a problemas ósseos graves e calcificação metastática dos principais órgãos e está associada a morbilidade e mortalidade significativas. A diálise convencional não tem capacidade para reduzir os níveis de fosfato no sangue, de modo que os níveis aumentam com o tempo. Os níveis elevados de fosfato são tratados utilizando uma combinação de restrições dietéticas e agentes de ligação ao fosfato. Outro problema de doentes com insuficiência renal crónica é o hiperparatiroidismo secundário. É também importante em doentes com insuficiência renal crónica evitar e tratar o hiperparatiroidismo secundário.

Certas formas de carbonato de lantânio têm sido utilizadas para tratar a hiperfosfatemia em doentes com insuficiência

renal (ver, por exemplo, o documento JP: 1876384). A

Patente US N° 5,968,976 descreve a preparação e utilização numa composição farmacêutica de certos hidratos de carbonato de lantânio para o tratamento de hiperfosfatemia. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Devido aos seus problemas renais, os doentes com doença renal em fase terminal ou doenças renais crónicas precisam limitar a sua ingestão de líquidos. Existe, desse modo, uma necessidade de uma formulação de um composto de lantânio que pode tomada sem líquidos ou com uma quantidade de líquido limitada. Existe também uma necessidade de uma formulação mastigável. Existe também uma necessidade de uma formulação que seja agradável ao paladar do doente, especialmente sob condições tão secas quanto possível. Existe também uma necessidade de uma formulação que seja compressível para formar um comprimido. Esta invenção refere-se a uma formulação de lantânio agradável ao paladar, que pode ser aspergida, de acordo com a reivindicação 1.

Esta invenção refere-se a uma formulação de lantânio agradável ao paladar, que pode ser aspergida, para utilização no tratamento da hiperfosfatemia.

Num aspecto preferido, o carbonato de lantânio está num estado de hidratação desejado.

Deve salientar-se que o estado de hidratação do composto de lantânio presente na formulação da presente invenção é relevante para as propriedades biológicas do produto. Por conseguinte, é desejável manter o composto de lantânio num estado de hidratação estável. Por exemplo, quando o composto de lantânio de partida é carbonato de lantânio, tal como aqui definido, é desejado para manter constantes os níveis de hidratação durante o processo de formulação. Isto representa um desafio adicional para obter um pó que seja aceitável para o doente. É importante mencionar que certos compostos de lantânio, tal como o carbonato de lantânio apresentam fracas características de fluidez. Estas fracas características de fluidez representam também um desafio adicional na preparação de formulações que tenham carga de fármaco elevada, como é o caso do carbonato de lantânio embora mantendo uma grandeza posológica que é aceitável e agradável ao paladar para o doente. Com fármacos que têm um estado de hidratação específico, a granulação com água ou solventes e secagem nem sempre é aconselhável, pois isso pode afectar o estado de hidratação do fármaco. Nalguns casos, podem ser utilizadas outras técnicas, tais como a compactação por rolos/fluidização negativa/moagem/compressão, para melhorar a fluidez. Mais uma vez, se o fármaco tiver fracas caracteristicas de fluidez e está numa dose elevada, em seguida, a compressão directa pode ser difícil devido à fraca fluidez. Portanto, existe uma necessidade de um processo de formulação em que permita manter o estado de hidratação do composto de lantânio dentro dos limites pretendidos. 0 processo pode não requerer a utilização de uma etapa de granulação por via húmida. 0 processo de formulação da presente invenção pode não envolver um passo de secagem.

Numa forma de realização, a invenção refere-se a tal composição específica para uso no tratamento de hiperfosfatemia num doente com insuficiência renal, incluindo, mas não limitado a um doente submetido a diálise e um doente com doença renal em fase terminal (DRFT), compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantânio. A divulgação também se refere a um método para o tratamento de um doente com doença renal crónica, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantânio.

Numa outra forma de realização, a invenção refere-se a uma composição específica para uso no controlo de hiperparatiroidismo num doente com insuficiência renal crónica, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantânio, de preferência carbonato de lantânio.

Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a um método para uso no tratamento de hiperparatiroidismo num doente com insuficiência renal crónica, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantânio, de preferência carbonato de lantânio.

