CN107334738B - 一种含巴瑞克替尼的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含巴瑞克替尼的药物组合物及其制备方法和用途，所述药物组合物包含巴瑞克替尼和药学上可接受的辅料，其中，所述辅料包括填充剂和崩解剂。所述药物组合物的制备方法包括：将填充剂与崩解剂均匀混合得到混合辅料；再将巴瑞克替尼原料药与混合辅料均匀混合或者将包含巴瑞克替尼原料药的制粒液与混合辅料均匀混合，通过制粒得到所述含巴瑞克替尼的固体药物组合物的载药颗粒。本发明通过控制巴瑞克替尼的粒径，使用亲水辅料微晶纤维素、甘露醇等作为填充剂，以交联羧甲基纤维素钠等作为崩解剂，制备了体外快速溶出的含巴瑞克替尼的固体药物组合物，制备工艺简单，适合工业化。

Description

一种含巴瑞克替尼的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及改善药物溶出的药物组合物，更具体地讲，涉及一种含巴瑞克替尼的药物组合物及其制备方法。
背景技术
巴瑞克替尼(Baricitinb)，2-(3-(4-(7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，是一种可选择性抑制JAK1和JAK2的新型和高效小分子药物化合物，能抑制IL-6和IL-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导，可用于JAK相关疾病的治疗。
巴瑞克替尼的化学结构如下所示：
Figure BDA0001278245540000011
巴瑞克替尼对于JAK相关疾病(例如自身免疫性疾病、炎性疾病等)的选择性和高效性早已得到验证，例如专利申请CN200980116857.7中，然而，由于巴瑞克替尼的水溶性差，在水中的饱和溶解度仅为0.058mg/mL，在pH4.5介质中的饱和溶解度仅为0.081mg/mL，在pH6.0介质中的饱和溶解度仅为0.048mg/mL，巴瑞克替尼难溶的性质影响了其在体内的溶出速率，从而降低了巴瑞克替尼的体内生物利用度，影响药物疗效。因此巴瑞克替尼在制备为口服药物组合物制剂后，改善提高其药物的溶出度及生物利用度是比较关键的方面。现有技术在国际申请WO2014194195中公开了巴瑞克替尼的口服药物组合物，该组合物采用环糊精和聚乙二醇链组成的共聚物与JAK抑制剂形成络合物以提高药物的水溶性，从而提高巴瑞克替尼口服药物组合物制剂的溶出度和口服生物利用度。但是该方案操作复杂，工艺成本高，影响因素多从而工艺重复性差，不利于工业化放大生产。
因此，有必要提供一种能够使含有巴瑞克替尼的口服药物的具有优异溶出性的操作简单的新方案。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种能够有效提高巴瑞克替尼的药物溶出的药物组合物及其制备方法。
令人意外的，本发明人发现，水溶性差的巴瑞克替尼在制备组合物时，使用特定配比的制剂配方和特定范围粒径的巴瑞克替尼，可以显著改善巴瑞克替尼组合物的溶出性质。
在上述发现的基础上，本发明人进一步发现，水溶性差的巴瑞克替尼在制备组合物中，采用交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，并采用微晶纤维素和甘露醇的混合物为填充剂，得到的巴瑞克替尼的组合物能实现快速溶出，10分钟内即可达到95％的溶出平台，溶出性质出人意料。
基于以上发现，本发明的一方面提供了一种含巴瑞克替尼的药物组合物，所述药物组合物包含巴瑞克替尼和药学上可接受的辅料，其中，所述辅料包括填充剂和崩解剂，所述巴瑞克替尼的粒径在0.1mm以下，并且所述药物组合物包含0.1～10重量份的巴瑞克替尼、3～15重量份的崩解剂、100～250重量份的填充剂。
本发明的另一方面提供含巴瑞克替尼的药物组合物，所述崩解剂包括，例如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、预胶化淀粉中的一种或者多种，优选交联羧甲基纤维素钠。
本发明的另一方面提供含巴瑞克替尼的药物组合物，所述药物组合物包含0.1～10重量份的巴瑞克替尼、3～15重量份的交联羧甲基纤维素钠、100～250重量份的填充剂。
本发明的另一方面提供含巴瑞克替尼的药物组合物，所述填充剂包括乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或者多种，优选例如微晶纤维素和甘露醇的混合物，进一步优选为80～150重量份微晶纤维素和20～100重量份甘露醇。
本发明的另一方面提供含巴瑞克替尼的药物组合物，所述药物组合物包含0.1～10重量份的巴瑞克替尼、3～15重量份的崩解剂、80～150重量份微晶纤维素和20～100重量份甘露醇。
本发明的另一方面提供一种含巴瑞克替尼的药物组合物，所述药物组合物的包含0.1～10重量份巴瑞克替尼、80～150重量份微晶纤维素、20～100重量份甘露醇和3～15重量份交联羧甲基纤维素钠。
例如，在优选的实施例中，药物组合物每单位制剂包含0.1～10mg巴瑞克替尼、80～150mg微晶纤维素、20～100mg甘露醇和3～15mg交联羧甲基纤维素钠。
