CN103239719A - 二甲双胍复方药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗II型糖尿病的二甲双胍复方药物组合物及其制备方法，所述药物组合物含有小剂量抗糖尿病药物和相对大剂量的盐酸二甲双胍作为活性成分。所述制备方法工艺简单、不需要特殊辅料、适合工业化生产。制得的药物组合物中两种活性成分含量均匀、溶出度好。
Description
技术领域
本发明涉及制药学领域，具体而言，本发明涉及一种用于治疗II型糖尿病的二甲双胍复方药物组合物及其制备方法，所述药物组合物含有小剂量抗糖尿病药物和盐酸二甲双胍，两种活性成分含量均匀、溶出度好，所述制备方法工艺简单、适合工业化生产。
背景技术
II型糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病，其为严重威胁人类健康的疾病。II型糖尿病并发症多样复杂，病程发展多最终累及肾脏，甚至危及生命。
瑞格列奈(Repaglinide，
)为苯甲酸衍生物，是一种非磺酰脲类短效促胰岛素分泌剂。二甲双胍(Metformin，
)及其盐(例如，盐酸二甲双胍)为双胍类降糖药物。瑞格列奈与二甲双胍及其盐的联合使用，被认为是一种安全、有效及耐受性良好的II型糖尿病治疗方案，其治疗效果优于两种药物的单独使用。
2008年7月FDA批准了瑞格列奈和盐酸二甲双胍的复方制剂。我国于2012年6月批准了该复方制剂进口。
但该复方制剂存在较大的技术挑战。
第一，由于瑞格列奈的溶解度小，在水中的溶解度仅为0.005mg/mL，而盐酸二甲双胍为水溶性药物，采用常规工艺进行压片很难保证二者的释药速率同步，因而难于在工业生产上应用，解决难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸二甲双胍同步控释的问题也已成为业内关注的热点。第二，已上市的复方制剂中，瑞格列奈含量只有零点几毫克至几毫克，而二甲双胍通常为几百毫克，两种活性成分的重量比例相差悬殊，容易存在混合不均的情况。第三，盐酸二甲双胍晶型明显，其可压性和可塑性差。正是由于上述诸多原因使得制备现有复方制剂的混合时间长，生产效率低，并且很难达到满意的效果。
同时由于盐酸二甲双胍剂量较大，单剂量复方制剂(例如，片剂)体积较大，这降低了患者的依从性。因此，如何控制单剂量的体积大小，减少辅料的用量，也是亟待解决的技术问题。
WO2008037807(诺和诺德)公开了含有瑞格列奈和二甲双胍及其盐的组合物，其特征在于含瑞格列奈预处理粉碎物，此粉碎物具有非pH依赖溶出特性，在低于相对湿度25%条件下与二甲双胍部分混合，还包含一种或多种药学上可以接受的辅料。其公开的工艺是将瑞格列奈先与部分辅料溶解在溶液中，喷雾干燥后与微晶纤维素研碎；二甲双胍单独制粒，然后将二者再多次过筛、混合，压片。
该工艺流程复杂，同时需要特殊的设备和辅料（有些辅料是国内所没有的）；由于需要喷雾干燥，人工及能耗大；工艺流程多，质量可控性的难度增大，生产成本增加。
WO2007131930公开了一种瑞格列奈和盐酸二甲双胍的制剂及其制备方法，具体是将瑞格列奈与盐酸二甲双胍预混，加入PVP K25或其他辅料喷雾制粒，外加其他辅料压片。该制备工艺需要特殊的生产设备，在国内生产设备尚未达到先进水平的情况下，对现有复方制剂实现工业化生产存在一定困难。
中国专利CN102319245A采用瑞格列奈以溶液状态加入的方式，采用将瑞格列奈和葡甲胺，加入热水，搅拌溶解至清；再加入PVP K30使其溶解，补加热水。水温50-80℃，然后将此水溶液加入二甲双胍中。由于该方法需要搅拌溶解，且需要控制水温，以免冷却后难溶性的瑞格列奈析出，影响含量均匀性，增加了工艺的复杂性及质量的难控性。
中国专利CN102218064A公开了一种由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物的制备方法，其采用粒径很小的瑞格列奈晶体与二甲双胍和药用辅料混合，制备成的药用组合物能够实现同步释放。该专利中瑞格列奈需要制备成特殊的晶体，增加了工艺的难度和复杂程度。而且由于瑞格列奈只有1-2mg，较难实现与500mg二甲双胍混匀。
中国专利CN102247370A1公开了一种复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，该控释制剂为复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，片芯外包以半透膜，上下两个药物层上各有一个释药小孔。当水份进入到助推层后，助推层膨胀，促使两种药物分别从两个药室释放出来。该专利工艺复杂，控制点多，质量可控性的难度增加，三层片工业化难度增大。