Ainda noutra forma de realização, o composto de lantânio é administrado numa formulação tal que os níveis plasmáticos de lantânio seja baixos, por exemplo, pelo menos tão bons como os proporcionados por uma curva de concentração média em que os valores de Cmax, Tmax e AUC são, de preferência, inferiores a 1,5 ng/mL, cerca de 12 horas, e inferiores a 50 ng-h/mL, respectivamente, para uma dose de 3 g por dia (por exemplo, 1 g três vezes por dia), como é atingido na técnica anterior. Numa forma de realização mais preferida, a Cmax e AUC são inferiores a 1,1 ng/mL e inferiores a 32 ng*h/mL, e numa forma de realização mais preferida, a Cmax e AUC são inferiores a 0,5 ng/mL e inferiores a 20 ng*h/mL, destas dosagens. Os valores Tmax não são essencialmente inalterados pela dose e os valores de Cmax e os da AUC variam linearmente com a dose. Todos estes parâmetros têm os seus significados altamente convencionais.

Noutra forma de realização, a invenção refere-se a uma composição específica para uso no tratamento de hiperfosfatemia num doente em necessidade do mesmo de uma formulação de carbonato de lantânio.

Os compostos de carbonato de lantânio referem-se a todas as formas de carbonato de lantânio.

Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a carbonato de lantânio da fórmula geral:

La2 (C03) 3 · xH20 em que x tem um valor de 3 a 8, de 3 a 7, de 3 a 6, de preferência de 3 a 5, mais preferencialmente de 3 a 4, mais preferencialmente de 3 a 4,5, de preferencialmente de 4 a 5, mais preferencialmente 3,4, mais preferencialmente, x tem um valor médio de 4; para a preparação de um medicamento para o tratamento de hiperfosfatemia por administração no tracto gastrointestinal; ver por exemplo, Patente US N° 5,968,976. 0 nível de hidratação do composto de lantânio pode ser medido através de métodos bem conhecidos na técnica, tais como análise térmica (TGA).

Os excipientes utilizados na formulação da presente invenção são adequados para administração a doentes com insuficiência renal. Deve ser entendido que outros agentes tais como agentes desintegrantes, corantes, aromatizantes/edulcorantes podem ser adicionados à formulação.

Os diluentes podem ser escolhidos a partir de dextratos, xarope de milho, oligossacárido, isomaltoligosacárido, glicose, licasina, xilitol, lactitol, eritritol, manitol, isomaltose, polidextrose, dextrina, amido, frutose, xilitol, maltodextrina, maltitol, isomalte, lactose, sorbitol, celulose microcristalina (tal como avicel), diluentes-aglutinantes à base de sacarose (tais como Nutab, Di-Pac ou Sugartab), açúcar de confeiteiro, sulfato de cálcio di-hidratado, lactato de cálcio tri-hidratado, amidos hidrolisados (tais como Emdex ou Celutab), dextrose (tal como Cerelose), inositol, cereais hidrolisados sólidos (tais como Maltrons ou Mor-Rex), amilose ou glicina.

Os diluentes podem ser escolhidos a partir de dextratos, amido, lactose, manitol, sorbitol, celulose microcristalina (tal como avicel), diluentes-aglutinantes à base de sacarose (tais como Nutab, Di-Pac ou Sugartab), açúcar de confeiteiro, sulfato de cálcio di-hidratado, lactato de cálcio tri-hidratado, amidos hidrolisados (tais como Emdex ou Celutab), dextrose (tal como Cerelose), inositol, cereais hidrolisados sólidos (tais como Maltrons ou Mor-Rex), amilose ou glicina.

Noutra forma de realização, os diluentes podem ser escolhidos a partir de dextratos, amido, lactose, manitol, sorbitol, celulose microcristalina (tal como avicel), diluentes-aglutinantes à base de sacarose (tais como Nutab, Di-Pac ou Sugartab), sulfato de cálcio di-hidratado, lactato de cálcio tri-hidratado, amidos hidrolisados (tais como Emdex ou Celutab), dextrose (tal como Cerelose), inositol, ou amilose.

Noutra forma de realização, o diluente é escolhido a partir de dextratos, frutose, xilitol, eritritol, maltodextrina, dextrose, maltitol, isomalte ou glicose.

Numa outra forma de realização, o diluente é constituído por dextratos.

Noutra forma de realização, os agentes lubrificantes/de deslizamento e agentes de mistura/fluidificantes podem ser escolhidos a partir de, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, sílica, sílica coloidal anidra, óleos vegetais hidrogenados, beenato de glicerilo ou monoestearato de glicerilo.

Noutra forma de realização, os agentes lubrificantes/de deslizamento e agentes de mistura/fluidificantes podem ser escolhidos a partir de, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, sílica ou sílica coloidal anidra. Num aspecto, a invenção é direccionada a uma formulação que compreende:

Noutro aspecto, a invenção é direccionada a uma formulação que compreende:

Estas formulações são também aspergiveis quando fabricadas numa forma de dosagem convencional, aplicável, como por exemplo, microesferas, comprimidos triturados, pó, grânulos peneirados, todas agradáveis ao paladar. Para doentes que têm dificuldade em mastigar comprimidos, a formulação pode aspergida sobre uma colher ou sobre o alimento, se necessário.

