CN116251066A

CN116251066A - 一种阿贝西利片及其制备方法

Info

Publication number: CN116251066A
Application number: CN202211693726.9A
Authority: CN
Inventors: 徐文文; 温占勇; 戴信敏
Original assignee: Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2022-12-28
Filing date: 2022-12-28
Publication date: 2023-06-13

Abstract

本发明涉及一种阿贝西利片及其制备方法，属于药物技术领域。所述阿贝西利片包括30％～40％阿贝西利、53％～63％填充剂、1％～5％崩解剂、0.5％～5％助流剂、0.5％～2％润滑剂。本发明开发了一种以阿贝西利为活性成分的阿贝西利片，将阿贝西利及其辅料采用粉末直接压片法制得该阿贝西利片。所述阿贝西利片在体外15min的溶出能够达到85％以上，其溶出速率高、溶出效果好，生物利用度高，更有利于体内吸收。本发明采用粉末直接压片法制得所述阿贝西利片，其比湿法制粒压片工艺、干法制粒压片工艺来说更有优势，减少了制粒过程，生产工艺简单，生产周期短，生产成本低，还能有效解决辅料粘连设备、难于清洗的问题。

Description

一种阿贝西利片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿贝西利片及其制备方法，属于药物技术领域。

背景技术

阿贝西利(Abemaciclib)是一种口服有效的细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependentkinase,CDKs)抑制剂，能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期调控，并阻止肿瘤细胞增殖，具有较好的抗肿瘤活性，适应症为早期乳腺癌、局部晚期或转移性乳腺癌。

阿贝西利的化学名为：N-乙基-N’-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并【d】咪唑-6-基)嘧啶-2-氨基-2-吡啶-5-甲基)哌嗪，分子式为C₂₇H₃₂F₂N₈，结构式如下：

阿贝西利片原研制剂(商品名称为

)所用的辅料为：微晶纤维素101、微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、二氧化硅、硬脂富马酸钠、色素等。阿贝西利片原研制剂，其溶出度在0.01mol/L的盐酸溶液中15min时达不到85％。

因此，为了更好的满足临床与市场的需求，开发出一种溶出效果更好的阿贝西利片，具有重要的经济效益和社会效益。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿贝西利片及其制备方法，以阿贝西利为该阿贝西利片的活性成分，将阿贝西利及其辅料采用粉末直接压片法制得该阿贝西利片，具体技术方案如下：

一方面，本发明提供了一种阿贝西利片，包括以下重量百分比的组分：

以上各组分重量百分比之和为100％。

在本发明中，所述填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂均为阿贝西利片的辅料。

进一步地，所述填充剂为甘露醇/淀粉复合物、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的一种或多种。

填充剂是增加片芯的重量和体积，利于分剂量，并促进片芯的成型。其中，甘露醇/淀粉复合物是一种新型辅料，具有优良的直压性能和自崩解特性，可用于直接压片工艺；其制备方法是通过造粒技术，以甘露醇、淀粉按照一定比例(例如质量比为20:1)制得甘露醇/淀粉复合物。

进一步地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种。

崩解剂具有良好的吸水性和膨胀性，使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使活性成分(如阿贝西利)迅速溶解吸收，发挥作用。

进一步地，所述助流剂为二氧化硅或滑石粉。助流剂可粘附在颗粒或粉末表面将粗糙表面的凹陷处填满，并将颗粒隔开，降低颗粒之间的摩擦力，从而改善颗粒的流动性。

进一步地，所述润滑剂为硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。润滑剂可减小摩擦，减少黏冲和增加片面光洁程度。

进一步地，所述阿贝西利为将阿贝西利原料进行微粉化后得到D90≤30μm的阿贝西利。将阿贝西利原料进行微粉化，是为了满足体内吸收需要；阿贝西利的粒度太大，体外溶出效果较差，不利于吸收。

另一方面，本发明提供了一种阿贝西利片的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1、将阿贝西利原料进行微粉化，得到D90≤30μm的阿贝西利，备用；

步骤S2、对填充剂过筛，得到过筛后的填充剂；对崩解剂过筛，得到过筛后的崩解剂；

步骤S3、将过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂混合，之后再加入D90≤30μm的阿贝西利，再次混合后，得到预混料；

