CN106794183B - 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种以6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮或其盐为活性成分的药物制剂，所述盐包括盐酸盐、羟乙基磺酸盐，所述药物剂型包括片剂、胶囊剂。所述剂型均具有良好的稳定性以及优异的溶出行为。

Description

含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及用于细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)共有13个成员，都属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，依赖与细胞周期蛋白(cyclin)的结合，促进细胞周期时相转变，启动DNA合成以及调控细胞转录等关键功能。
CDKs在所有细胞包括健康和肿瘤细胞的增殖与死亡中所起的关键作用，广谱的CDK抑制剂，尤其是针对未经过基因筛选的患者很难展现较高的治疗窗口。剂量大了毒性太高，而小了又没有药效。所以选择性地抑制部分CDK就变得格外重要。当然因为大部分CDK亚型具有相对近似的化学结构，如何提高CDK抑制剂的选择性又是另外一个挑战。
CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：①CDK4/6的抑制剂不表现出“泛-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应；②细胞cyclin D水平升高或者P161NK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。
式I化合物是一种靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。其作用于MDA-MB-435乳腺癌细胞，能有效降低Rb在Ser780和Ser795位点磷酸化，IC50分别为66nM和63nM。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高，颇具侵袭性，但病程进展缓慢。据国际癌症研究中心公布的数据显示，2012年全球约有167万新发病例，占所有癌症的25％。美国国家癌症中心流行病学调查和最终结果(SEER)统计，2013年美国估计性乳腺癌发病率为123.8/10万人，2005～2009年亚裔人群女性乳腺癌发病率为94.5/10万人；我国无官方数据，据估计我国有60％～70％的乳腺癌患者雌激素或孕激素受体呈阳性，推算我国雌激素受体阳性乳腺癌2005～2009年发病率为56.7～66.15/10万人。Thomson预测，本品上市后销售额将大幅上升，2019年销售额将达20.27亿美元。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及盐的药物制剂及其制备方法。
本发明的技术方案是通过下列方式实现的：
药物组合物，其包括式I化合物或其盐，以及药学上可接受的赋形剂作为载体，所述盐型包括盐酸盐、羟乙基磺酸盐。
优选的，式I化合物占所述组合物重量的10％～80％，优选15～60％，进一步优选20～40％。
优选的，所述组合物包括式I化合物或其盐及赋形剂，所述赋形剂包括崩解剂、稀释剂、粘合剂、表面活性剂、润滑剂中一种或多种，优选的，各组分重量比如下：
Figure GPA0000224084650000031
Figure GPA0000224084650000041
任选的，所述组合物中还可以包含矫味剂、着色剂或包衣材料，最优选的，上述各组分的重量百分比之和为100％。
进一步优选的，所述的药物制剂，各组分的重量百分比如下：
Figure GPA0000224084650000042
任选的，所述组合物中还可以包含矫味剂、着色剂或包衣材料，最优选的，上述各组分的重量百分比之和为100％。
更优选的，所述的药物制剂，各组分的重量百分比如下：
Figure GPA0000224084650000043
优选的，所述稀释剂选自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素的至少一种，进一步优选的，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉或甘露醇中的至少一种，更优选的，所述稀释剂选自乳糖和微晶纤维素。
优选的，所述乳糖和微晶纤维素的重量比为1∶2～2∶1，优选1∶1。
优选的，所述粘合剂选自淀粉浆、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇的至少一种，更优选的，所述稀释剂选自羟丙基纤维素或聚维酮的至少一种。
优选的，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、干淀粉、低取代羟丙基纤维素的至少一种，更优选的，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、胶态二氧化硅、滑石粉、二氧化硅中的至少一种，更优选的，所述润滑剂选自硬脂酸、山嵛酸甘油酯、胶态二氧化硅中的至少一种。