Pode ser vantajoso incorporar um antioxidante, por exemplo ácido ascórbico, hidroxianisole butilado ou hidroquinona nas formulações da presente invenção para aumentar a sua vida útil em armazenagem.

Alternativamente, a administração pode ser conduzida de acordo com um regime ininterrupto; um tal regime pode ser um regime de longo prazo, por exemplo um regime permanente. Uma dosagem típica para um adulto pode ser, por exemplo, 750 mg - 3000 mg diariamente. A dose pode ser dividida e tomada com cada refeição, por exemplo 250-1000 mg, por exemplo, três vezes por dia. Os níveis plasmáticos séricos podem ser monitorizados semanalmente até ser atingido um nível de fosfato sérico convencionalmente óptimo. O lantânio é um elemento de terras raras com um número atómico de 57. As propriedades do lantânio tornam este agente um bom candidato como aglutinante de fosfato útil. Apresenta uma afinidade elevada para ligação do fósforo sob a forma do seu sal de carbonato apresenta uma baixa solubilidade que limita a absorção gastrointestinal. Além disso, a ligação do fosfato é independente do pH, tem um baixo potencial tóxico com base na sua DL50, é agradável ao paladar, abundante, e tem efeitos limitados sobre as concentrações séricas de electrólitos (Hutchison, AJ et al. (1998) Perit. Dial. Int. 18(Suppl 2): S38.

Deve ser entendido que as dosagens das formulações e a duração da administração de acordo com a invenção irão variar, dependendo dos requisitos de cada indivíduo. O regime posológico preciso será determinado pelo médico ou cirurgião veterinário assistente que irá, entre outros aspectos, considerar factores tais como o peso corporal, a idade e os sintomas (se existirem). Se desejado, as formulações podem incorporar um ou mais ingredientes activos adicionais.

Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a uma aplicação veterinária de um composto de lantânio para o tratamento de um animal não humano como, por exemplo, um animal de companhia que sofre de hiperfosfatemia compreendendo a etapa de administrar uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de lantânio a esse animal, por exemplo, um animal de companhia com necessidade desse tratamento. A administração por via oral de medicamentos por animais é, em geral, muito difícil, devido à relutância dos animais em ingerir comprimidos, pílulas ou alimentos medicamentosos, especialmente se o fármaco tiver um sabor ou um odor desagradáveis. Quando o medicamento é administrado por via oral, por exemplo, na forma de comprimidos, mesmo quando misturado com o alimento habitual, é frequentemente rejeitado pelo animal, e o tratamento não pode ser efectuado ou tem de ser aplicado à força, mas apenas de uma forma restrita e, portanto, geralmente insuficiente e inconsistente.

Tem-se obtido um sucesso limitado na administração de medicamentos por via oral a animais de companhia. Por exemplo, a patente US N° 5,824,336 descreve a necessidade de uma composição anti-helmíntica agradável ao paladar para animais de companhia e é especificamente dirigida para uma composição em comprimido mastigável de flubendazol que é agradável ao paladar para cães.

Mais particularmente, os manuais veterinários para donos de gatos geralmente alertam contra a trituração de pílulas em pós. Por exemplo, no Cat Owner's Home Veterinary Handbook por D.G. Carlson et al. (1983, Primeira Edição,

Howell Book House Inc.), este ponto é enfatizado com base no facto de que os pós induzem um sabor desagradável que é pouco tolerado. Além disso, aconselha que os medicamentos destinados especificamente para serem adicionados à ração de um gato podem ser disfarçados por adição de levedura de cerveja, queijo ou óleo de peixe forte. Este trabalho de referência também descreve formas mais elaboradas em que comprimidos e formulações liquidas podem ser directamente administradas a um gato e particularmente, como o gato é contido, a boca aberta e a forma farmacêutica colocada na boca do gato, para assegurar o consumo. É também reconhecido que o controle da dieta de animais de companhia é mais difícil e, portanto, que o controlo da ingestão de fosfatos é comparativamente difícil em relação aos indivíduos humanos. É também notório que o sentido do olfacto (fortemente correlacionado com o paladar) dos animais de companhia é especialmente agudo quando comprado com o dos seres humanos. Em conformidade, existe uma necessidade de um agente agradável ao paladar, que pode ser facilmente utilizado para tratar a hiperfosfatemia e controlar a hipercalcemia associada, especialmente em animais de companhia, incluindo, por exemplo, cães e gatos. Como a doença renal é diagnosticada frequentemente em gatos mais idosos, são urgentemente necessários melhores medicamentos para esta condição médica nesta espécie.