因此，迫切需要寻找一种工艺简单、不需要特殊辅料和特殊设备、解决盐酸二甲双胍的可压性差问题的复方制剂(药物组合物)的制备方法，以适合国内条件下的工业化生产。并且由该方法制备的复方制剂(药物组合物)能够解决两种活性成分释放同步且含量均匀的问题，并解决单剂量复方制剂体积大导致患者依从性差的问题。
发明内容
为克服上述缺陷，本申请提出一种制备包含盐酸二甲双胍与小剂量抗糖尿病药物作为活性成分的药物组合物的方法，其中，小剂量抗糖尿病药物与盐酸二甲双胍的重量比为：1:10至1:2000，优选1:100至1:1700，最优选1:100，1:200，1：250，1:500，1:850和1:1700。所述小剂量抗糖尿病药物为瑞格列奈、利拉列汀或西格列汀，优选瑞格列奈。所述方法包括以下步骤：
1、将所述小剂量抗糖尿病药物与碱性剂、填充剂、非必需的崩解剂、非必需的粘合剂和部分盐酸二甲双胍混合均匀，用助溶剂制粒，干燥后粉碎得预混粉，其中，所述小剂量抗糖尿病药物与所述部分二甲双胍的重量比为1:5至1:100，优选1:6至1:50，最优选1:6，1:10，1:20，1:25，1:40，1:50；所述预混粉的水分含量≤6wt%；
其中，基于1重量份的瑞格列奈或2-8重量份的利拉列汀或5-50重量份的西格列汀，使用5-60重量份的盐酸二甲双胍、0.25-2.5重量份的碱性剂、0.1-5重量份的助溶剂、0.2-25重量份的填充剂、0-5重量份的非必需的崩解剂和0-5重量份的非必需的粘合剂；
优选地，基于1重量份的瑞格列奈或2-5重量份的利拉列汀或5-50重量份的西格列汀，使用5-50重量份的盐酸二甲双胍、0.4-2重量份的碱性剂、0.2-2重量份的助溶剂、0-1重量份的非必需的崩解剂和0-0.5重量份的非必需的粘合剂；
2、将预混粉与剩余的盐酸二甲双胍以及粘合剂、非必需的填充剂、非必需的崩解剂、非必需的助溶剂混合均匀，加润湿剂制粒、干燥、整粒，得干燥颗粒A；
或者，将剩余的盐酸二甲双胍与粘合剂、非必需的填充剂、非必需的崩解剂和非必需的助溶剂混合均匀，加润湿剂制粒、干燥、整粒，得干燥颗粒B；
所述干燥颗粒A或B的水分含量≤8w%；
其中，基于100重量份的盐酸二甲双胍，使用1-10重量份的粘合剂、5-18重量份的润湿剂、0-15重量份的非必需的填充剂、0-10重量份的非必需的崩解剂、0-5重量份的助溶剂；
优选地，基于100重量份的盐酸二甲双胍，使用1.5-6.0重量份的粘合剂、8-16重量份的润湿剂、0-10重量份的非必需的填充剂、0-6重量份的非必需的崩解剂、0-2重量份的助溶剂；
步骤1中的盐酸二甲双胍与步骤2中的盐酸二甲双胍的重量比为：1:3至1:50，优选为1:5至1:40，更优选为1:8至1:35，最优选为1:9、1:11.5、1:20.25、1:24或1:33。
3、将干燥颗粒A与润滑剂和非必需的崩解剂、非必需的填充剂混合均匀，得颗粒剂，或进一步经压片、包衣，得片剂；或者将干燥颗粒A与润滑剂混合均匀，填充胶囊，得胶囊剂；
或者，将预混粉与干燥颗粒B、润滑剂、非必需的填充剂、非必需的崩解剂混合均匀，得颗粒剂，或进一步经压片、包衣得片剂，或填充胶囊，得胶囊剂。
其中，本领域技术人员可根据上述制备方法和各组分重量比将盐酸二甲双胍替换成二甲双胍游离碱或其他药学上可接受的二甲双胍盐，例如二甲双胍与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，这样的替换并不需要付出创造性的劳动。
所述药物组合物的单剂量剂型中，盐酸二甲双胍以250mg至1000mg的量存在，瑞格列奈以0.5mg至2mg的量存在；或者盐酸二甲双胍以500mg至1000mg的量存在，利拉列汀以2.5mg的量存在；或者盐酸二甲双胍以250mg至1000mg的量存在，西格列汀以5mg至100mg的量存在。
其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、糊精、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇、磷酸三钙、磷酸二氢钙等中的一种或多种；其中优选微晶纤维素、甘露醇、山梨醇。
其中，所述粘合剂选自淀粉、聚维酮（PVP）、羟丙甲纤维素（HPMC）、蔗糖、甲基纤维素、共聚维酮等中的一种或多种；其中优选聚维酮K29/32、聚维酮K25、聚维酮K30。
其中，所述崩解剂选自交联聚维酮、波拉克林钾、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、淀粉、大豆多糖等中的一种或多种；其中优选交联聚维酮、波拉克林钾或微晶纤维素。
其中，所述助溶剂选自泊洛沙姆188、吐温80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、聚乙氧基化失水山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇、聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯和聚氧乙烯脂肪醇醚等中的一种或多种；其中优选泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、吐温80。