本发明的另一方面提供一种含巴瑞克替尼的药物组合物，所述辅料还包括润滑剂，优选为0.25～3重量份润滑剂。
本发明的另一方面提供一种含巴瑞克替尼的药物组合物，所述润滑剂优选，例如硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或者混合物，进一步优选硬脂酸镁，更进一步优选0.25～3重量份硬脂酸镁。
本发明的另一方面提供含巴瑞克替尼的药物组合物，所述药物组合物包含1～10重量份的巴瑞克替尼、3～15重量份的崩解剂、80～150重量份微晶纤维素和20～100重量份甘露醇。
本发明的另一方面提供含巴瑞克替尼的药物组合物，所述药物组合物为包衣剂形式，所述包衣剂优选为胃溶型包衣，例如胃溶型薄膜包衣。
本发明的另一方面还提供了上述含巴瑞克替尼的药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗JAK相关疾病。
本发明的另一方面提供所述含巴瑞克替尼的药物组合物可单独使用或者与适于治疗JAK相关疾病的一种或多种其他药物联合使用。
本发明还提供一种本发明所述含巴瑞克替尼的药物组合物在单独使用或者与治疗JAK相关疾病的其他药物联合用于制备预防或治疗JAK相关疾病的方法。以及，本发明所述含巴瑞克替尼的药物组合物在单独使用或者与其他药物中至少一种有一定效果的其它试剂药物联合用于预防或治疗JAK相关疾病的方法。
所谓联合包括同时、顺序、交替地使用，还包括制备成相应的存在于一个或多个药物单位中的适宜联合使用的药物剂型或药物产品。
所述JAK相关疾病优选自多发性硬化、类风湿性关节炎、少年关节炎、牛皮癣关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、自身免疫甲状腺疾病、哮喘、食物过敏、特应性皮炎、鼻炎及其组合。
本发明的另一方面提供了含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法，将填充剂与崩解剂混合(例如均匀混合)得到混合辅料，再将巴瑞克替尼与混合辅料混合(例如均匀混合)，通过制粒(例如湿法制粒或干燥后干法)得到载药颗粒。
本发明的另一方面提供了含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法，将填充剂与崩解剂混合(例如均匀混合)得到混合辅料，再将包含巴瑞克替尼的制粒液(例如将巴瑞克替尼原料药分散于水中特别是纯水中得到的制粒液)与混合辅料混合(例如均匀混合)，通过制粒(例如湿法制粒或干燥后干法)得到载药颗粒。
本发明的再一方面提供了一种含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法，将巴瑞克替尼与填充剂或部分填充剂混合(例如均匀混合)后，再加入包括崩解剂的其他辅料(例如崩解剂辅料或者崩解剂与剩余部分填充剂的混合辅料)并混合(例如均匀混合)，通过制粒(例如湿法制粒或干燥后干法)制得的载药颗粒。
本发明的再一方面提供了一种含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法，将包含巴瑞克替尼的制粒液(例如将巴瑞克替尼原料药分散于水中特别是纯水中得到的制粒液)与填充剂或部分填充剂混合(例如均匀混合)后，再加入包括崩解剂的其他辅料(例如崩解剂辅料或者崩解剂与剩余填充剂的混合辅料)并混合(例如均匀混合)，通过制粒(例如湿法制粒或干燥后干法)制得所述含巴瑞克替尼的药物组合物的载药颗粒。
本发明提供的巴瑞克替尼的药物的制备方法中，采用将巴瑞克替尼以固体状态或以分散的溶液或混悬液状态进行混合，在小批量药物制备实验中，两种方式均表现出优异的混合均匀度，但是在大批量巴瑞克替尼的药物的制备中，例如公斤级药物的制备中，固体粉末状态直接与辅料混合需要采用等量递加的方式来保证混合的均匀度，由此，将巴瑞克替尼分散于水溶液中进行混合的混合均匀度更好，操作也更加简单，并且出人意料的是，采用本发明的将巴瑞克替尼分散到水中再与辅料混合的方式制备得到的巴瑞克替尼药物组合物主药成分未出现不稳定现象，例如转晶等现象，非常适合于大规模的工业化制备。
优选的，上述干法制粒的加压为40kg/cm2-100kg/cm2，进一步优选为50kg/cm2-70kg/cm2，试验证实，加压为50kg/cm2下制备的片剂溶出快于加压为60kg/cm2和70kg/cm2下制备的片剂的溶出，但在15min后的溶出情况则与60kg/cm2和70kg/cm2下制备的片剂的溶出情况相似。
根据本发明含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法的一个实施例，所述药物组合物的每单位制剂包含1～10mg巴瑞克替尼，所述巴瑞克替尼原料药粒径在0.1mm以下，所述巴瑞克替尼原料药可以采用多晶型形态或无定型形态的游离碱或其盐。
根据本发明含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法的一个实施例，所述填充剂包括微晶纤维素和甘露醇，其中，所述药物组合物的包含80～150重量份微晶纤维素和20～100重量份甘露醇。