Constatou-se recentemente que os compostos de lantânio podem ser administrados a animais, incluindo animais de companhia numa quantidade agradável ao paladar, eficaz para mitigar a hiperfosfatemia. Além disso, constatou-se que o grau até o qual um composto de lantânio é agradável ao paladar nestes animais permite que tais compostos sejam administrados numa forma farmacêutica nas quais não são necessários quaisquer revestimentos especiais, componentes de mascaramento e procedimentos de administração para estimular o consumo, especialmente quando inseridos na ração alimentar do animal. Em particular, constatou-se que os compostos de lantânio podem ser administrados a gatos, numa quantidade eficaz para mitigar a hiperfosfatemia, quando na forma de partículas para mistura com o alimento. Por conseguinte, as formulações da invenção podem ser utilizadas num método para o tratamento de hiperfosfatemia num animal de companhia, compreendendo a etapa de administrar uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de lantânio a um animal de companhia com necessidade de tal tratamento.

Durante o regime posológico, a administração pode ser efectuada uma ou mais vezes por dia, por exemplo uma, duas, três ou quatro vezes por dia. A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por alguém com formação ordinária na técnica à qual esta invenção pertence.

Sem mais elaboração, acredita-se que um especialista na técnica possa, recorrendo à descrição precedente, utilizar na íntegra a presente invenção. As seguintes formas de realização preferidas devem, portanto, ser interpretadas como meramente ilustrativas, e não devem de modo algum ser consideradas como limitativas do restante da divulgação. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a concentração média de lantânio no soro (lantânio administrado na dose máxima tolerada durante 72 horas). A Figura 2 mostra a concentração média de fósforo inorgânico na urina.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação de Comprimidos Mastigáveis de Carbonato de Lantânio Hidratado (250 mg, 500 mg, 750 mg e 1000 mg). O processo de fabrico envolve a crivagem e mistura do ingrediente activo com os excipientes, seguido por compressão directa. Mais especificamente, as etapas são as seguintes para os comprimidos da Formulação A de 250 mg e 500 mg: a) Passar o carbonato de lantânio, os dextratos e dióxido de silício coloidal através de um crivo de pelo menos malha 16 numa misturadora apropriada e misturar durante cerca de 20 minutos. b) Passar o talco (opcional) e estearato de magnésio através de um crivo de malha 30 e adicionar à misturadora e misturar durante cerca de 5 minutos. c) Comprimir a mistura utilizando as ferramentas padrão para o peso de compressão alvo.

Os comprimidos seguintes foram preparados como geralmente descrito no exemplo:

Exemplo 2

Resumo dos estudos conduzidos com a Formulação A 1. Resumo de Vários estudos

Os intervalos das concentrações médias de lantânio no plasma obtidos em pontos de tempo designados no âmbito de vários estudos em doentes submetidos à distribuição aleatória entre cinco estudos de Fase II/III estão resumidos na Tabela 2.

Os intervalos e os valores do intervalo superior dos níveis plasmáticos médios de lantânio são semelhantes em todos os estudos de Fase II/III com o nível médio mais alto em <1 ng/mL. Os valores do intervalo foram igualmente baixas aos valores da Cmax, que foram determinados em estudos anteriores. 2. Este estudo avalia a farmacologia primária e de segurança de um tratamento convencional anti-hiperfosfatemia sem cálcio, carbonato de lantânio (CL). Métodos A eficácia de ligação do fosfato do LC in vitro é avaliada nos pH gastrointestinais relevantes de 3, 5 e 7, utilizando hidróxido de alumínio (HA) e sais de cálcio como comparadores. A ligação do fosfato dietético in vivo é comparada com o HA, carbonato de cálcio (CC) e cloridrato de sevelamer (CS) (1000 mg aglutinante/kg/dia) em 5/6 dos ratos nefrectomizados são doseados diariamente durante 6 semanas e utilizando a excreção urinária de fosfato como o ponto final primário. O potencial para efeitos farmacológicos indesejados de CL no SNC e sistemas cardiovascular, respiratório e GI é avaliado em ratinhos, ratos e cães a doses de até 2000 mg/kg/dia.