其中，所述碱性剂选自葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸叔钠、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺等可药用的许多无机或有机碱中的一种或多种；其中优选葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠。
其中，所述润湿剂(溶剂)选自水、乙醇、异丙醇、丙二醇、异丙醇等中的一种或多种；其中优选水、乙醇、异丙醇。
其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、蜡、氢化植物油等中的一种或多种；其中优选硬脂酸镁或滑石粉。
本发明还提供了采用所述方法制备的用于治疗II糖尿病的药物组合物。
在一个优选的实施方式中，所述药物组合物的单剂量剂型中，按质量计，包括：
有益效果
本发明通过特别的工艺设计，辅以简单高效的制剂工艺，使小剂量抗糖尿病药物(例如，瑞格列奈)先与部分盐酸二甲双胍混匀制粒，然后再与剩余的盐酸二甲双胍混匀制粒，这样每次混匀时两种活性成分的比例相差并不悬殊，保证了两种活性成分含量均匀。
具体而言，本发明所述方法中的步骤1，简单方便，无需特殊设备。采用将小剂量抗糖尿病药物，例如瑞格列奈，与部分盐酸二甲双胍、碱性剂、填充剂及其他非必需辅料，用表面活性剂溶液制粒(湿法制粒)，保证了处方中小剂量、难溶性成分的快速溶出，提高了产品的稳定性及溶出度。另外，一次制粒之后将控制预混粉的水分含量≤6wt%，如果含水量高，不易粉碎，影响混合均匀性。
在步骤2中，采用剩余的盐酸二甲双胍与步骤1制得的预混粉、粘合剂及其他非必需辅料混合均匀，加润湿剂制粒。或者将剩余的盐酸二甲双胍与粘合剂及其他非必需辅料混合均匀，制粒；再与步骤1制得的预混粉混合均匀。这样的工艺保证了产品处方中小剂量、难溶性成分的含量均匀性，也有利于产品的溶出均一性。另外，二次制粒过程中加入的粘合剂，例如聚维酮，增加了盐酸二甲双胍的可压性，其用量最佳范围为：基于用于步骤2的剩余盐酸二甲双胍的重量(即除掉步骤1用掉的盐酸二甲双胍以外)的2~6wt%。
在步骤3中，在压片过程中，可加入崩解剂、润滑剂或填充剂，这改善了产品的可压性，减少了压片机设备的磨损。
由此可见，本发明所述的方法工艺简单、不需要特殊辅料和特殊设备、解决盐酸二甲双胍的可压性差问题，适合国内条件下的工业化生产。并且采用该方法制备的二甲双胍复方药物组合物能够解决两种活性成分释放同步且混合均匀的问题，并解决了单剂量复方制剂体积大导致患者依从性差的问题。采用本发明所述方法制得的产品质量稳定可控，生产成本低，能耗低，效率高。在国内辅料种类有限，先进设备还不普及的情况下，该工艺符合国情，容易实现工业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明所述的方法和采用该方法制备的药物组合物并不局限于下述的实施例。
在下述实施例中，在制备药物组合物前，非必须地包括将除泊洛沙姆188外的所有辅料和盐酸二甲双胍粉碎、过80目筛的步骤，并且所述药物组合物还可以包含本领域技术人员公知的种类和用量的其他辅料，例如香精、色素等。
实施例1
瑞格列奈1.0mg和盐酸二甲双胍500mg的单剂量药物组合物的制备
按照下表中各步骤的成分和用量进行制备：
步骤1：瑞格列奈、交联聚维酮、微晶纤维素、碳酸氢钠、聚维酮K29/32与部分盐酸二甲双胍(50.0mg)，混合均匀；加入浓度为12.5%的泊洛沙姆溶液(将0.5mg泊洛沙姆188溶解在3.5g纯化水中制得)，制粒，干燥，粉碎，得预混粉Ⅰ，其中，干燥温度不得高于60℃，预混粉I的水分含量≤5wt%。
步骤2：将预混粉Ⅰ与甘露醇、交联聚维酮、聚维酮K29/32、剩余盐酸二甲双胍(450.0mg)混合均匀，加入润湿剂纯化水，制粒，干燥，得干燥颗粒A，干燥颗粒A的水分含量≤3wt%。
步骤3：在干燥颗粒A中加入微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣即得。
制得的单剂量药物组合物的成分如下表所示：
| 序号 | 成分 | 含量(单位：mg) |
| 1 | 盐酸二甲双胍 | 500.0 |
| 2 | 瑞格列奈 | 1.0 |
| 3 | 交联聚维酮 | 25.0 |
| 4 | 微晶纤维素 | 37.0 |
| 5 | 碳酸氢钠 | 1.0 |
| 6 | 泊洛沙姆188 | 0.5 |
| 7 | 聚维酮K29/32 | 20.5 |
| 8 | 甘露醇 | 30.0 |
| 9 | 硬脂酸镁 | 3.0 |