根据本发明含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法的一个实施例，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其中，所述药物组合物的包含3～15重量份交联羧甲基纤维素钠。
根据本发明含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法的一个实施例，所述制备方法还包括将所述含巴瑞克替尼的药物组合物的载药颗粒整粒后任选地加入润滑剂并混合(例如均匀混合)、压片制得片芯的步骤。
根据本发明含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法的一个实施例，所述润滑剂为硬脂酸镁，其中，所述药物组合物的包含0.25～3重量份硬脂酸镁。
根据本发明含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法的一个实施例，所述制备方法还包括利用包衣剂对所述片芯进行包衣制得巴瑞克替尼包衣片例如采用薄膜包衣剂制得薄膜包衣片的步骤。
根据本发明含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法的一个实施例，包衣增重为片芯重量的2～5％，所述包衣剂示例的是胃溶型薄膜包衣。
与现有技术相比：
本发明所述的含巴瑞克替尼的药物组合物通过选用合适的巴瑞克替尼的粒径，优化组合物中的组分的成分及成分的配比，使用亲水辅料微晶纤维素、甘露醇等作为填充剂，以交联羧甲基纤维素钠等作为崩解剂，得到的巴瑞克替尼的固体药物组合物具有体外快速溶出及良好溶出特性，有利于提高巴瑞克替尼药物的生物利用度。
本发明所述的含巴瑞克替尼的药物组合物在制备过程中巴瑞克替尼能稳定存在，不易发生例如分解、转晶等现象，并且，组合物中巴瑞克替尼以低剂量，快速溶出以及溶出好的特点，使巴瑞克替尼的给药剂量可以以较低水平就能发挥较好的药物疗效，有利于降低药物毒副作用，提高用药安全性。
本发明所述的含巴瑞克替尼的药物组合物的制备工艺简单，通过将巴瑞克替尼制备成溶液或混悬液后加入辅料预混物中，实现了组合物中各组分的均匀混合，适用于巴瑞克替尼的药物制剂制备，特别是剂量较小的药物的制剂制备，对于大规模高活性药物的组合物制备也表现出更佳的制备效果，适合工业化生产。
附图说明
图1示出了实施例1中制得的含巴瑞克替尼的药物组合物包衣片在不同介质中的溶出结果。
图2示出了实施例2中制得的含巴瑞克替尼的药物组合物在不同介质中的溶出结果。
图3示出了实施例3制得的含巴瑞克替尼的药物组合物包衣片在不同介质中的溶出结果。
图1-1示出了试验例3中采用不同粒径原料药制得的含巴瑞克替尼的药物组合物的溶出结果。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
下面先对本发明含巴瑞克替尼的药物组合物及其制备方法进行详细的说明。
根据本发明的示例性实施例，所述含巴瑞克替尼的药物组合物包含巴瑞克替尼和药学上可接受的辅料，其中，所述辅料包括填充剂和崩解剂。
具体地，上述药物组合物的包含1～10重量份巴瑞克替尼，例如每单位制剂包含1～10mg巴瑞克替尼，其中，用于制备该药物组合物的巴瑞克替尼可以为多晶型形态或无定型形态的游离碱或其盐/并且粒径不大于0.1mm。实际上，本发明是通过控制巴瑞克替尼的粒径并选择合适的填充剂和崩解剂，大大地提高了巴瑞克替尼的崩解和溶出效率，制备得到体外快速溶出的含巴瑞克替尼的药物组合物的药物制剂。其中，为了保证作为主药的巴瑞克替尼快速溶出，本发明控制巴瑞克替尼原料药的粒径不大于0.1mm；同时，选择亲水辅料的填充剂来进一步实现快速溶出的技术效果。
本发明所述的“巴瑞克替尼”包括但不限于如式I化合物本身、盐、立体异构体、几何异构体、互变异构体、前药、和同位素标记的化合物等，可以为多晶型形态或无定型形态。
根据本发明，填充剂优选包括微晶纤维素和甘露醇。微晶纤维素(MCC)是天然纤维素经稀酸水解至极限聚合度的可自由流动的极细微的短棒状或粉末状多孔状颗粒，主要在口服片剂和胶囊中用作稀释剂和粘合剂；甘露醇是山梨糖醇的同分异构体，可以用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂。
具体地，本发明药物组合物可以包含80～150重量份微晶纤维素和20～100重量份甘露醇，例如，每单位制剂中可以包含80～150mg微晶纤维素和20～100mg甘露醇。其中，微晶纤维素同时还有一定的崩解性能，甘露醇水溶性好且不易吸湿，两者同时使用作为填充剂时可产生协同效应，极大地改善了巴瑞克替尼的溶出性，同时很好地防止包含巴瑞克替尼的组合物的吸潮。当然，填充剂还可以采用乳糖、蔗糖、淀粉等。
崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，虽然交联羧甲基纤维素钠常在片剂、胶囊剂和颗粒剂中用作崩解剂，但是在本发明的药物组合物中，其用量对巴瑞克替尼的溶出效果是有明显影响的。
根据本发明，药物组合物中可以包含3～15重量份交联羧甲基纤维素钠，例如每单位制剂的药物组合物包含3～15mg交联羧甲基纤维素钠，从而实现最佳的溶出效果。此外，崩解剂还可以采用交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、预胶化淀粉等。
