CN113244179B

CN113244179B - 一种稳定性好的碳酸镧片剂及其制备方法和其应用

Info

Publication number: CN113244179B
Application number: CN202110558260.0A
Authority: CN
Inventors: 迟玉峰; 郑海辉; 陈文波; 史侃
Original assignee: Zhejiang Qianyuan Hailisheng Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Zhejiang Qianyuan Hailisheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-05-21
Filing date: 2021-05-21
Publication date: 2023-01-13
Anticipated expiration: 2041-05-21
Also published as: CN113244179A

Abstract

本发明涉及一种稳定性好的碳酸镧片剂，片剂中含有碳酸镧四水合物(以镧计)20‑30％，麦芽糊精10‑40％，二氧化硅4‑10％，硬脂酸镁0.5‑5％。本发明的碳酸镧片剂具有更好的稳定性，有效解决了碳酸镧片剂在生产和储运中的脱羧降解反应，显著提高了药物的稳定性、有效性、安全性和质量均一性。

Description

一种稳定性好的碳酸镧片剂及其制备方法和其应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种稳定性好的碳酸镧片剂及其制备方法和其应用。

背景技术

高磷血症的患者血清磷水平超过正常水平4.5mg/dL，并由此引起患者的磷代谢紊乱。当患者血清磷水平>7mg/dL时，死亡率显著升高，并成为慢性肾病的常见并发症。肾功能丧失或因透析导致食物中过量的磷酸盐不能排出体外的患者易发生高磷血症，美国26.9万肾病患者中约有80％高磷血症患者需接受治疗。碳酸镧咀嚼片临床用于治疗血液透析或持续非卧床腹膜透析(CAPD)的慢性肾功能衰竭患者高磷血症。

CN1871018A公开了一种粉末直压法制备的碳酸镧咀嚼片，该制剂存在下述缺陷，一是碳酸镧四水合物在生产和储运中发生脱羧降解反应使得片剂发黄，影响片剂性状稳定性和质量均一性；二是碳酸镧四水合物的流动性差，进而影响片剂的压缩成型性；三是制剂中的药学上可接受的载体含结晶水，制剂在约40℃条件下发生失水而导致片剂发粘，影响片剂性状和硬度，使得片剂硬度急剧下降至5kg～10kg或者急剧上升至23kg以上，片剂在储存和运输中出现碎片(如缺角)或裂片等，影响药物质量均一性、有效性和安全性；四是制剂采用粉末直压法而存在碎片多、得率低，片剂的硬度、脆碎度(脆碎度＞1％)不符合咀嚼片质量要求，且在生产、储存和运输中因碰撞或摩擦出现边缘残缺和麻面而出现碎片(如缺角)或裂片，影响药物质量、质量均一性、有效性和安全性；五是碳酸镧咀嚼片中的碳酸镧含量为250mg-1000mg，片剂的总片重大而影响患者咀嚼及其用药顺应性，包括250mg/片(片重1042mg)、500mg/片(片重2048mg)、750mg/片(片重3126mg)、1000mg/片(片重4168mg)等。

为此，优化碳酸镧咀嚼片的组成及配比，改善并提高制剂流动性，改善片剂的硬度、脆碎度，改善并提高制剂的稳定性、药品质量、药品质量均一性和质量可控成为本领域急需解决的技术难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好的碳酸镧片剂，含有碳酸镧四水合物(以镧计)20-30％，麦芽糊精10-40％，二氧化硅4-10％，硬脂酸镁0.5-5％。

本发明的优选技术方案中，片剂中含有碳酸镧四水合物(以镧计)29.52％，麦芽糊精37.19％，二氧化硅5.90％，硬脂酸镁0.59％。

本发明的优选技术方案中，片剂中含有碳酸镧四水合物(以镧计)24.27％，麦芽糊精33.98％，二氧化硅4.12％，硬脂酸镁1.03％，甘露醇14.56％。

本发明的优选技术方案中，片剂中含有碳酸镧四水合物(以镧计)24.09％，麦芽糊精33.73％，二氧化硅4.82％，硬脂酸镁1.02％，甘露醇14.46％。

本发明的优选技术方案中，所述片剂为咀嚼片。

本发明的优选技术方案中，所述片剂硬度为10kg-25kg，优选为15-20kg。

本发明的优选技术方案中，所述片剂脆碎度≤0.5％，优选≤0.3％，更优选≤0.2％。

本发明的优选技术方案中，所述片剂含水量≤5％，优选为1％-4％。

本发明的优选技术方案中，所述片剂的溶出曲线相似因子f2＞65。

本发明的目的在于提供一种碳酸镧片剂的制备方法，片剂中含有碳酸镧四水合物(以镧计)20-30％，麦芽糊精10-40％，二氧化硅4-10％，硬脂酸镁0.5-5％，包括下述步骤：称取所需量的碳酸镧四水合物、麦芽糊精、二氧化硅，将其均匀混合后，制粒，整粒，再加入所需量的硬脂酸镁，总混，压片，即得。