| 10 | 包衣粉 | 18.54 |
实施例2
瑞格列奈2.0mg和盐酸二甲双胍500mg的单剂量药物组合物的制备
按照下表中各步骤的成分和用量进行制备：
制备方法1:
步骤1、瑞格列奈与葡甲胺混合均匀，然后与微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮K29/32与部分盐酸二甲双胍(40.0mg)混合均匀；用浓度为8.9%的泊洛沙姆溶液(将0.5g泊洛沙姆188加入5.1g50%的乙醇溶液中制得)制粒，60℃干燥至水分含量≤3wt%，粉碎，得预混粉Ⅰ。
步骤2、将预混粉Ⅰ和剩余盐酸二甲双胍(460.0mg)、甘露醇、交联聚维酮、聚维酮K29/32混合均匀，加入纯化水，制粒、干燥、整粒，得干燥颗粒A(水分含量≤3wt%)。
步骤3、干燥颗粒A加入微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣即得
制备方法2：
步骤1、瑞格列奈与葡甲胺混合均匀，然后与微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮K29/32和部分盐酸二甲双胍(40.0mg)混合均匀；用浓度为8.9%的泊洛沙姆溶液（将0.5g泊洛沙姆188加入5.1g50%的乙醇溶液中制得）制粒、干燥、粉碎，得水分含量≤3wt%的预混粉I。
步骤2、将剩余盐酸二甲双胍(460.mg)与甘露醇、交联聚维酮和聚维酮K29/32混合均匀，用纯化水作为润湿剂制粒、60℃干燥至水分含量≤3wt%，得干燥颗粒B。
步骤3、将预混粉I及干燥颗粒B与微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，经压片、包衣即得。
制得的单剂量药物组合物的成分如下表所示：
| 序号 | 成分 | 用量(单位：mg) |
| 1 | 盐酸二甲双胍 | 500.0 |
| 2 | 瑞格列奈 | 2.0 |
| 3 | 交联聚维酮 | 25.0 |
| 4 | 微晶纤维素 | 38.0 |
| 5 | 葡甲胺 | 1.0 |
| 6 | 泊洛沙姆188 | 0.5 |
| 7 | 聚维酮K29/32 | 20.5 |
| 8 | 甘露醇 | 30.0 |
| 9 | 硬脂酸镁 | 3.0 |
| 10 | 包衣粉 | 18.6 |
实施例3
瑞格列奈2.0mg和盐酸二甲双胍500mg的单剂量药物组合物的制备
按照下表中各步骤的成分和用量进行制备：
制备方法：
步骤1、将瑞格列奈与碳酸氢钠混合均匀，再与交联聚维酮、微晶纤维素、聚维酮K25和部分盐酸二甲双胍(50.0mg)混合均匀；用浓度为9%的十二烷基硫酸钠溶液(将0.5mg十二烷基硫酸钠加入5.0mg纯化水中制得)制粒、60℃干燥至水分含量≤3%、粉碎，得预混粉Ⅰ。
步骤2、将预混粉Ⅰ与甘露醇和聚维酮K25、剩余盐酸二甲双胍(450.0mg)及交联聚维酮混合均匀，加入纯化水，制粒，得湿颗粒；将湿颗粒取出，干燥至颗粒水分含量为1wt%～4wt%，得干燥颗粒A。
步骤3、向干燥颗粒A加入微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣即得。
制得的单剂量药物组合物的成分如下表所示：
| 序号 | 成分 | 用量(单位：mg) |
| 1 | 盐酸二甲双胍 | 500.0 |
| 2 | 瑞格列奈 | 2.0 |
| 3 | 交联聚维酮 | 25.0 |
| 4 | 微晶纤维素 | 37.0 |
| 5 | 碳酸氢钠 | 1.0 |
| 6 | 十二烷基硫酸钠 | 0.5 |
| 7 | 聚维酮K25 | 20.5 |
| 8 | 甘露醇 | 30.0 |
| 9 | 硬脂酸镁 | 3.0 |
| 10 | 包衣粉 | 18.57 |
实施例4
瑞格列奈0.5mg和盐酸二甲双胍850mg的单剂量药物组合物的制备
按照下表中各步骤的成分和用量进行制备：
制备方法:
步骤1、将瑞格列奈与葡甲胺混合均匀，再与微晶纤维素和部分盐酸二甲双胍(25.0mg)混合均匀；加入浓度为12.8%的泊洛沙姆溶液（将0.5g泊洛沙姆188加入50%的乙醇溶液中制得）制粒、60℃干燥至水分含量≤3wt%、粉碎，得预混粉Ⅰ。
步骤2、将步骤1中所得预混粉Ⅰ与甘露醇、聚维酮K30和剩余盐酸二甲双胍(825.0mg)投入湿法制粒机中混合均匀，然后加入纯化水，制粒，得湿颗粒，将湿颗粒干燥至颗粒水分含量为3wt%～5wt%，得干燥颗粒A。
步骤3、取出干燥颗粒A，加微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀。将混合物压片，包衣即得。
制得的单剂量药物组合物的成分如下表所示：
| 序号 | 成分 | 用量(单位：mg) |
| 1 | 盐酸二甲双胍 | 850.0 |
| 2 | 瑞格列奈 | 0.5 |
