CN115245495B - 一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法，本发明提供的制备方法选择特定粒径的二甲双胍原料，并选择特定的辅料与原料药，配合特别配制的粘合剂溶液，制备成为药物颗粒，然后经过总混、压片及包衣等程序制备得到西格列汀二甲双胍片。利用本发明提供的制备方法制备得到的西格列汀二甲双胍片的溶出均匀，并且具有优异的稳定性。

Description

一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法。
背景技术
2型糖尿病（T2DM）发病时会导致胰岛素分泌不足和胰高血糖素分泌增加，口服单一的降糖药无法同时兼顾上述两种症状，难以使患者达到理想的血糖控制效果。针对2型糖尿病的发病机制，联合不同降糖机制的药物，能够弥补单一口服降糖药物的治疗局限，实现更持久、更有效的血糖控制。西格列汀能够与盐酸二甲双胍、吡格列酮等合用，用于2型糖尿病的治疗，疗效好，不引起体重增加，低血糖风险小，是一种口服有效、市场前景良好的药物。
西格列汀具有高选择性、高亲和性抑制DPP-4的特点，通过提高活性肠促胰岛素激素的水平来提高胰岛素的释放，并降低胰高血糖素的水平；磷酸西格列汀一水合物是西格列汀的磷酸盐。盐酸二甲双胍属于双胍类降糖药，可以增加肝脏对胰岛素的敏感性，减少肝糖的产生，同时降低肝脏对葡萄糖的吸收和肝糖的分解，且无磺酰脲类及胰岛素治疗所导致的因血清胰岛素浓度增加而引起的胰岛素耐受性，对胰岛素抵抗有直接或间接作用。此外，盐酸二甲双胍可以降低伴随肥胖2型糖尿病患者心血管疾病的发病率，并降低其死亡率，还具有减轻体重，改善血脂等降糖以外的作用，因此得到广泛应用。
西格列汀二甲双胍片（规格50 mg/850 mg），原研厂家为MSD Pharma（Singapore）Pte. Ltd，商品名为捷诺达®（JANUMET），其适应症为“配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者”。本品于2007年4月2日获得FDA批准，成为美国首个上市的DPP-4抑制剂/二甲双胍复方制剂，并于2013年1月24日经中国国家食品药品监督管理总局批准在中国上市。
西格列汀二甲双胍片是复方药剂，其中包括磷酸西格列汀一水合物和盐酸二甲双胍两种原料药。CN106074553A公开了一种含有西格列汀和二甲双胍的组合物，其采用湿法制粒，将原料药磷酸西格列汀一水合物与盐酸二甲双胍预混，经制粒、湿整粒、干燥、干整粒、总混、压片、包隔离层和薄膜层后，得到西格列汀二甲双胍片，该专利申请中两种原料药的占比较大，辅料较少，制成的颗粒流动性较差，制剂的含量均匀度较差，导致最终的片剂的溶出均匀性较差。CN114306267A公开了一种西格列汀二甲双胍片制剂及其制备方法，其采用热熔挤出技术，盐酸二甲双胍与粘合剂混合后，在热熔挤出机中经熔融、挤压、输送得固体分散体条状物，再经切断、粉碎过筛后与磷酸西格列汀一水合物混合，再加入润滑剂混合，制成的颗粒均匀、流动性较佳，具有良好的可压性，该专利申请一定程度的改善了片剂的含量均匀度，但是其稳定性仍然较差。
因此，想要提供一种效果能够满足一致性评价要求，并且稳定性优异的西格列汀二甲双胍片及制备方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法。本发明在研究过程中发现，将占比较高的盐酸二甲双胍制备成为较小颗粒能改善制剂溶出效果；尤其是让人意外的发现，将十二烷基磺酸钠作为粘合剂溶液成分使用，不仅能够显著改善低pH值下的溶出效果，且可以显著增强制剂的溶出稳定性和存储稳定性。
基于上述发现，第一方面，本发明提供了一种西格列汀二甲双胍片的制备方法，所述西格列汀二甲双胍片包括素片和包衣层，所述素片组成为：
64.25重量份的磷酸西格列汀一水合物、850重量份的盐酸二甲双胍、85-95重量份的聚维酮、5-8重量份的十二烷基磺酸钠、80-90重量份的微晶纤维素和20-25重量份的硬脂富马酸钠。
所述制备方法包括：
（1）原料药预混：磷酸西格列汀一水合物和盐酸二甲双胍混合均匀，得到预混粉末；
（2）制备粘合剂溶液：将聚维酮与十二烷基磺酸钠在纯化水中溶解，作为粘合剂溶液；
（3）制粒：将预混粉末利用粘合剂溶液进行制粒，并干燥、整粒；
（4）总混：将整粒后的颗粒与硬脂富马酸钠和微晶纤维素混合；
（5）压片并包衣。
本发明的发明人研究中意外发现，将聚维酮和十二烷基磺酸钠配置成的混合溶液作为粘合剂，并且配合将微晶纤维素置于最后与硬脂富马酸钠进行总混，能够显著改善制剂中的磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍的释放，同时能够稳定制剂。