步骤S4、将预混料与助流剂混合，之后再加入润滑剂，再次混合后，得到总混料；

步骤S5、将总混料进行压片，得到阿贝西利片。

进一步地，在步骤S2中，对填充剂过40～60目筛，得到过筛后的填充剂；对崩解剂过40～60目筛，得到过筛后的崩解剂。其中，可根据需要，选择填充剂、崩解剂过筛的目数，例如可以为40目、45目、50目、55目、60目等。

在步骤S3中，将过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂于三维混合机中混合10～30min，再加入D90≤30μm的阿贝西利，再混合10～30min，得到预混料。其中，步骤S3的总混合时间可根据需要进行调整，例如可以为20min、30min、40min、50min、60min等；当步骤S3的总混合时间过短时，会导致混合不均匀；当步骤S3的总混合时间过长时，会影响药物的崩解和溶出。

将阿贝西利原料进行微粉化，将填充剂、崩解剂均过50目筛，是为了将各个组分更好的分散，混合更加均匀，提高药物的含量均匀性，促进药物的崩解和溶出。

进一步地，在步骤S4中，将预混料与助流剂于三维混合机中混合1～10min，再加入润滑剂混合1～10min，得到总混料。其中，步骤S4的总混合时间可根据需要进行调整，例如可以为2min、4min、6min、8min、10min、20min等；当步骤S4的总混合时间过短时，会导致混合不均匀；当步骤S4的总混合时间过长时，会影响药物的崩解和溶出。

进一步地，在步骤S5中，将总混料采用旋转压片机进行压片，调节压片速度为20rpm。其中，压片速度不能过快，否则会影响片剂的片重、硬度、脆碎度等指标，无法保证片剂的片重、硬度、脆碎度等指标在可控范围内。

在本发明中，先将过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂、D90≤30μm的阿贝西利进行预混合，再将预混料、助流剂、润滑剂进行总混；在预混合过程中，分批进行，先将过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂进行混合，再加入D90≤30μm的阿贝西利进行二次混合；在总混过程中，同样是分批进行，先将预混料与助流剂混合，再加入润滑剂进行二次混合。按照上述混合工艺，能够短时间内将阿贝西利与辅料混合均匀，从而有效促进药物的崩解和溶出。其中，将过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂混合后再与D90≤30μm的阿贝西利混合，具有流动性好、耐磨性较强、易压缩成型的特点。

本发明的有益效果：

1)、本发明开发了一种以阿贝西利为活性成分的阿贝西利片，将阿贝西利及其辅料采用粉末直接压片法制得该阿贝西利片。所述阿贝西利片可用于治疗CDK4/6异常突变的癌症患者。

2)、所述阿贝西利片在体外15min的溶出能够达到85％以上，其溶出速率高、溶出效果好，生物利用度高，更有利于体内吸收。

3)、本发明采用粉末直接压片法制得所述阿贝西利片，其比湿法制粒压片工艺、干法制粒压片工艺来说更有优势，减少了制粒过程，生产工艺简单，生产周期短，生产成本低，还能有效解决辅料粘连设备、难于清洗的问题。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

配方1(各组分以wt％计，按1000片计)

所述阿贝西利片的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、将阿贝西利原料进行微粉化，得到D90≤30μm的阿贝西利，备用。

步骤2、对甘露醇/淀粉复合物过50目筛，得到过筛后的甘露醇/淀粉复合物；对交联羧甲基纤维素钠过50目筛，得到过筛后的交联羧甲基纤维素钠。

步骤3、将过筛后的甘露醇/淀粉复合物、过筛后的交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中混合15min，再加入D90≤30μm的阿贝西利，再混合15min，得到预混料。

步骤4、将预混料与二氧化硅于三维混合机中混合5min，再加入硬脂富马酸钠混合5min，得到总混料。

步骤5、将总混料采用旋转压片机进行压片，调节压片速度为20rpm，片重140mg。

步骤6、将制得的阿贝西利片进行薄膜衣包衣，每片阿贝西利片中阿贝西利的含量为50±1mg。

实施例2

配方2(各组分以wt％计，按1000片计)