本发明公开的上述药物组合物用于治疗JAK相关疾病。其中，JAK相关疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎、少年关节炎、牛皮癣关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、自身免疫甲状腺疾病、哮喘、食物过敏、特应性皮炎、鼻炎及其组合等疾病。
必要时，本发明的药物组合物中的辅料还可以包括润滑剂等其他药学可接受的料，例如稀释剂、粘合剂、稳定剂等。其中，润滑剂优选为硬脂酸镁。根据本发明，药物组合物可以包含0.25～3重量份硬脂酸镁，例如每单位制剂药物组合物中可以包含0.25～3mg硬脂酸镁。
本发明上述所述药物组合物可以是固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、含片、酏剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂；本发明上述所述药物组合物也可以是液体剂型包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂。
具体地，本发明的药物组合物优选地被制备成包衣片剂形式例如包括利用包衣剂形成的胃溶型包衣，例如包衣剂可以为欧巴代(R)II薄膜包衣预混剂。但本发明不限于此，也可以将上述药物组合物制成未包衣片、多层片等片剂形式，还可以制成诸如散剂、颗粒剂或胶囊剂等口服给药制剂。
本发明上述所述药物组合物可以经口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。优选的给药方式为口服给药、向腹膜内给药或静脉注射。
本发明上述所述药物组合物还可以离散单位形式存在，其离散单位形式可以是水性液体溶液或悬浮液；非水性液体中的溶液或悬浮液；或油包水型液体乳液；或水包油型液体乳液；或封装于脂质体中；或丸剂形式等。
本发明上述所述药物组合物无菌的注射方式可以是水或油脂性的悬浮液，这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。
固体剂型通常以每剂量提供约0.01mg至约1000mg活性成份的剂量单位配制。固体剂量单位的一些实例为0.01mg、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。液体剂型通常在1-100mg/mL的单位剂量范围内。液体剂量单位的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL及100mg/mL。
本发明上述所述药物组合物的给药量和次数可根据临床医师在考虑到例如患者的年龄、症状和大小以及所治疗的症状的严重程度后的判断进行调整。对于口服，典型的推荐的每日给药方案可以在约0.01-1000mg/天的范围，优选0.05-800mg/天，优选1-500mg/天分成两次到四次剂量。
实际使用的剂量可以根据患者的需要和所治疗的症状的严重程度而改变。对于具体情况的合适给药方案的确定是在本领域技术人员可确定的范围内。为了方便起见，根据需要，总的日剂量可以在一天内分成几份给药。
本发明的一个示例性实施例中，提供一种药物组合物，片芯由主药和辅料组成，单位制剂的主药为0.1～10mg巴瑞克替尼，单位制剂的辅料为微晶纤维素80～150mg，甘露醇20～100mg，交联羧甲基纤维素钠3～15mg，硬脂酸镁0.25～3mg，包衣增重为片芯重量的2～5％。
下面对本发明含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法进行具体说明。本发明主要公开的是将上述含巴瑞克替尼的药物组合物制备成片的工艺，其主要涉及混合、制粒和压片等步骤。其中，在主药(例如巴瑞克替尼)剂量较小时，本发明对主药和辅料的物料混合方式进行了改进，以保证混合的均一性，进一步保证主药的溶出效率。例如，在进行物料混合时，可先将主药与填充剂混合，再与其他辅料混合；也可将辅料混合均匀后，再加入主药进行混合。
根据本发明的一个示例性实施例，具体的制备方法为：将填充剂与崩解剂均匀混合得到混合辅料；再将巴瑞克替尼原料药与混合辅料均匀混合，通过干法制粒得到所述含巴瑞克替尼的药物组合物的载药颗粒。
其中，控制药物组合物包含0.1～10重量份巴瑞克替尼，选用的巴瑞克替尼原料药可以为多晶型形态或无定型形态的游离碱或其盐，并且控制巴瑞克替尼原料药的粒径不大于约0.1mm，从而保证主药的快速溶出。
其中，填充剂包括微晶纤维素和甘露醇，并控制药物组合物包含80～150重量份微晶纤维素和20～100重量份甘露醇。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，并控制药物组合物包含3～15重量份交联羧甲基纤维素钠。
根据本发明的另一个示例性实施例，具体的制备方法也可以为：将巴瑞克替尼原料药与填充剂或部分填充剂均匀混合后，再加入包括崩解剂的其他辅料并均匀混合，通过干法制粒制得含巴瑞克替尼的药物组合物的载药颗粒。