| 3 | 微晶纤维素 | 22.0 |
| 4 | 葡甲胺 | 1.0 |
| 5 | 泊洛沙姆188 | 0.5 |
| 6 | 甘露醇 | 30.0 |
| 7 | 聚维酮K30 | 20.0 |
| 8 | 交联聚维酮 | 15.0 |
| 9 | 硬脂酸镁 | 4.6 |
| 10 | 包衣粉 | 28.3 |
实施例5
瑞格列奈1.0mg和盐酸二甲双胍850mg的单剂量药物组合物的制备
按照下表中各步骤的成分和用量进行制备：
制备方法：
步骤1、将瑞格列奈与葡甲胺、微晶纤维素、交联聚维酮和部分盐酸二甲双胍(40.0mg)混合均匀；加入浓度为8.9%的泊洛沙姆溶液（将0.5g泊洛沙姆188加入5.1g的50%乙醇溶液中制得）制粒、60℃干燥至水分含量≤3wt%、粉碎，得预混粉Ⅰ。
步骤2、将预混粉Ⅰ与甘露醇、聚维酮K30、交联聚维酮和剩余盐酸二甲双胍(810.0mg)投入湿法制粒机中混合均匀，然后加入纯化水，制粒，得湿颗粒，将湿颗粒干燥至颗粒水分含量为1wt%～5wt%，得干燥颗粒A。
步骤3、取出干燥颗粒A，加入微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀。将混合物压片，包衣即得。
制得的单剂量药物组合物的成分如下表所示：
| 序号 | 成分 | 用量(单位：mg) |
| 1 | 盐酸二甲双胍 | 850.0 |
| 2 | 瑞格列奈 | 1.0 |
| 3 | 微晶纤维素 | 22.0 |
| 4 | 交联聚维酮 | 25.0 |
| 5 | 葡甲胺 | 2.0 |
| 6 | 泊洛沙姆188 | 0.5 |
| 7 | 甘露醇 | 30.0 |
| 8 | 聚维酮K30 | 20.0 |
| 9 | 硬脂酸镁 | 4.7 |
| 10 | 包衣粉 | 28.4 |
实施例6
瑞格列奈2.0mg和盐酸二甲双胍500mg的单剂量药物组合物的制备
按照下表中各步骤的成分和用量进行制备：
制备方法：与实施例5相同。
制得的单剂量药物组合物的成分如下表所示：
| 序号 | 成分 | 用量(单位：mg) |
| 1 | 盐酸二甲双胍 | 500.0 |
| 2 | 瑞格列奈 | 2.0 |
| 3 | 交联聚维酮 | 25.0 |
| 4 | 微晶纤维素 | 38.0 |
| 5 | 葡甲胺 | 2.0 |
| 6 | 泊洛沙姆188 | 0.5 |
| 7 | 聚维酮K29/32 | 20.5 |
| 8 | 山梨醇 | 30.0 |
| 9 | 硬脂酸镁 | 3.0 |
| 10 | 包衣粉 | 18.6 |
实施例7
瑞格列奈2.0mg和盐酸二甲双胍500mg的单剂量药物组合物的制备
按照下表中各步骤的成分和用量进行制备：
制备方法：
步骤1、瑞格列奈、葡甲胺、交联聚维酮、微晶纤维素、聚维酮K29/32、部分盐酸二甲双胍(40.0mg)混合均匀，用浓度为7.7%的泊洛沙姆溶液（将0.5g泊洛沙姆188加入6.0g的60%乙醇溶液中制得）制粒，60℃干燥至水分含量≤3wt%后粉碎得预混粉Ⅰ。
步骤2、将预混粉Ⅰ与交联聚维酮、聚维酮K29/32和剩余盐酸二甲双胍(460.0mg)及其他辅料，用纯化水做润湿剂在湿法制粒机中制湿颗粒，将湿颗粒干燥至颗粒水分含量为1wt%～5wt%，得干燥颗粒A。
步骤3、干燥颗粒A与硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，压片、包衣即得。
制得的单剂量药物组合物的成分如下表所示：
| 序号 | 成分 | 用量(单位：mg) |
| 1 | 盐酸二甲双胍 | 500.0 |
| 2 | 瑞格列奈 | 2.0 |
| 3 | 交联聚维酮 | 25.0 |
| 4 | 微晶纤维素 | 40 |
| 5 | 葡甲胺 | 2.0 |
| 6 | 泊洛沙姆188 | 0.5 |
| 7 | 聚维酮K29/32 | 20.5 |
| 9 | 硬脂酸镁 | 3.0 |
| 10 | 包衣粉 | 17.8 |
实施例8
瑞格列奈1.0mg和盐酸二甲双胍500mg的单剂量药物组合物的制备
按照下表中各步骤的成分和用量进行制备：
制备方法：
步骤1、将0.5mg泊洛沙姆188加入5.0mg纯化水中配置成10%水溶液，将瑞格列奈与葡甲胺、微晶纤维素和部分盐酸二甲双胍(40.0mg)混合均匀，加入10%的泊洛沙姆188水溶液，制粒、干燥、粉碎得水分含量≤5wt%的预混粉Ⅰ。
步骤2、将预混粉Ⅰ与甘露醇、交联聚维酮、剩余盐酸二甲双胍投入湿法制粒机中混合均匀。用13%的聚维酮K30水溶液(将6.8mg聚维酮K30加入45.0mg的纯化水中配置浓度为13%的聚维酮K30水溶液)做粘合剂，制粒、60℃干燥至水分含量1wt%～5wt%，得干燥颗粒A。
步骤3、将硬脂酸镁加入干燥颗粒A中，混合均匀，填充胶囊，即得。
制得的单剂量药物组合物的成分如下表所示：