作为本发明的一种优选技术方案，所述素片组成为：64.25重量份的磷酸西格列汀一水合物、850重量份的盐酸二甲双胍、89.32重量份的聚维酮、6.7重量份的十二烷基磺酸钠、83.85重量份的微晶纤维素和22.3重量份的硬脂富马酸钠。
作为本发明的一种具体实施方式，以单片重量（mg）计，所述素片组成为：64.25 mg磷酸西格列汀一水合物、850 mg盐酸二甲双胍、89.32mg聚维酮K30、6.7 mg十二烷基磺酸钠、83.85 mg微晶纤维素SH102和22.3 mg硬脂富马酸钠。
作为本发明的一种优选技术方案，所述制备方法还包括：在原料药预混之前，将盐酸二甲双胍粉碎并过120目筛。
在本发明中，将盐酸二甲双胍粉碎至120目，可以进一步改善溶出，稳定制剂。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（2）为：将聚维酮溶于纯化水中制备质量浓度为15-25%的溶液，然后再加入十二烷基磺酸钠溶解，作为粘合剂溶液。
作为本发明的一种优选技术方案，在步骤（2）中，将聚维酮溶于纯化水中制备聚维酮质量浓度为20%的溶液。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（2）为：将聚维酮K30在10 min内加入纯化水，搅拌30-60分钟，配制成20%（w/w）的溶液，聚维酮完全溶解后加入十二烷基磺酸钠再搅拌10 min，待溶解得澄清液，所得澄清液作为粘合剂溶液。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（3）为：将预混粉末加入预热后的流化床，在加热状态下，将粘合剂溶液以喷淋的方式与预混粉末进行制粒，喷淋结束后干燥、整粒。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（3）为：将预混粉末加入预热后的流化床，设置进风温度为60℃，设置进风35 Hz，温度达到40℃时开启所述粘合剂溶液喷液，喷液过程控制温度在26-50℃，喷淋结束后干燥至水分低于2%，将干燥后颗粒使用摇摆颗粒机并配60目筛进行整粒。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（4）为：将硬脂富马酸钠和微晶纤维素混合并过筛，将45-55 wt%整粒后的颗粒与硬脂富马酸钠和微晶纤维素的过筛后的混合物混合，然后加入剩余颗粒混合均匀。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（5）中，控制包衣增重在2.0-3.5%。
作为本发明的一种优选技术方案，所述包衣采用欧巴代II。
作为本发明的一种优选技术方案，所述聚维酮为聚维酮K30，所述微晶纤维素为微晶纤维素SH102。
作为本发明的一种具体实施方式，所述西格列汀二甲双胍片的制备方法包括：
（1）预处理：盐酸二甲双胍粉碎并过120目筛；按照处方称量各成分备用；
（2）预混：将磷酸西格列汀一水合物和盐酸二甲双胍加入湿法制粒机中，开启搅拌，150 rpm、剪切1500 rpm，混合5 min以上，得预混粉末；
（3）制粒：将聚维酮K30在10 min内缓慢加入纯化水，搅拌30-60min，配制成15-25%(w/w)的溶液（优选20%），聚维酮K30完全溶解后加入十二烷基磺酸钠再搅拌10 min，待溶解得澄清液，所得澄清液作为粘合剂溶液；
将流化床预热，设置进风温度60℃，设置进风35 Hz，将预混粉末加入流化床，温度达到40℃时开启加热，并开启喷液，喷液过程控制温度在26-50℃；喷液结束后，干燥控制水分低于2%；干燥后颗粒使用摇摆颗粒机配60目筛进行干整粒；
（4）总混：将硬脂富马酸钠和微晶纤维素混合后过60目筛，将整粒后颗粒的约一半（45-55 wt%，优选50 wt%）加入混合罐中，再加入过筛后的硬脂富马酸钠和微晶纤维素，混合均匀后，加入剩余整粒后颗粒，进一步混合均匀；
（5）压片并包衣：使用异形模具进行压片；然后利用欧巴代II进行包衣，包衣增重控制在2.0-3.5%。
第二方面，本发明提供了第一方面所述的制备方法制备得到的西格列汀二甲双胍片。
作为本发明的一种优选技术方案，所述聚维酮为聚维酮K30，所述微晶纤维素为微晶纤维素SH102。
本发明实施例提供的技术方案与现有技术相比具有如下优点：
利用本发明提供的制备方法得到的西格列汀二甲双胍片的溶出行为能够满足对仿制药一致性评价的要求，并且具有优异的稳定性。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面将对本发明的方案进行进一步描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但本发明还可以采用其他不同于在此描述的方式来实施；显然，说明书中的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