其中，填充剂为80～150重量份微晶纤维素和20～100重量份甘露醇，崩解剂为3～15重量份交联羧甲基纤维素钠。
具体地，优选地采用填充剂中的微晶纤维素与主药进行混合后，再加入填充剂中的甘露醇和崩解剂交联羧甲基纤维素钠，从而保证混合的均匀性。其中，主药与微晶纤维素等辅料混合时，可以采用主药与微晶纤维素等量递加混合均匀的方式，再加入其它辅料共混；同时，也可以将主药分散于水中形成制粒液，再喷洒到移动的微晶纤维素上混合均匀后，再与其他辅料共混。例如，将填充剂中的微晶纤维素置于湿法制粒机中搅拌混合，再喷洒制粒液并混匀烘干后再与其他辅料混合。制备颗粒时同样可选择湿法制粒机或流化床制粒，也可采用干法制粒机干轧制粒。
本发明中在将主药与混合辅料或某一种辅料(如填充剂中的微晶纤维素)进行混合时，优选地采用等量递加混合法进行，有利于在大规模制备药物组合物时，保证组合物的混合均匀。
等量递加混合法,即量小药物研细后,加入等体积其他细粉混匀,如此倍量增加混合至全部混匀。另一方面，巴瑞克替尼活性高，其剂量通常较小，为了保证混合均一性，还可以采用将主药分散于水中并将其喷洒在移动或流化的辅料上，使物料混合更加均匀。进一步地，对于大规模例如公斤级药物组合物的制备，更为简单的混合方式是，将主药巴瑞克替尼分散于水中并将其喷洒在移动或流化的辅料上，可以使混合更加均匀，并且该方式经实验证实稳定性良好，不存在很多化合物采用这种方式混合时发生的转晶风险，该操作可由湿法制粒机或流化床进行，小量时可通过手动搅拌混合均匀，例如将处方量的辅料混匀后置于流化床中处于流化状态或置于湿法制粒机中处于移动状态，再将制粒液均匀喷入并混匀干燥。制备颗粒时可选择湿法制粒机或流化床制粒，也可采用干法制粒机干轧制粒。
根据本发明的一个示例性实施例，具体的制备方法为：将填充剂与崩解剂均匀混合得到混合辅料；再将巴瑞克替尼原料药分散于水中得到的制粒液与混合辅料均匀混合，通过湿法制粒或干燥后干法制粒得到所述含巴瑞克替尼的药物组合物的载药颗粒。
根据本发明的另一个示例性实施例，具体的制备方法也可以为：将巴瑞克替尼原料药分散于水中得到的制粒液与填充剂或部分填充剂均匀混合后，再加入包括崩解剂的其他辅料并均匀混合，通过湿法制粒或干燥后干法制粒制得载药颗粒。
根据本发明的示例性实施例，本发明的制备方法还包括将载药颗粒整粒后加入润滑剂并混合均匀、压片的步骤。优选地，润滑剂为硬脂酸镁，控制药物组合物的每单位制剂包含0.25～3mg硬脂酸镁。
此外，制备方法还包括利用包衣剂对素片进行包衣制得巴瑞克替尼包衣片的步骤。其中，包衣剂形成的是胃溶型包衣，例如采用的包衣剂可以为欧巴代(R)II薄膜包衣预混剂，并且控制素片的包衣增重为片芯重量的2～5％。
本发明制备得到的含巴瑞克替尼的药物组合物可用于JAK相关疾病的治疗，并且可根据具体治疗需要制备成一天一次或多次给药的组合物。其中，JAK相关疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎、少年关节炎、牛皮癣关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、自身免疫甲状腺疾病、哮喘、食物过敏、特应性皮炎、鼻炎等。
下面结合实施例对本发明的含巴瑞克替尼的药物组合物及其制备方法作进一步的说明。
累计溶出度＝{当前取样点浓度*介质体积+(之前取样点浓度*取样量)}/投入量*100％
其中，测量累计溶出度试验中，当测定时的取样后，需要补加与取样体积相同体积的介质。
实施例
实施例1：含巴瑞克替尼的药物组合物(包衣片)的制备
本实施例制备含巴瑞克替尼的包衣片，采用表1列出的含巴瑞克替尼的片芯处方，欧巴代薄膜包衣的增重为片芯重量的2％，巴瑞克替尼原料药的粒径为0.075mm～0.048mm。
表1含巴瑞克替尼的药物组合物片芯处方
主药和辅料 质量百分比含量(wt％)
巴瑞克替尼 1
微晶纤维素 55
甘露醇 40
交联羧甲基纤维素钠 3
硬脂酸镁 1
片芯总和 100
具体的制备方法为：按表1的片芯处方称量微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，预混得到混合辅料；将巴瑞克替尼分散于纯水中，制得制粒液；使制粒液均匀地喷洒在辅料中，混合均匀后干燥；再将混合的物料进行干法制粒，将制备得到的颗粒过筛并加入硬脂酸镁混合、压片得到片芯，将所得片芯进行欧巴代薄膜包衣得到包衣片。
从上述干法制粒获得的颗粒中选取5个样品测定颗粒的混合均一性，五个样品的主药含量分别为：0.95％、0.97％、0.99％、0.98％、0.98％，表明本实施例获得的颗粒的均一性好。
溶出检测方法如下：采用《中国药典》15版第四部的溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，对本实施例制备的巴瑞克替尼包衣片进行四个介质(纯水、pH1.2的盐酸介质、pH4.5的醋酸介质、pH6.8的磷酸盐介质)中溶出行为的考察，介质体积为900mL且控制转速为75rpm。
表2实施例1中制得的包衣片在不同介质中的累计溶出度
Figure BDA0001278245540000161