| 序号 | 成分 | 用量(单位：mg) |
| 1 | 盐酸二甲双胍 | 500.0 |
| 2 | 瑞格列奈 | 1.0 |
| 3 | 微晶纤维素 | 2.0 |
| 4 | 葡甲胺 | 1.0 |
| 5 | 泊洛沙姆188 | 0.5 |
| 6 | 甘露醇 | 30.0 |
| 7 | 交联聚维酮 | 24.0 |
| 8 | 聚维酮K30 | 6.8 |
| 9 | 硬脂酸镁 | 3.0 |
实施例9
瑞格列奈2.0mg和盐酸二甲双胍500mg的单剂量药物组合物的制备
按照下表中各步骤的成分和用量进行制备：
制备方法：与实施例5相同。
制得的单剂量药物组合物的成分如下表所示：
| 序号 | 成分 | 用量/单位(mg） |
| 1 | 盐酸二甲双胍 | 500.0 |
| 2 | 瑞格列奈 | 2.0 |
| 3 | 交联聚维酮 | 25.0 |
| 4 | 微晶纤维素 | 22.0 |
| 5 | 葡甲胺 | 2.0 |
| 6 | 泊洛沙姆188 | 0.5 |
| 7 | 聚维酮K30 | 20.0 |
| 8 | 山梨醇 | 10.0 |
| 9 | 硬脂酸镁 | 3.0 |
| 10 | 包衣粉 | 18.6 |
实施例10
瑞格列奈1.0mg和盐酸二甲双胍500mg的单剂量药物组合物的制备
按照下表中各步骤的成分和用量进行制备：
制备方法：
步骤1、将瑞格列奈、微晶纤维素、部分盐酸二甲双胍(40.0mg)、葡甲胺混合均匀后加入10%的泊洛沙姆188水溶液(将0.5mg泊洛沙姆188加入5.0mg纯化水中配置浓度为10%的泊洛沙姆188水溶液)，制粒、60℃干燥至水分含量≤3wt%、粉碎得预混粉Ⅰ。
步骤2、将预混粉Ⅰ与甘露醇、交联聚维酮、微晶纤维素、剩余的盐酸二甲双胍(460.0mg)投入湿法制粒机中混合均匀。用13%的聚维酮K30水溶液(将6.8mg聚维酮K30加入45.0mg纯化水中配置浓度为13%的聚维酮K30水溶液)做粘合剂，制粒，得湿颗粒，将湿颗粒干燥至颗粒水分含量≤6wt%，得干燥颗粒A。
步骤3、将硬脂酸镁加入干燥颗粒A中，混合均匀，填充胶囊，既得。
制得的单剂量药物组合物的成分如下表所示：
| 序号 | 成分 | 用量/单位(mg） |
| 1 | 盐酸二甲双胍 | 500.0 |
| 2 | 瑞格列奈 | 1.0 |
| 3 | 微晶纤维素 | 22.0 |
| 4 | 葡甲胺 | 1.0 |
| 5 | 泊洛沙姆188 | 0.5 |
| 6 | 甘露醇 | 10.0 |
| 7 | 交联聚维酮 | 24.0 |
| 8 | 聚维酮K30 | 6.8 |
| 9 | 硬脂酸镁 | 3.0 |
实施例11
瑞格列奈2.0mg和盐酸二甲双胍500mg的单剂量药物组合物的制备
按照下表中各步骤的成分和用量进行制备：
制备方法：
步骤1、将瑞格列奈、葡甲胺、交联聚维酮、微晶纤维素、聚维酮K29/32和部分盐酸二甲双胍(40.0mg)混合均匀，用浓度为7.7%的泊洛沙姆溶液（将0.5g泊洛沙姆188加入6.0g的60%乙醇溶液）制粒，干燥后粉碎得水分含量≤5wt%的预混粉Ⅰ。
步骤2、将预混粉Ⅰ与山梨醇、聚维酮K29/32、聚乙二醇6000及剩余盐酸二甲双胍(460.0mg)混合均匀，用纯化水做润湿剂在湿法制粒机中制湿颗粒。将湿颗粒干燥至颗粒水分含量为1wt%～4wt%，得干燥颗粒A。
步骤3、干燥颗粒A与微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片、包衣即得。
制得的单剂量药物组合物的成分如下表所示：
| 序号 | 成分 | 用量(单位：mg) |
| 1 | 盐酸二甲双胍 | 500.0 |
| 2 | 瑞格列奈 | 2.0 |
| 3 | 交联聚维酮 | 16.0 |
| 4 | 微晶纤维素 | 40 |
| 5 | 葡甲胺 | 2.0 |
| 6 | 泊洛沙姆188 | 0.5 |
| 7 | 聚维酮K29/32 | 20.5 |
| 8 | 山梨醇 | 10.0 |
| 9 | 聚乙二醇6000 | 5.0 |
| 10 | 硬脂酸镁 | 3.0 |
| 11 | 包衣粉 | 17.8 |
实施例12.利拉列汀以2.5mg和盐酸二甲双胍500mg
制备方法：
步骤1、瑞格列奈与葡甲胺混合均匀，然后与微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮K29/32和部分盐酸二甲双胍(40.0mg)混合均匀；用浓度为8.9%的泊洛沙姆溶液(将0.5g泊洛沙姆188加入5.1g50%的乙醇溶液中制得)制粒、干燥、粉碎，得水分含量为3wt%～5wt%的预混粉I。
步骤2、将预混粉Ⅰ与山梨醇、聚维酮K29/32、聚乙二醇6000及剩余盐酸二甲双胍(460.0mg)混合均匀，用纯化水做润湿剂在湿法制粒机中制湿颗粒。将湿颗粒干燥至颗粒水分含量为1wt%～4wt%，得干燥颗粒A。