所述阿贝西利片的制备方法，包括以下步骤：

步骤2、对微晶纤维素101过50目筛，得到过筛后的微晶纤维素101；对磷酸氢钙过50目筛，得到过筛后的磷酸氢钙；对乳糖过50目筛，得到过筛后的乳糖；对交联羧甲基纤维素钠过50目筛，得到过筛后的交联羧甲基纤维素钠。

步骤3、将过筛后的微晶纤维素101、过筛后的磷酸氢钙、过筛后的乳糖、过筛后的交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中混合15min，再加入D90≤30μm的阿贝西利，再混合15min，得到预混料。

步骤5、将总混料采用旋转压片机进行压片，调节压片速度为20rpm，片重280mg。

步骤6、将制得的阿贝西利片进行薄膜衣包衣，每片阿贝西利片中阿贝西利的含量为100±2mg。

实施例3

配方3(各组分以wt％计，按1000片计)

所述阿贝西利片的制备方法，包括以下步骤：

步骤2、对微晶纤维素101过50目筛，得到过筛后的微晶纤维素101；对微晶纤维素102过50目筛，得到过筛后的微晶纤维素102；对乳糖过50目筛，得到过筛后的乳糖；对低取代羟丙纤维素过50目筛，得到过筛后的低取代羟丙纤维素。

步骤3、将过筛后的微晶纤维素101、过筛后的微晶纤维素102、过筛后的乳糖、过筛后的低取代羟丙纤维素于三维混合机中混合15min，再加入D90≤30μm的阿贝西利，再混合15min，得到预混料。

步骤4、将预混料与滑石粉于三维混合机中混合5min，再加入硬脂富马酸钠混合5min，得到总混料。

实施例4

配方4(各组分以wt％计，按1000片计)

所述阿贝西利片的制备方法，包括以下步骤：

步骤2、对微晶纤维素101过50目筛，得到过筛后的微晶纤维素101；对微晶纤维素102过50目筛，得到过筛后的微晶纤维素102；对乳糖过50目筛，得到过筛后的乳糖；对羧甲基淀粉钠过50目筛，得到过筛后的羧甲基淀粉钠。

步骤3、将过筛后的微晶纤维素101、过筛后的微晶纤维素102、过筛后的乳糖、过筛后的羧甲基淀粉钠于三维混合机中混合15min，再加入D90≤30μm的阿贝西利，再混合15min，得到预混料。

步骤4、将预混料与二氧化硅于三维混合机中混合5min，再加入硬脂酸镁混合5min，得到总混料。

实施例5

配方5(各组分以wt％计，按1000片计)

所述阿贝西利片的制备方法，包括以下步骤：

步骤2、对预胶化淀粉过50目筛，得到过筛后的预胶化淀粉；对磷酸氢钙过50目筛，得到过筛后的磷酸氢钙；对羧甲基淀粉钠过50目筛，得到过筛后的羧甲基淀粉钠。

步骤3、将过筛后的预胶化淀粉、过筛后的磷酸氢钙、过筛后的羧甲基淀粉钠于三维混合机中混合15min，再加入D90≤30μm的阿贝西利，再混合15min，得到预混料。

步骤4、将预混料与滑石粉于三维混合机中混合5min，再加入硬脂酸镁混合5min，得到总混料。

实施例6

配方6(各组分以wt％计，按1000片计)

所述阿贝西利片的制备方法，包括以下步骤：

步骤2、对微晶纤维素101过50目筛，得到过筛后的微晶纤维素101；对预胶化淀粉过50目筛，得到过筛后的预胶化淀粉；对乳糖过50目筛，得到过筛后的乳糖；对交联羧甲基纤维素钠过50目筛，得到过筛后的交联羧甲基纤维素钠。

步骤3、将过筛后的微晶纤维素101、过筛后的预胶化淀粉、过筛后的乳糖、过筛后的交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中混合15min，再加入D90≤30μm的阿贝西利，再混合15min，得到预混料。

对比例1

配方7(各组分以wt％计，按1000片计)

所述阿贝西利片的制备方法，包括以下步骤：

步骤2、对微晶纤维素101过50目筛，得到过筛后的微晶纤维素101；对微晶纤维素102过50目筛，得到过筛后的微晶纤维素102；对乳糖过50目筛，得到过筛后的乳糖；对交联羧甲基纤维素钠过50目筛，得到过筛后的交联羧甲基纤维素钠。