Resultados

In vitro, o CL é equipotente ao HA e significativamente mais potente do que o CC ou o acetato de cálcio. O CL é mais eficaz (97,5% de fosfato ligado) ao pH 3, mas também tem uma boa eficácia ao pH 5 e 7. Em 5/6 de ratos submetidos à nefrectomia, o CL é equipotente ao HA e significativamente mais potente do que o CC ou CS na redução da excreção urinária de fosfato, um marcador sensível do fosfato dietético ligado neste modelo. Em doses de até 2000 mg/kg, o CL não tem efeitos directos sobre o cálcio sérico, vitamina D ou níveis de PTH e não há acções farmacológicas adversos sobre os sistemas cardiovascular, respiratório ou GI, em ratinhos, ratos ou cães. Não ocorrem quaisquer efeitos agudos ou a longo prazo sobre a função do SNC em ratos ou cães nos painéis de Irwin e de neurotoxicidade. O CL não apresenta qualquer actividade pro ou anticonvulsiva nem efeitos sobre a actividade locomotora em ratinhos.

Este estudo indica que a CL é um aglutinante selectivo e potente de fosfato com uma eficácia semelhante ao hidróxido de alumínio e um baixo potencial para apresentar uma farmacologia de segurança adversa. 3. Este estudo pré-clínico é conduzido para investigar a toxicidade de longo prazo do carbonato de lantânio (CL) convencional. Métodos

Estudos de toxicidade da administração por via oral e IV de doses únicas e múltiplas de CL a ratinhos, ratos e cães recorrendo a doses de até 2000 mg/kg/dia (po) (X17 uma dose humana de 1000 mg três vezes ao dia) e 1 mg/kg/dia (iv). Os níveis plasmáticos de CL são até 20.000 vezes aos dosem doentes em diálise. Os estudos variam em duração até 1 ano em cães e 2 anos (exposição do tempo de vida) em roedores. Os estudos em 5/6 de ratos nefrectomizados avaliaram gualguer influência da insuficiência renal sobre o perfil de toxicidade. Os estudos incluem avaliações clínicas, ECG, oftalmoscopia, hematologia, análise das urinas, química sérica, exposição plasmática e tecidular a CL e exames histopatológicos de mais de 40 tecidos. Foram também realizados programas completos para avaliar a toxicidade genética, toxicidade reprodutiva e carcinogenicidade.

Resultados O CL muito bem tolerado, sem quaisquer feitos sobre a aparência, o crescimento ou sobrevivência nos estudos de tempo de vida. Mudanças adaptativas no estômago dos roedores (não observadas em cães) são os únicos achados em doses altas administradas por via oral. Os ratos com insuficiência renal têm exposição do tecido semelhante a ratos normais e também toleram o CL muito bem. A histomorfometria não revela potencial de toxicidade óssea directa. Alguns efeitos indirectos sobre a mineralização são devidos à depleção de fosfato causado por ligação dietética excessiva com doses elevadas. 0 lantânio não é genotóxico ou carcinogénico, e não afecta de forma adversa qualquer fase da reprodução. 4. Este estudo é realizado para comparar o carbonato de lantânio convencional (CL) com outras terapêuticas (sais de cálcio ou alumínio, ou cloridrato de sevelamer). Métodos

Este ensaio multicêntrico de distribuição aleatória, aberto de grupos paralelos com a duração de 2-anos, é composto de um período de 1 a 3 semanas de abstinência ao fármaco, uma fase de titulação de 6 semanas e uma fase de manutenção de longo prazo. Os doentes submetidos a hemodiálise com níveis séricos de fósforo de >5,9 mg/dL (> 1,9 mmol/L) recebem CL (375-3000 mg/dia de lantânio elementar) ou o seu respectivo aglutinante de fosfato pré-estudo. O objectivo primário do estudo é avaliar a segurança e tolerabilidade ao longo de 2 anos. O parâmetro primário de eficácia é o controlo dos níveis séricos de fósforo <5,9 mg/dL.

Resultados

No total, 647 doentes recebem CL e 642 recebem a terapêutica padrão (agentes de cálcio; 78%; sevelamer: 16%) . A exposição total média ao tratamento é maior com a terapêutica padrão do que com CL (422,2 ± 258,5 vs. 304,1 ± 253, 8 dias) . Os eventos adversos emergentes do tratamento ocorrem com maior frequência no grupo da terapêutica padrão do que no grupo do CL incluindo hipercalcemia (10,4 vs. 3,4%), diarreia (27,4 vs. 19,8%), dor abdominal (20,9 vs. 14,1%) e dispepsia (14,8 vs. 8,2%).