步骤3、干燥颗粒A与微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片、包衣即得。
实施例13.西格列汀以5mg和盐酸二甲双胍500mg
制备方法：
步骤1、西格列汀与葡甲胺混合均匀，然后与微晶纤维素、聚维酮K29/32和部分盐酸二甲双胍(50.0mg)混合均匀；用16.7%浓度的泊洛沙姆188的50%乙醇溶液制粒、干燥、粉碎，得水分含量为3wt%～5wt%预混粉。
步骤2、将剩余盐酸二甲双胍(450.0mg)与山梨醇和聚维酮K29/32混合均匀，用纯化水作为润湿剂制粒，将湿颗粒干燥至颗粒水分含量为1wt%～4wt%，得干燥颗粒A。
步骤3、将预混粉I及干燥颗粒A与微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，经压片、包衣即得。
实验实施例
溶出度对比试验
将实施例1-11制得的药物组合物样品与市售诺和诺德公司产品（商品名：PrandiMet，片重约640mg；瑞格列奈2.0mg/盐酸二甲双胍500mg，批号：CZ001A；瑞格列奈1.0mg/盐酸二甲双胍500mg，批号：CX001A）各6片（粒），照中国药典2005版二部附录XC第二法，使用美国FDA推荐条件，pH5.0枸橼酸缓冲溶液，900ml，每分钟50转，分别于15分钟取样，进行瑞格列奈、盐酸二甲双胍溶出度检查。
含量均匀度检测
将实施例1-11制得的药物组合物样品与国外上市产品（瑞格列奈2.0mg/盐酸二甲双胍500mg，批号：CZ001A；瑞格列奈1.0mg/盐酸二甲双胍500mg，批号：CX001A），照中国药典2005年版二部附录XE检测含量均匀度。
结果见表1。
表1含量均匀度及溶出度检测
按照本发明所述方法制得的单剂量药物组合物的重量与市售产品相当。通过检测，本发明样品比市售产品的瑞格列奈含量均匀度更好，本发明产品的瑞格列奈溶出度优于市售产品，盐酸二甲双胍的溶出度优于市售产品或与市售产品相当。
但本发明所述方法工艺简单、不需要特殊辅料和特殊设备、解决盐酸二甲双胍的可压性差问题，适合工业化生产。并且由该方法制备的复方制剂(药物组合物)能够解决两种活性成分释放同步且含量均匀的问题，并解决了单剂量复方制剂体积大导致患者依从性差的问题。
用该工艺制得的产品质量稳定可控，生产成本低，能耗低，效率高。在国内辅料种类有限，先进设备还不普及的情况下，该工艺符合国情，容易实现工业化。适于国内条件下的大规模工业生产。
而WO2008037807(诺和诺德)专利公开的工艺流程复杂，同时需要特殊的设备和辅料（有些辅料是国内所没有的）；由于需要喷雾干燥，人工及能耗大；工艺流程多，质量可控性的难度增大。产品的质量风险及生产成本增加。
Claims (10)
1.一种制备包含盐酸二甲双胍与小剂量抗糖尿病药物作为活性成分的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将所述小剂量抗糖尿病药物与碱性剂、填充剂、非必需的崩解剂、非必需的粘合剂和部分盐酸二甲双胍混合均匀，用助溶剂制粒，干燥后粉碎得预混粉，其中，所述小剂量抗糖尿病药物与所述部分盐酸二甲双胍的重量比为1:5至1:100；
(2)将预混粉与剩余的盐酸二甲双胍以及粘合剂、非必需的填充剂、非必需的崩解剂、非必需的助溶剂混合均匀，加润湿剂制粒、干燥、整粒，得干燥颗粒A；
或者，将剩余的盐酸二甲双胍与粘合剂、非必需的填充剂、非必需的崩解剂和非必需的助溶剂混合均匀，加润湿剂制粒、干燥、整粒，得干燥颗粒B；
(3)将干燥颗粒A与润滑剂和非必需的崩解剂、非必需的填充剂混合均匀，得颗粒剂，或进一步经压片、包衣，得片剂，或者将干燥颗粒A与润滑剂混合均匀，填充胶囊，得胶囊剂；
或者，将预混粉与干燥颗粒B、润滑剂、非必需的填充剂、非必需的崩解剂混合均匀得颗粒剂，或经进一步压片、包衣得片剂，或填充胶囊，得胶囊剂；
其中，所述小剂量抗糖尿病药物与全部盐酸二甲双胍的重量比为1:10至1:2000。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述小剂量抗糖尿病药物为瑞格列奈、利拉列汀或西格列汀，所述小剂量抗糖尿病药物与全部盐酸二甲双胍的重量比为1:100至1:1700。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，在所述步骤(1)中，所述小剂量抗糖尿病药物与部分盐酸二甲双胍的重量比为1:6至1:50。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，在所述步骤(1)中，所述小剂量抗糖尿病药物与部分盐酸二甲双胍的重量比为1:6，1:10，1:20，1:25，1:40或1:50。