表2数据显示，本实施例中制得的含巴瑞克替尼的包衣片在不同介质中的累计溶出度，图1显示本实施例中制得的含巴瑞克替尼的包衣片在不同介质中的累计溶出度曲线。由表2和图1可知，本实施例的巴瑞克替尼组合物的包衣片在pH4.5、pH6.8、pH1.2、水四种介质中的溶出度均在15min左右基本达到95％的溶出平台，说明本实施例的巴瑞克替尼组合物的包衣片在pH4.5、pH6.8、pH1.2、水四种介质中可实现快速溶出，溶出性质好。
实施例2：含巴瑞克替尼的药物组合物的制备
表3实施例2中含巴瑞克替尼的药物组合物处方
主药和辅料 质量百分比含量(wt％)
巴瑞克替尼 4
微晶纤维素 46
甘露醇 46
交联羧甲基纤维素钠 3
硬脂酸镁 1
总和 100
表3数据显示本实施例中采用的含巴瑞克替尼的药物组合物处方，其中，巴瑞克替尼原料药的粒径小于0.048um。
具体的制备方法为：按处方称量微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，搅拌并混合均匀得到混合辅料。将巴瑞克替尼分散于纯水中，制得制粒液；将制粒液均匀喷洒在湿法制粒机中处于移动状态的混合辅料上，混合均匀后干燥，制备得到颗粒。将制备得到的颗粒过筛并加入硬脂酸镁混合、压片。
从上述制粒获得的颗粒中选取5个样品测定颗粒的混合均一性，五个样品的主药含量分别为：0.93％、0.95％、0.99％、0.95％、0.97％，表明本实施例获得的颗粒的均一性好。
溶出检测方法如下：采用《中国药典》15版第四部的溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，对本实施例制备的巴瑞克替尼片剂进行四个介质(纯水、pH1.2的盐酸介质、pH4.5的醋酸介质、pH6.8的磷酸盐介质)中溶出行为的考察，介质体积为900mL且控制转速为75rpm。
表4实施例2中制得的药物组合物在不同介质中的累计溶出度
Figure BDA0001278245540000171
表4数据显示，本实施例中制得的含巴瑞克替尼的药物组合物在不同介质中的累计溶出度，图2显示本实施例中制得的含巴瑞克替尼的药物组合物在不同介质中的累计溶出度曲线。由表4和图2可知，采用本实施例制备的含巴瑞克替尼的药物组合物在pH4.5、pH6.8、pH1.2、水四种介质中10分钟左右即可达到95％的溶出平台，在15分钟时可达到98％的溶出度，说明采用本实施例制备的含巴瑞克替尼的药物组合物在pH4.5、pH6.8、pH1.2、水四种介质中可实现快速溶出，溶出性好。
实施例3：含巴瑞克替尼的药物组合物、其制备方法
本实施例制备含巴瑞克替尼的包衣片，采用表5列出的含巴瑞克替尼的片芯处方，欧巴代薄膜包衣的增重为片芯重量的3％，巴瑞克替尼原料药的粒径为0.075mm～0.048mm。
表5实施例3中含巴瑞克替尼的片芯处方
片芯组分 质量百分比含量/wt％
巴瑞克替尼 2
微晶纤维素 50
甘露醇 44
交联羧甲基纤维素钠 3
硬脂酸镁 1
片芯总和 100
具体的制备方法为：按处方称取巴瑞克替尼，与微晶纤维素等比例递加进行混合，混合均匀后再加入甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。将混合均匀后的物料进行干法制粒，得到颗粒；将制备得到的颗粒过筛并加入硬脂酸镁混合、压片，将所得片芯进行欧巴代薄膜包衣得到包衣片。
从制备的颗粒中选取5个样品测定颗粒的混合均一性，五个样品的主药含量分别为：1.95％、1.97％、1.96％、1.94％、2.01％，表明本实施例获得的颗粒的均一性好。
溶出检测方法如下：采用《中国药典》15版第四部的溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，对本实施例制备的巴瑞克替尼片剂进行四个介质(纯水、pH1.2的盐酸介质、pH4.5的醋酸介质、pH6.8的磷酸盐介质)中溶出行为的考察，介质体积为900mL且控制转速为75rpm。
表6实施例3中制得的药物组合物包衣片在不同介质中的累计溶出度
Figure BDA0001278245540000191
表6数据显示，本实施例中制得的含巴瑞克替尼的包衣片在不同介质中的累计溶出度，图3显示本实施例中制得的含巴瑞克替尼的包衣片在不同介质中的累计溶出度曲线。由表6和图3可知，本实施例制备的含巴瑞克替尼的包衣片在pH4.5、pH6.8、pH1.2、水四种介质中在20分钟左右均可达到95％的溶出平台，说明采用本实施例制备的含巴瑞克替尼的药物组合物在pH4.5、pH6.8、pH1.2、水四种介质中均可实现快速溶出，溶出性质好。
实施例4：含巴瑞克替尼的药物组合物
表7含巴瑞克替尼的药物组合物的单位制剂处方组成
Figure BDA0001278245540000192
实施例5：含巴瑞克替尼的药物组合物
表8含巴瑞克替尼的药物组合物的单位制剂处方组成
Figure BDA0001278245540000201
实施例6：含巴瑞克替尼的药物组合物
表9含巴瑞克替尼的药物组合物的单位制剂处方组成
Figure BDA0001278245540000202
实施例7：含巴瑞克替尼的药物组合物
表10含巴瑞克替尼的药物组合物的单位制剂处方组成
Figure BDA0001278245540000203
实施例8：含巴瑞克替尼的药物组合物