Os eventos adversos graves também são mais frequentes no grupo do tratamento padrão (65,4 vs. 51,0%) . No entanto, é provável que estes se compliquem devido à pequena diferença na exposição ao tratamento entre os grupos. O lantânio plásmico continua muito baixo durante todo o tratamento (nível médio: 0,5-0,6 ng/mL). Proporções

semelhantes de doentes em ambos os grupos apresentaram um controlo eficaz do fósforo durante a terapêutica de manutenção (46,3% vs. 41,3%; vs. terapêutica padrão vs CL aos 2 anos). 0 CL é pelo menos tão bem tolerado como outros aglutinantes de fosfato actuals, a longo prazo, e apresenta uma eficácia semelhante na manutenção do controlo do fosfato sérico ao longo de um período de 2 anos . 5. Este estudo compara a eficácia, a segurança e a tolerabilidade do carbonato de lantânio (CL) convencional com as de carbonato de cálcio (CC) num ensaio multicêntrico e aberto, com distribuição aleatória. Métodos

Após um período de 1 a 3 semanas de abstinência ao fármaco, doentes em hemodiálise com hiperfosfatemia (fósforo sérico > 1,80 mmol/L [5,6 mg/dL]) foram distribuídos aleatoriamente para receber tratamento com CL (375-3000 mg/dia de lantânio; n = 533) ou CC (1500-9000 mg/dia de cálcio; n = 267) . Os doentes foram então titulados para uma dose de manutenção de ambos os fármacos de modo a proporcionar um controlo óptimo do fosfato (fósforo sérico < 1,80 mmol/L) no prazo de 5 semanas. Tanto os doentes tratados com CL como com CC que apresentavam níveis séricos de fósforo controlados após a titulação receberam tratamento de manutenção durante mais 20 semanas.

Resultados

O controlo dos níveis séricos de fósforo é alcançado em proporções semelhantes de: doentes tratados com CL e CC (Semana 9: 67,9% vs. 65,8%; Semana 25: 65, 8% vs. 63,9%). O CL está associado a uma redução significativamente maior do produto cálcio x fósforo do que o CC na Semana 9 (-1,80 vs -1,35 mmol2/L2; P = 0,009) e uma diminuição numericamente maior à Semana 25 (-1,59 vs -1,26 mmol2/L2).

Os níveis plasmáticos de lantânio são muito baixos durante todo o tratamento com CL: 0,49 ng/mL na dose mais elevada administrada lantânio na Semana 25. Os eventos adversos são geralmente de gravidade ligeira ou moderada, ocorrendo em 77,7% dos doentes que receberam CL e 79,8% dos doentes tratados com CC. A hipercalcemia ocorre com uma frequência substancialmente superior nos doentes que receberam CC (20,2%) em comparação com aqueles que receberam CL (0,4%) . O CL apresenta uma eficácia equivalente ao CC no controlo do fósforo sérico em doentes com doença renal em fase terminal. O CL é bem tolerado, com um menor risco de hipercalcemia do que o CC. 6. O presente estudo relata os resultados de um ensaio clínico de 6 meses com distribuição aleatória, aberto que comparou o CL convencional com o carbonato de cálcio (CC). Métodos

Após 6 meses de tratamento aleatório no ensaio inicial, os doentes que recebem CC durante 6 meses foram transferidos para uma titulação de 5 semanas com CL (grupo CC/CL) para controlo do fósforo sérico em < 1,8 mmol/L (5,6 mg/dL).

Aqueles que haviam recebido inicialmente CL no ensaio de distribuição aleatória continuaram a receber CL na sua dose de manutenção estabelecida (grupo CL/CL; duração total do tratamento, 49 semanas).

Resultados

No total, 518 doentes participaram no estudo de extensão: 185 no grupo CC/CL e 333 no grupo CL/CL. No total, 375 doentes (72,4%) completaram o estudo: 113 (61,1%) no grupo CC/CL e 262 (78,7%) no grupo CL/CL. Os níveis de fósforo no soro são mantidos a cerca de 1,8 mmol/L (5,6 mg/dL) em ambos os grupos durante 24 semanas: os valores médios dos parâmetros primários foram de 1,76 mmol/L no grupo CL/CL e 1,83 mmol/L no grupo CC/CL. No final do período de extensão, o fósforo no soro é controlado em 63,3% no grupo CL/CL, em comparação com 58,3% no grupo CC/CL. Os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns são do foro gastrointestinal, sendo os que estão considerados como relacionados com o tratamento em estudo relatados por 17% dos doentes de CL/CL e 31% dos doentes CC/CL. Episódios hipercalcémicos são relatados por 0,3% dos doentes no grupo CL/CL e 2,7% dos doentes no grupo CC/CL. 0 LC é bem tolerado e eficaz por um período de pelo menos 1 ano. A incidência reduzida de hipercalcemia observada com o CL em ensaios nos curta duração é mantida durante 1 ano. 7. A segurança e a eficácia são avaliadas num ensaio em grande escala, realizado durante 1 ano com distribuição aleatória, para avaliar os efeitos do tratamento prolongado com carbonato de lantânio (CL) convencional ou carbonato de cálcio (CC) em parâmetros ósseos. Métodos