本发明的优选技术方案中，所述混合步骤包括下述操作，称取所需量的碳酸镧四水合物、麦芽糊精、二氧化硅，将其置于三维混合机中，加入片剂总量1/5-1/3的不锈钢空心钢球，混合30-60分钟后，过16-20目筛，制得混合物料。

本发明的优选技术方案中，所述制粒步骤为，将制得的混合物料在5-20℃下干法制粒，优选为10-15℃。

本发明的优选技术方案中，所述总混步骤为，将制粒得到的物料整粒后，过20-25目筛网，再与所需量的硬脂酸镁置于三维混合机中，混合30-60分钟。

本发明的优选技术方案中，整粒后的颗粒休止角＜45°，优选为25°＜休止角＜40°。

本发明的优选技术方案中，片剂中含有碳酸镧四水合物56.32％，麦芽糊精37.19％，二氧化硅5.90％，硬脂酸镁0.59％。

本发明的优选技术方案中，片剂中含有碳酸镧四水合物46.31％，麦芽糊精33.98％，二氧化硅4.12％，硬脂酸镁1.03％，甘露醇14.56％。

本发明的优选技术方案中，片剂中含有碳酸镧四水合物45.97％，麦芽糊精33.73％，二氧化硅4.82％，硬脂酸镁1.02％，甘露醇14.46％。

本发明的另一目的在于提供本发明稳定性好的碳酸镧片剂用于制备治疗高磷酸盐血症、血液透析或持续非卧床腹膜透析(CAPD)的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的任一种或其并发症的药物中的应用。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

除非另有说明，本发明采用硬度测试仪BST-01检测片剂硬度，采用《溶出度(释放度)检测方法建立及验证标准操作规程》检测片剂溶出度。

与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

1、本发明科学筛选碳酸镧片剂的组成及配比，一是显著降低片剂含水量(≤5％)，有效解决碳酸镧片剂在生产和储运中的降解和变色反应，显著改善片剂性状和外观(白色到类白色且表面光滑)；二是显著改善制剂颗粒的流动性(休止角＜45°)，利于制剂加工，显著提高碳酸镧片剂的质量均一性、片剂硬度(15kg-20kg)和脆碎度(＜0.5％)，避免片剂在储存和运输中出现麻面、碎片(如缺角)或裂片等问题，显著提高制剂稳定性、有效性、安全性和质量均一性；三是显著降低同规格碳酸镧片剂片重，如500mg/片的片重为1694.5mg，且批内片重差异小(±3％)，显著提高碳酸镧片剂的质量均一性、稳定性、有效性和安全性，提高患者用药顺应性。

2、本发明的制备方法具操作简便，片剂得率高，制得片剂的硬度(15kg-20kg)和脆碎度(＜0.5％)符合咀嚼片的质量要求，避免片剂在储存和运输中出现麻面、碎片(如缺角)或裂片等问题，成本更优，且利于工业化生产等优点。

附图说明

图1实施例1片剂与参比制剂在pH 3.0条件下溶出曲线比较；

图2实施例1片剂与参比制剂在0.1mol/L盐酸溶液溶出曲线比较。

具体实施方式

以下参照实施例说明本发明。但本发明不局限于实施例。

实施例1本发明碳酸镧咀嚼片的制备

片剂的组成：

片剂的制备方法包括下述步骤：

(1)称取所需量的碳酸镧四水合物、麦芽糊精、二氧化硅，将其置于三维混合机中，加入总重量约五分之一的不锈钢空心钢球，开启混合机，在10℃下混合30分钟后，过孔径为16目的筛网，制得混合物料。

(2)将制得的混合物料送入干法制粒机制粒，整粒，过20目筛网。

(3)将干法制粒所得颗粒与所需量的硬脂酸镁置于三维混合机中，混合30分钟后，加入到压片机的料斗中，压片，即得。

实施例2本发明碳酸镧咀嚼片的制备

片剂的组成：

片剂的制备方法包括下述步骤：

(1)称取所需量的碳酸镧四水合物、麦芽糊精、二氧化硅，将其置于三维混合机中，加入总重量约五分之一的不锈钢空心钢球，开启混合机，在5℃下混合30分钟后，过孔径为16目的筛网，制得混合物料。

实施例3本发明碳酸镧咀嚼片的制备

片剂的组成：

片剂的制备方法包括下述步骤：

(1)称取所需量的碳酸镧四水合物、麦芽糊精、二氧化硅，将其置于三维混合机中，加入总重量约五分之一的不锈钢空心钢球，开启混合机，在15℃下混合30分钟后，过孔径为16目的筛网，制得混合物料。