表11含巴瑞克替尼的药物组合物的单位制剂处方组成
Figure BDA0001278245540000211
实施例9：含巴瑞克替尼的药物组合物
表12含巴瑞克替尼的药物组合物的单位制剂处方组成
Figure BDA0001278245540000212
试验例1：含巴瑞克替尼的药物组合物在不同混合方式下的制备
表1-1含巴瑞克替尼的药物组合物处方
主药和辅料 质量百分比含量(wt％)
巴瑞克替尼 1
微晶纤维素 55
甘露醇 40
交联羧甲基纤维素钠 3
硬脂酸镁 1
总和 100
表1-1数据显示本试验例中含巴瑞克替尼的药物组合物处方，本试验例采用三种混合方式进行上述药物组合物的制备。
混合方式一：将处方量的微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠搅拌混合，制备成混合辅料；再称取处方量的巴瑞克替尼，等量递加混合辅料，搅拌混合均匀，得到一号混粉。
混合方式二：将巴瑞克替尼与微晶纤维素等量递加混匀后，再加入甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，搅拌混合均匀，得到二号混粉。
混合方式三：将微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠搅拌混合，制备成混合辅料；将巴瑞克替尼超声分散于约2倍主药重量的纯水中，制得制粒液；向混合辅料中加入制粒液，继续搅拌混合均匀，干燥，得到三号混粉。
对一号至三号混粉分别在不同位置取10个样品，测定巴瑞克替尼含量，计算得到RSD(相对标准偏差)均小于5％，表明本发明上述三种混合方式制备的巴瑞克替尼药物组合物的混粉均混合均匀。本申请的制备方法适合于巴瑞克替尼这种高活性的药物，即使其在药物制剂中的含量较低时也能达到非常良好的均匀程度，有利于提高巴瑞克替尼药物组合物的制剂产品质量，易实现工业化生产。
上述RSD(相对标准偏差)又称变异系数，该值通常用来表示分析测试结果的精密度。
RSD(相对标准偏差)＝标准偏差(SD)/计算结果的算术平均值(X)*100％其中标准偏差(SD)是离差平方和平均后的方根，常用来反映一个数据集的离散程度。
试验例2：不同混合方式制备得到的巴瑞克替尼的药物组合物中的有关物质和晶型的检测
对试验例1中的一号、二号、三号混粉分别进行干法制粒和压片分别得到一号、二号、三号巴瑞克替尼组合物产品，检测上述巴瑞克替尼组合物产品中的有关物质和巴瑞克替尼晶型。同时，检测巴瑞克替尼原料药中的有关物质和巴瑞克替尼晶型。
测定巴瑞克替尼原料药对照品(未使用的巴瑞克替尼)和巴瑞克替尼组合物产品中的巴瑞克替尼晶型方法如下：
(1)测定巴瑞克替尼原料药对照品的粉末X射线衍射图谱；
(2)测定组合物中辅料混合(不包括活性成分巴瑞克替尼)后的衍射图谱数据；(3)将制备的一号、二号、三号巴瑞克替尼组合物产品研磨进行衍射实验，用巴瑞克替尼组合物产品的衍射图谱数据扣除空白辅料衍射图谱数据后计算得到巴瑞克替尼组合物产品中巴瑞克替尼晶型的粉末X射线衍射图谱。
将一号、二号、三号巴瑞克替尼组合物产品中巴瑞克替尼晶型的粉末X射线衍射图谱与巴瑞克替尼原料药对照品的粉末X射线衍射图谱进行比对分析显示，一号、二号、三号巴瑞克替尼组合物产品中的巴瑞克替尼的晶型的粉末X射线衍射图谱与巴瑞克替尼原料药对照品的粉末X射线衍射图谱基本一致。说明相对于巴瑞克替尼原料药，本发明的一号、二号、三号巴瑞克替尼组合物产品中的晶型均未发生改变，杂质含量未增长且未检测到新的杂质。
上述结果表明，采用本发明巴瑞克替尼组合物的制备方法制备得到的巴瑞克替尼组合物产品，未出现转晶、杂质增加、新增杂质等不稳定现象，有利于本发明巴瑞克替尼组合物的产品质量，降低巴瑞克替尼组合物的产品的药物毒性，提高用药安全，具有工业化生产前景。
试验例3：考察主药粒径对组合物溶出的影响
本试验例同样采用试验例1中表1-1列出的含低剂量巴瑞克替尼的药物组合物处方，并且采用不同粒径的原料药进行制粒压片，考察主药粒径对溶出的影响，其中，分别采用粒径大于0.1mm、0.1～0.075mm、0.075mm～0.048mm、小于0.048mm的巴瑞克替尼。
具体的制备方法为：按处方称量微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，预混得到混合辅料；将巴瑞克替尼分散于纯水中，制得制粒液；使制粒液均匀地喷洒在辅料中，混合均匀后干燥至水分低于3wt％；再将混合的物料进行干法制粒，将制备得到的颗粒过30目筛并加入硬脂酸镁混合、压片。
溶出检测方法如下：采用《中国药典》15版第四部的溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，对制备的巴瑞克替尼包衣片进行在pH4.5的醋酸介质中的溶出行为考察，介质体积为900mL且控制转速为75rpm。
表1-2试验例3中不同粒径巴瑞克替尼制得的药物组合物的累计溶出度
Figure BDA0001278245540000241