本实施例提供了一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法。
本实施例提供的西格列汀二甲双胍片的组成成分见表1：
表1
Figure 725608DEST_PATH_IMAGE001
制备方法如下：
（1）预处理：盐酸二甲双胍粉碎并过120目筛；按照处方称量各成分备用；
（2）预混：将磷酸西格列汀一水合物和盐酸二甲双胍加入湿法制粒机中，开启搅拌，150 rpm、剪切1500 rpm，混合5 min以上，得预混粉末；
（3）制粒：将聚维酮K30在10 min内缓慢加入纯化水，搅拌30-60min，配制成20%(w/w)的溶液，聚维酮K30完全溶解后加入十二烷基磺酸钠再搅拌10 min，待溶解得澄清液，所得澄清液作为粘合剂溶液；
将流化床预热，设置进风温度60℃，设置进风35 Hz，将预混粉末加入流化床，温度达到40℃时开启加热，并开启喷液，喷液过程控制温度在26-50℃；喷液结束后，干燥控制水分低于2%；干燥后颗粒使用摇摆颗粒机配60目筛进行干整粒；
（4）总混：将硬脂富马酸钠和微晶纤维素混合后过60目筛，将整粒后颗粒的约一半加入混合罐中，再加入过筛后的硬脂富马酸钠和微晶纤维素，混合均匀后，加入剩余整粒后颗粒，进一步混合均匀；
（5）压片并包衣：使用异形模具进行压片；然后利用欧巴代II进行包衣，包衣增重控制在2.0-3.5%。
对比例1
本对比例提供了一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法。
与实施例1的区别在于，在本对比例中，步骤（1）为：盐酸二甲双胍粉碎并过80目筛；按照处方称量各成分备用。
其余步骤与实施例1相同。
对比例2
本对比例提供了一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法。
与实施例1的区别在于，在本对比例中：
（2）预混：将磷酸西格列汀一水合物、盐酸二甲双胍（过120目筛）、十二烷基磺酸钠加和微晶纤维素入湿法制粒机中，开启搅拌，150 rpm、剪切1500rpm，混合5 min以上，得预混粉末；
（3）制粒：将聚维酮K30在10 min内缓慢加入纯化水，搅拌30-60min，配制成20%(w/w)的溶液作为粘合剂溶液；
将流化床预热，设置进风温度60℃，设置进风35 Hz，将预混粉末加入流化床，温度达到40℃时开启加热，并开启喷液，喷液过程控制温度在26-50℃；喷液结束后，干燥控制水分低于2%；干燥后颗粒使用摇摆颗粒机配60目筛进行干整粒；
（4）总混：将硬脂富马酸钠过60目筛，将整粒后颗粒的约一半加入混合罐中、再加入过筛后的硬脂富马酸钠，混合均匀后，加入剩余整粒后颗粒，进一步混合均匀。
步骤（1）和步骤（5）与实施例1相同。
对比例3
本对比例提供了一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法。
与实施例1的区别在于，在本对比例中，将微晶纤维素在步骤（2）中进行预混，其余步骤同实施例1。
性能测试
在本性能测试中，以市售850/50 mg普通片制剂作为参比制剂。
（1）以900 mL，0.1 M HCl为溶出介质，桨法75转，参照中国药典2020年版四部通则0931第一法：溶出度与释放度测定法，经5、10、15、20、30、45 min时，取样分别检测并计算盐酸二甲双胍、磷酸西格列汀的溶出（%），结果见表2-3：
表2（盐酸二甲双胍）
Figure 984551DEST_PATH_IMAGE002
表3（磷酸西格列汀）
Figure 4459DEST_PATH_IMAGE003
由表2和表3可知，本发明提供的西格列汀二甲双胍片中的盐酸二甲双胍成分、磷酸西格列汀成分的溶出速率均与参比制剂显著接近，符合国家药监部门对仿制药一致性评价要求。
而由实施例1和对比例2的对比可知，对于西格列汀二甲双胍片，无论是盐酸二甲双胍成分还是磷酸西格列汀成分，通常的制剂工艺（对比例2）制备的片剂在水中的溶出速率显著快于参比制剂，不符合仿制药一致性评价的要求，尤其是其中的盐酸二甲双胍成分，其溶出速率显著加快。由实施例1与对比例3的对比可知，在本发明中，将十二烷基磺酸钠与聚维酮一同配制成为粘合液，能够明显降低两者的溶出速度，使之与参比制剂溶出相近，而将微晶纤维素置于总混步骤，与硬脂富马酸钠混合加入制剂（对比例3）则可进一步降低两者溶出性质，使之与参比制剂非常相似。同时，由实施例1和对比例1的对比可知，本发明也考察了盐酸二甲双胍粒径的影响，发现盐酸二甲双胍粉碎过120目筛效果优于80目筛，可能是由于片剂中盐酸二甲双胍含量较高，粒径大，对其溶出产生不利影响，并影响到西格列汀的释放。