对比例1碳酸镧咀嚼片的制备

片剂的组成：

片剂的制备方法包括下述步骤：

(1)使碳酸镧(III)水合物、葡聚糖结合剂和胶态二氧化硅通过至少16目的筛网，筛分到适宜的掺合机中并掺合约20分钟。

(2)使硬脂酸镁通过30目筛，并加入到掺合机中，掺合约5分钟。

(3)用标准工具将该掺合物压缩至目标压缩重量。

试验例1本发明碳酸镧咀嚼片的性能研究

检测实施例1和对比例1片剂的脆碎度、硬度和含水量，结果见表1。

(1)脆碎度：《中国药典》中规定的片剂脆碎度＜1％。脆碎度＞1％，则在运输和储存中的裂片、碎片问题，导致用药剂量不准确。

对比例1片剂的脆碎度＞1％，约为2％，80％以上存在缺角等碎片情况，且每瓶中偶尔存在裂片情况。实施例1组合物的脆碎度＜0.2％，则完全避免了片剂在运输和储存中的裂片、碎片问题，保障患者用药剂量准确。

(2)硬度：对比例1片剂的硬度超过20kg，片剂坚硬，不适合老年人群咀嚼服用。实施例1片剂产品硬度控制在15kg-20kg，硬度适中，便于患者尤其是老年患者的咀嚼服用，显著增加患者服用的顺应性。

(3)含水量：对比例1片剂＞10％，外观泛黄且表层发粘。实施例1片剂含水量为2％-5％，片剂为白色到类白色且表面光滑，性能稳定。

表1

	实施例1	对比例1
			含水量	2％-5％	＞10％
硬度	15kg-20kg	＞20kg
			脆碎度	＜0.2％	＞1％
外观	片剂为白色到类白色且表面光滑	片剂泛黄，且表层发粘

试验例2本发明碳酸镧咀嚼片的溶出研究

比较研究实施例1片剂与参比制剂(

咀嚼片，

咀嚼片)在pH3.0条件下和0.1mol/L盐酸溶液中的溶出，见图1-图2。

实施例1的片剂质量稳定，溶出曲线相似因子(f2＞65)与参比制剂一致。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims

1.一种稳定性好的碳酸镧咀嚼片，以镧计含有碳酸镧四水合物20-30%，麦芽糊精10-40%，二氧化硅4-10%，硬脂酸镁0.5-5%，所述片剂硬度为10kg-25kg，脆碎度≤0.5%，含水量≤5%，片剂的溶出曲线相似因子f2＞65；其中，碳酸镧咀嚼片的制备包括下述步骤：称取所需量的碳酸镧四水合物、麦芽糊精、二氧化硅，将其均匀混合后，将制得的混合物料在5-20℃条件下干法制粒，整粒，整粒后的颗粒休止角＜45°，再加入所需量的硬脂酸镁，总混，压片，即得。

2.如权利要求1所述的碳酸镧咀嚼片，以镧计含有碳酸镧四水合物29.52%，麦芽糊精37.19%，二氧化硅5.90%，硬脂酸镁0.59%。

3.如权利要求1所述的碳酸镧咀嚼片，以镧计含有碳酸镧四水合物24.27%，麦芽糊精33.98%，二氧化硅4.12%，硬脂酸镁1.03%，甘露醇14.56%。

4.如权利要求1所述的碳酸镧咀嚼片，以镧计含有碳酸镧四水合物24.09%，麦芽糊精33.73%，二氧化硅4.82%，硬脂酸镁1.02%，甘露醇14.46%。

5.如权利要求1-4任一项所述的碳酸镧咀嚼片，所述片剂硬度为15-20kg。

6.如权利要求1-4任一项所述的碳酸镧咀嚼片，所述片剂脆碎度≤0.3%。

7.如权利要求1-4任一项所述的碳酸镧咀嚼片，所述片剂脆碎度≤0.2%。

8.如权利要求1-4任一项所述的碳酸镧咀嚼片，所述片剂含水量为1%-4%。

9.如权利要求1-8任一项所述的碳酸镧咀嚼片的制备方法，以镧计含有碳酸镧四水合物20-30%，麦芽糊精10-40%，二氧化硅4-10%，硬脂酸镁0.5-5%，包括下述步骤：称取所需量的碳酸镧四水合物、麦芽糊精、二氧化硅，将其均匀混合后，制粒，整粒，再加入所需量的硬脂酸镁，总混，压片，即得。

10.如权利要求9所述的方法，所述混合步骤包括下述操作，称取所需量的碳酸镧四水合物、麦芽糊精、二氧化硅，将其置于三维混合机中，加入片剂总量1/5-1/3的不锈钢空心钢球，混合30-60分钟后，过16-20目筛，制得混合物料。

11.如权利要求9-10任一项所述的方法，所述制粒步骤为，将制得的混合物料在5-20℃条件下干法制粒，整粒后的颗粒休止角＜45°。

12.如权利要求11所述的方法，所述制粒步骤为，将制得的混合物料在10-15℃条件下干法制粒，整粒后的颗粒休止角为25°＜休止角＜40°。

13.如权利要求9所述的方法，所述总混步骤为，将制粒得到的物料整粒后，过20-25目筛网，再与所需量的硬脂酸镁置于三维混合机中，混合30-60分钟。

14.如权利要求1-8任一项所述的碳酸镧咀嚼片或如权利要求9-13任一项所述的方法制备的碳酸镧咀嚼片用于制备治疗高磷酸盐血症、血液透析或持续非卧床腹膜透析的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的任一种或其并发症的药物中的应用。