表1-2数据显示了本试验例中采用不同粒径巴瑞克替尼制得的含巴瑞克替尼的药物组合物的累计溶出度，图1-1显示出本实施例中采用不同粒径原料药制得的含巴瑞克替尼的药物组合物的累计溶出度曲线。由表1-2和图1-1可知，在相同的pH4.5醋酸介质中，粒径大于0.1mm的巴瑞克替尼制备的巴瑞克替尼的药物组合物产品在5min时的溶出度为84.27％，在60min时溶出度为97.78％；粒径在0.1mm以内的巴瑞克替尼制备的巴瑞克替尼的药物组合物产品的溶出度在5min时均达到95％以上，在60min时溶出度均达到99％以上。
上述数据表明，在相同的pH4.5醋酸介质中，粒径大于0.1mm的巴瑞克替尼制备的巴瑞克替尼的药物组合物产品的溶出速度和累计溶出度均显著低于粒径在0.1mm以内的巴瑞克替尼制备的巴瑞克替尼的药物组合物产品。
综上所述，本发明通过控制巴瑞克替尼的粒径，使用亲水辅料微晶纤维素、甘露醇作为填充剂，以交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，制备了体外快速溶出的含巴瑞克替尼的固体药物组合物，制备工艺简单，适合工业化。同时，本发明对小剂量药物的混合方式进行了考察，通过选择辅料和原料药倍增的方法或将主药制备成溶液或混悬液后加入于运动中的辅料，实现更佳均匀的混合，可利用湿法制粒机或流化床实现，适用于剂量较小的药物制备。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (3)

1.一种含巴瑞克替尼的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的处方组成，以质量百分含量计为：1％的巴瑞克替尼、55％的微晶纤维素、40％的甘露醇、3％的交联羧甲基纤维素钠和1％的硬脂酸镁，所述巴瑞克替尼的粒径为0.1——0.075mm；其中，所述巴瑞克替尼的药物组合物为片剂。
2.权利要求1所述的含巴瑞克替尼的药物组合物的用途，其特征在于，所述药物组合物用于制备治疗JAK相关疾病的药物，所述JAK相关疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、少年关节炎、牛皮癣关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、自身免疫甲状腺疾病、哮喘、食物过敏、特应性皮炎、鼻炎及其组合。
3.一种制备如权利要求1所述的含巴瑞克替尼的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括：
按处方称量微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，预混得到混合辅料；将巴瑞克替尼分散于纯水中，制得制粒液；使制粒液均匀地喷洒在辅料中，混合均匀后干燥至水分低于3wt％；再将混合的物料进行干法制粒，将制备得到的颗粒过30目筛并加入硬脂酸镁混合、压片。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109381437A (zh) * 2018-11-06 2019-02-26 威海贯标信息科技有限公司 一种巴瑞克替片剂组合物
KR20210132007A (ko) * 2018-12-24 2021-11-03 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 피롤로피리미딘 화합물의 치료 용도 및 피롤로피리미딘 화합물의 고체 약학적 조성물
MX2021014166A (es) * 2019-05-22 2022-01-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Composicion farmaceutica de compuesto de piridina amina y aplicacion de la misma en cancer de pulmon microcitico ros1 positivo.
CN110101669A (zh) * 2019-06-11 2019-08-09 南京新酶合医药科技有限公司 一种乌帕替尼颗粒的生产工艺
CN113171352A (zh) * 2021-04-15 2021-07-27 海南锦瑞制药有限公司 一种沙坦类降压复方制剂的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2288610T3 (en) * 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
JP2014533294A (ja) * 2011-11-15 2014-12-11 ノバルティス アーゲー ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤およびヤヌスキナーゼ２−シグナル伝達兼転写活性化因子５経路の調節剤の組合せ
WO2014028756A1 (en) * 2012-08-17 2014-02-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated baricitinib

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