（2）参照（1）的方法，分别考察在pH=6.8和pH=4.5磷酸缓冲液中的溶出情况，发现考察结果与（1）的结果相似，利用本发明提供的制备方法制备得到的片剂的溶出行为非常接近参比制剂，并且明显优于对比例1-3。
其中，pH=6.8磷酸缓冲液中溶出结果见表4-5；
表4（盐酸二甲双胍）
Figure 7050DEST_PATH_IMAGE004
表5（磷酸西格列汀）
Figure 796015DEST_PATH_IMAGE005
（3）加速实验
在本性能测试中，通过加速模拟放置3个月后在水中的溶出情况，考察产品稳定性，溶出试验参照（1），结果见表6-7。
表6（盐酸二甲双胍）
Figure 491438DEST_PATH_IMAGE006
表7（磷酸西格列汀）
Figure 998643DEST_PATH_IMAGE007
由上述加速实验结果同样可以证实，利用本发明提供的制备方法得到的制剂具有优异的稳定性，在模拟放置3个月后，制剂的溶出行为依旧稳定；而通常制备工艺制备的制剂（对比例2）稳定性较差，在加速保存3月实验中，其溶出降速非常明显；对比例3则具备显著优于对比例2的稳定性，但仍明显低于本发明；参比制剂则也存在明显的溶出降速情况出现。
（4）加速考察稳定性实验（杂质）
参照中国药典2010版二部附录VD含量测定的方法分别检测实施例和对比例提供的片在放置3个月前后的杂质含量，结果见表8；
表8
Figure 37881DEST_PATH_IMAGE008
由表8可知，本发明提供的片剂具有优异的稳定性，在放置3个月后，磷酸西格列汀相关杂质和盐酸二甲双胍相关杂质的含量基本没有增加，即使有增加，其杂质含量依旧较低。
而由对比例2可知，采用通常制备工艺制备的制剂（对比例2）稳定性较差，由对比例3可知，将微晶纤维素置于总混步骤能够使片剂的稳定性进一步增加；且参比制剂在放置一段时间后相关杂质含量明显增加。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所述的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (8)

1.一种西格列汀二甲双胍片的制备方法，其特征在于，所述西格列汀二甲双胍片包括素片和包衣层，所述素片组成为：
64.25重量份的磷酸西格列汀一水合物、850重量份的盐酸二甲双胍、89.32重量份的聚维酮、6.7重量份的十二烷基磺酸钠、83.85重量份的微晶纤维素和22.3重量份的硬脂富马酸钠；
所述制备方法包括：
（1）原料药预混：磷酸西格列汀一水合物和盐酸二甲双胍混合均匀，得到预混粉末；
（2）制备粘合剂溶液：将聚维酮溶于纯化水中制备质量浓度为15-25%的溶液，然后再加入十二烷基磺酸钠溶解，作为粘合剂溶液；
（3）制粒：将预混粉末加入预热后的流化床，设置进风温度为60℃，设置进风35 Hz，温度达到40℃时开启所述粘合剂溶液喷液，喷液过程控制温度在26-50℃，喷淋结束后干燥至水分低于2%，将干燥后颗粒使用摇摆颗粒机并配60目筛进行整粒；
（4）总混：将硬脂富马酸钠和微晶纤维素混合并过筛，将45-55 wt%整粒后的颗粒与硬脂富马酸钠和微晶纤维素的过筛后的混合物混合，然后加入剩余颗粒混合均匀；
（5）压片并包衣；
所述制备方法还包括：在原料药预混之前，将盐酸二甲双胍粉碎并过120目筛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，将聚维酮溶于纯化水中制备聚维酮质量浓度为20%的溶液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）为：将聚维酮K30在10min内加入纯化水，搅拌30-60分钟，配制成20%的溶液，聚维酮完全溶解后加入十二烷基磺酸钠再搅拌10 min，待溶解得澄清液，所得澄清液作为粘合剂溶液。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中，控制包衣增重在2.0-3.5%。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述包衣采用欧巴代II。
6.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述聚维酮为聚维酮K30，所述微晶纤维素为微晶纤维素SH102。
7.权利要求1-6任一项所述的制备方法制备得到的西格列汀二甲双胍片。
8.根据权利要求7所述的西格列汀二甲双胍片，其特征在于，所述聚维酮为聚维酮K30，所述微晶纤维素为微晶纤维素SH102。
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