Os doentes com insuficiência renal crónica em hemodiálise ou diálise peritoneal contínua em regime de ambulatório foram distribuídos aleatoriamente (1:1) para receber CL (até 3750 mg/dia de lantânio; n = 49) ou CC (até 9000 mg/dia de cálcio; n = 49) durante 50 semanas. As análises de segurança incluem os eventos adversos, sinais vitais e os níveis plásmicos de lantânio. As avaliação da eficácia incluem níveis séricos de fósforo e hormona paratiróide (PTH) .

Resultados A totalidade dos 98 doentes foi incluída na população de eficácia e segurança baseada no princípio de intenção de tratar. Os perfis de eventos adversos foram semelhantes com CL e CC, mas eventos de hipercalcemia (cálcio sérico > 2,65 mmol/L) foram muito menos frequentes com CL (6%) do que com CC (35%) . Não ocorreu qualquer alterações clinicamente relevante nos sinais vitais durante a terapêutica com CL ou CC. Os níveis plasmáticos de lantânio foram semelhantes nos doentes tratados com CL e CC (intervalo, 0,31-0,11 ng/mL) no início do estudo, e foram maiores nos doentes tratados com CL (<0,03-1,95 ng/mL) do que nos doentes tratados com CC (todos <0,03 ng/mL) no ponto final. O lantânio plasmático atingiu o estado de equilíbrio no início do estudo em doentes tratados com LC, e foi similar entre as semanas 8 e 52. Tanto o CL como o CC proporcionaram um controlo semelhante de níveis séricos de fósforo. Os valores médios da linha de base (± DP) foram de 1,72 ± 0,39 e 1,87 ± 0,52 mmol/L, e os valores dos parâmetros de avaliação primária foram de 1,79 ± 0,47 e 1,65 ± 0,54 mmol/L com CL e CC, respectivamente. A PTH sérica manteve-se estável com CL durante 1 ano, mas diminuiu com CC. O CL aparentou ser igualmente bem tolerado e revelou uma eficácia equivalente ao CC, mas com um risco muito reduzido de hipercalcemia acima de 1 ano de tratamento. Tal como noutros estudos de longo prazo, a terapêutica prolongada com CL, não resultou numa acumulação de lantânio plasmático. 8. Este estudo avaliou a eficácia e a segurança do carbonato de lantânio (CL) convencional numa população de etnia chinesa. Foram avaliados os comprimidos de CL que fornecem 500 mg de lantânio. Estes comprimidos de maior potência poderiam reduzir a carga global de tomas - uma questão importante que afecta a adesão dos doentes ao tratamento. Métodos 0 estudo compreendeu 3 partes: uma fase de 1 a 3 semanas para rastreio e abstinência ao fármaco, uma fase aberta de 4 semanas de titulação da dose de CL, e uma fase de 4 semanas de manutenção com dupla ocultação, na qual os doentes foram distribuídos aleatoriamente (1:1) para receber placebo ou CL. 0 CL foi administrado na forma de comprimidos mastigáveis proporcionando 250 ou 500 mg de lantânio. Foram incluídos doentes em hemodiálise de ambos os sexos que tinham níveis séricos de fósforo > 5,6 mg/dL (1,8 mmol/L) após abstinência ao fármaco do seu aglutinante de fosfato anterior. O estudo envolveu 103 doentes. O parâmetro de avaliação primária da eficácia foi o nível sérico de fósforo obtido na última semana de tratamento com dupla ocultação. O controlo dos níveis séricos de fósforo para d 5,6 mg/dL (1,8 mmol/L) foi o principal parâmetro de avaliação secundária da eficácia. Outras medidas secundárias de eficácia incluíram o perfil de fósforo no soro durante a titulação, e os níveis séricos da hormona paratiróide, cálcio e do produto cálcio x fósforo. Os perfis de segurança e de tolerabilidade do CL foram avaliados pela monitorização dos eventos adversos e sinais vitais em cada visita do estudo. Foram também realizados rastreios completos dos parâmetros bioquímicos e hematológicos, e os níveis plasmáticos de lantânio foram medidos ao longo do estudo. 9. A osteodistrofia renal (ODR) é uma importante complicação da hiperfosfatemia, associada com uma morbilidade significativa do doentes. Os aglutinantes de fosfato à base de alumínio foram associados à toxicidade óssea e, desse modo, contribuíram para as dificuldades existentes de com a ODR. Este estudo foi concebido para demonstrar a ausência de toxicidade semelhante em relação ao carbonato de lantânio (CL) convencional e para comparar os seus efeitos de longo prazo sobre o osso com os de carbonato de cálcio (CC). Métodos