步骤3、将过筛后的微晶纤维素101、过筛后的微晶纤维素102、过筛后的乳糖、过筛后的交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中混合15min，再加入D90≤30μm的阿贝西利，再混合15min，得到预混料。

对比例2

配方8(各组分以wt％计，按1000片计)

所述阿贝西利片的制备方法，包括以下步骤：

步骤3、将低取代2-羟丙基醚纤维素(CAS号9004-64-2)溶于乙醇制成粘合剂，粘合剂中低取代2-羟丙基醚纤维素的质量分数为5％。

步骤4、将过筛后的微晶纤维素101、过筛后的微晶纤维素102、过筛后的乳糖、过筛后的交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中混合10min，加入D90≤30μm的阿贝西利，再混合10min，加入粘合剂进行制粒得到湿颗粒，将湿颗粒进行干燥，干燥后过24目筛进行整粒，得到干颗粒，控制干颗粒的水分含量为2～4％。

步骤5、将干颗粒、二氧化硅采用三维混合机进行混合分散5min，之后再加入硬脂酸镁混合5min，得到总混料。

步骤6、将总混料采用旋转压片机进行压片，调节压片速度为20rpm，片重110mg。

步骤7、将制得的阿贝西利片进行薄膜衣包衣，每片阿贝西利片中阿贝西利的含量为50±1mg。

《表征试验例》

对实施例1～6以及对比例1～2中对应的制剂进行溶出度测试试验。

溶出度参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。

仪器：高效液相色谱仪和溶出度测定仪。

溶出介质：0.01mol/L盐酸溶液。

溶出介质体积：900mL。

转速：75转/min。

取样时间：5min、10min、15min、20min、30min。

取实施例1～6以及对比例1～2中对应的制剂，按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，取900mL0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质，桨法每分钟75转，依法操作，根据取样时间取溶液测定，溶出曲线测定数据如表1所示：

表1

		5min	10min	15min	20min	30min
							实施例1	自制品(％)	38.6	78.5	96.2	98.9	99.5
实施例2	自制品(％)	28.7	59.6	88.5	96.2	99.1
							实施例3	自制品(％)	30.1	61.6	88.4	95.2	98.7
实施例4	自制品(％)	37.6	68.8	89.2	95.1	98.2
							实施例5	自制品(％)	33.6	72.3	90.2	95.7	97.8
实施例6	自制品(％)	42.5	78.9	95.2	98.8	99.5
							对比例1	自制品(％)	31.5	55.7	80.5	94.5	97.4
对比例2	自制品(％)	20.7	53.4	77.8	91.2	95.7

结论：实施例1～6中对应的制剂，在体外15min溶出均能够达到85％以上。尤其是实施例1、实施例6中对应的制剂，其溶出速率高，溶出效果好，生物利用度高，更有利于体内吸收。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种阿贝西利片，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：

以上各组分重量百分比之和为100％。

2.根据权利要求1所述的一种阿贝西利片，其特征在于：所述填充剂为甘露醇/淀粉复合物、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的一种阿贝西利片，其特征在于：所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的一种阿贝西利片，其特征在于：所述助流剂为二氧化硅或滑石粉。

5.根据权利要求1所述的一种阿贝西利片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。

6.根据权利要求1所述的一种阿贝西利片，其特征在于：所述阿贝西利为将阿贝西利原料进行微粉化后得到D90≤30μm的阿贝西利。

7.如权利要求1～6任一项所述的一种阿贝西利片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤S5、将总混料进行压片，得到阿贝西利片。

8.根据权利要求7所述的一种阿贝西利片的制备方法，其特征在于：

在步骤S2中，对填充剂过40～60目筛，得到过筛后的填充剂；对崩解剂过40～60目筛，得到过筛后的崩解剂；

和/或，

在步骤S3中，将过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂于三维混合机中混合10～30min，再加入D90≤30μm的阿贝西利，再混合10～30min，得到预混料。

9.根据权利要求7所述的一种阿贝西利片的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，将预混料与助流剂于三维混合机中混合1～10min，再加入润滑剂混合1～10min，得到总混料。

10.根据权利要求7所述的一种阿贝西利片的制备方法，其特征在于：在步骤S5中，将总混料采用旋转压片机进行压片，调节压片速度为20rpm。