5.根据权利要求1所述的方法，所述预混粉的水分含量≤6wt%，所述干燥颗粒A或干燥颗粒B的水分含量≤8wt%。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，
在所述步骤1中，基于1重量份的瑞格列奈或2-8重量份的利拉列汀或5-50重量份的西格列汀，使用5-60重量份的盐酸二甲双胍、0.25-2.5重量份的碱性剂、0.1-5重量份的助溶剂、0.2-25重量份的填充剂、0-5重量份的非必需的崩解剂和0-5重量份的非必需的粘合剂；
优选地，基于1重量份的瑞格列奈或2-5重量份的利拉列汀或5-50重量份的西格列汀，使用5-50重量份的盐酸二甲双胍、0.4-2重量份的碱性剂、0.2-2重量份的助溶剂、0.2-2重量份的填充剂、0-1重量份的非必需的崩解剂和0-0.5重量份的非必需的粘合剂；
在所述步骤2中，基于100重量份的盐酸二甲双胍，使用1-10重量份的粘合剂、5-18重量份的润湿剂、0-15重量份的非必需的填充剂、0-10重量份的非必需的崩解剂、0-5重量份的助溶剂；
优选地，基于100重量份的盐酸二甲双胍，使用1.5-6.0重量份的粘合剂、8-16重量份的润湿剂、0-10重量份的非必需的填充剂、0-6重量份的非必需的崩解剂、0-2重量份的助溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法，
其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、糊精、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇、磷酸三钙、磷酸二氢钙中的一种或多种；
所述粘合剂选自淀粉、聚维酮（PVP）、共聚维酮、羟丙甲纤维素（HPMC）、蔗糖、甲基纤维素中的一种或多种；
所述崩解剂选自交联聚维酮、波拉克林钾、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、淀粉、大豆多糖中的一种或多种；
所述助溶剂选自泊洛沙姆188、吐温80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、聚乙氧基化失水山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇、聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯和聚氧乙烯脂肪醇醚中的一种或多种；
所述碱性剂选自葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠，碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、磷酸钠、磷酸氢钠、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺中的一种或多种；
所述润湿剂选自水、乙醇、异丙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或多种；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、蜡、氢化植物油中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的方法，
其中，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和山梨醇中的一种或多种；
所述粘合剂选自聚维酮K29/32、聚维酮K25和聚维酮K30中的一种或多种；
所述崩解剂选自交联聚维酮、波拉克林钾和微晶纤维素中的一种或多种；
所述助溶剂为泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇或吐温80；
所述碱性剂选自葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种；
所述润湿剂选自水、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。
9.一种包含盐酸二甲双胍与小剂量抗糖尿病药物作为活性成分的药物组合物，其采用权利要求1~8中任一项所述的方法制备。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，
在所述药物组合物的单剂量剂型中，盐酸二甲双胍以250mg至1000mg的量存在，瑞格列奈以0.5mg至2mg的量存在；
或者盐酸二甲双胍以500mg至1000mg的量存在，利拉列汀以2.5mg的量存在；
或者盐酸二甲双胍以250mg至1000mg的量存在，西格列汀以5mg至100mg的量存在。
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