No total, 98 doentes foram distribuídos aleatoriamente para tratamento com CL (n = 49) ou CC (n = 49) durante 1 ano. Biópsias ósseas marcadas com tetraciclina foram realizadas na linha de base e após 1 ano de tratamento aberto, e análises completas histomorfometria foram realizadas. A actividade da fosfatase alcalina óssea e os níveis séricos da hormona paratiróide (PTH) e calcitriol também foram medidos.

Resultados

As biópsias ósseas da linha de base e após 1 ano de tratamento foram disponibilizada no caso de 33 doentes tratados com CL e 30 doentes tratados com CC. Nenhum dos grupos apresentou toxicidade óssea relacionada com o alumínio. Após 1 ano, 5/7 doentes tratados com CL e 3/7 doentes tratados com CC que apresentavam osteomalácia ou osso adinâmico na linha de base, e 4/5 doentes tratados com e 3/6 doentes tratados com CC com ODR alta rotatividade na linha de base tinham evoluído para um afastamento destes tipos graves de ODR. Apenas um doente no grupo CL evoluiu para o osso adinâmico vs. seis no grupo do CC. Não foram observadas diferenças significativas na actividade da fosfatase alcalina óssea ou dos níveis séricos de calcitriol entre os grupos de tratamento ou no final do estudo (vs linha de base) . Os níveis séricos de PTH mantiveram-se estáveis no grupo do CL, ao passo que foram observadas reduções no grupo do CC, com uma variação maior no intervalo dos dados.

Durante 1 ano, os doentes em diálise tratados com CL mostraram uma evolução maior de afastamento dos tipos mais graves de ODR em comparação com os doentes tratados com CC. Os outros parâmetros do estado ósseo não apresentaram qualquer mudança significativa em doentes tratados com CL. 0 CL pode, portanto, ter uma vantagem sobre os aglutinantes de fosfato convencionais no tratamento ODR.

Lisboa,

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de lantânio agradável ao paladar que pode ser aspergida na forma de microesferas, um pó ou grânulos peneirados caracterizada por a formulação ser seleccionada de: carbonato de lantânio numa quantidade de 10 a 50% em peso de lantânio, como elemento; 10 a 90% em peso de diluentes; e 0,1 a 6,0% em peso de agente(s) de mistura/fluidização-lubrificante (s); ou carbonato de lantânio numa quantidade de 10 a 40% em peso de lantânio, como elemento; 40 a 80% em peso de diluentes; e 0,1 a 5,0% em peso de agente (s) de mistura/fluidização-lubrificante (s); ou carbonato de lantânio numa quantidade de 20 a 30% em peso de lantânio, como elemento; 30 a 60% em peso de diluentes; e 0,1 a 5,0% em peso de agente (s) de mistura/fluidização-lubrificante (s); ou carbonato de lantânio numa quantidade de 20 a 30% em peso de lantânio, como elemento; 30 a 50% em peso de diluentes; e 0,1 a 5,0% em peso de agente (s) de mistura/fluidização-lubrificante (s); ou carbonato de lantânio numa quantidade de 10 a 30% em peso de lantânio, como elemento; 24 a 60% em peso de diluentes; e 0,1 a 5,0% em peso de agente (s) de mistura/fluidização-lubrificante (s); ou carbonato de lantânio numa quantidade de 20 a 30% em peso de lantânio, como elemento; 40 a 60% em peso de diluentes; e 0,1 a 5,0% em peso de agente(s) de mistura/fluidização-lubrificante (s); ou carbonato de lantânio numa quantidade de 20 a 27% em peso de lantânio, como elemento; 42 a 58% em peso de diluentes; e 0,1 a 4,0% em peso de agente(s) de mistura/fluidização-lubrificante (s) .
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o carbonato de lantânio manter um estado de hidratação estável.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada por a formulação ser produzida por um processo que não inclui granulação por via húmida ou secagem.
4. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o carbonato de lantânio ter a fórmula La2 (CO3) 3*xH20 em que x tem um valor de 3 a 8.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por x ter um valor de cerca de 4 a cerca de 5 .
6. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o diluente ser dextratos (desidratados) .
7. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 6, caracterizada por o(s) agente (s) de mistura/fluidização-lubrificante(s) serem sílica coloidal anidra e/ou estearato de magnésio.
8. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização no tratamento de hiperfosfatemia. Lisboa,