优选的，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温80和泊洛沙姆，更优选的，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物或其盐的制备方法，所述制备工艺包括湿法制粒、干法制粒、直接混合等工艺，所述剂型包括片剂、胶囊。
优选的，所述组合物是通过湿法制粒完成的，所述方法包括以下步骤：
(1)在湿法混合制粒机中预混合式I化合物或其盐与部分润滑剂，获得预混合物；
(2)添加制粒液体，优选的，所述制粒液体为水，将步骤(1)的预混合物制粒；
(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤(2)的颗粒；
(4)任选的，干燥筛分步骤(3)的干燥的颗粒；
(5)混合步骤(4)的干燥的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(6)任选的，通过合适的胶囊灌装机灌装上述步骤(5)的混合物，制备胶囊剂；
(7)任选的，通过在合适的压片机上压制上述步骤(5)的混合物，将其压片，从而制得片芯；
(8)任选的，用膜包衣对步骤(7)的片芯进行薄膜包衣。
优选的，所述组合物是通过干法制粒完成的，所述方法包括以下步骤：
(1)在料斗混合机中混合所述式I化合物或其盐和包括粘合剂在内的大多数赋形剂，获得预混合物；
(2)在合适的滚筒压制机中压实步骤(1)的混合物；
(3)通过合适的研磨或筛分步骤，将步骤(2)期间获得的带状物碎成颗粒；
(4)任选的，在混合机中混合步骤(3)和剩余赋形剂，获得最终混合物；
(5)任选的，通过合适的胶囊灌装机灌装上述步骤(4)的混合物，制备胶囊剂；
(6)任选的，通过在合适的压片机上压制上述步骤(4)的混合物，将其压片，从而制得片芯；
(7)任选的，用膜包衣对步骤(6)的片芯进行薄膜包衣。
本发明提供了一种稳定的，适合医药应用的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及盐的药物制剂，该药物制剂具有优异的溶出行为和好的稳定性，符合临床应用需求，能够使活性成分实现良好的体内生物利用度。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
1.1单位处方组成
Figure GPA0000224084650000071
注：“/”代表未添加。
1.2制备
将上述1000片处方量式I化合物和除硬脂酸镁外其他赋形剂投入料斗混合机混匀，加润湿剂润湿制粒，45℃流化床干燥10min，1.0mm筛整粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，灌装胶囊。或压制成片。
1.3溶出数据
各处方在0.1mol/L HCl中溶出度，详见下表。
处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7 处方8
10min 35 40 32 27 22 42 41 37
15min 62 66 68 56 55 66 69 65
30min 78 82 77 70 73 79 82 79
45min 89 91 93 83 80 87 89 83
60min 95 96 98 88 91 99 96 95
实施例2
2.1单位处方组成
处方9 处方10 处方11 处方12
式I化合物 75 75 100 125
微晶纤维素 38.7 10.8 93.9 117.3
乳糖 54.3 18.8 49.7 65.7
羟丙纤维素 / / / 17.5
聚维酮 10.5 3.5 14 /
羧甲淀粉钠 / 10.5 14 17.5
交联羧甲基纤维素钠 21 / / /
十二烷基硫酸钠 2.1 / 2.8 /
滑石粉 2.1 0.7 2.8 3.5
硬脂酸镁 2.1 0.7 2.8 3.5
重量 210 120 280 350
注：“/”代表未添加。
2.2制备
将上述1000片处方量式I化合物和除硬脂酸镁外其他赋形剂投入料斗混合机混匀，采用滚筒压制机压成带状物，将带状物碎成颗粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，灌装胶囊。或压制成片。
2.3溶出数据
处方9 处方10 处方11 处方12
10min 44 38 35 38
15min 69 63 64 70
30min 76 74 75 81
45min 93 90 89 90
60min 98 98 93 92
实施例3
3.1单位处方组成
处方13 处方14 处方15
式I化合物 75 75 75
微晶纤维素 71.8 / 50
乳糖 35.9 25.8 15.7
羟丙纤维素 10.5 6.0 9.0
羧甲淀粉钠 10.5 6.0 5.0
交联聚维酮 / 3.0 4.0
十二烷基硫酸钠 2.1 / 2.1
滑石粉 2.1 2.1 2.1
硬脂酸镁 2.1 2.1 2.1
重量 210 120 165
注：“/”代表未添加。
3.2制备
将上述1000片处方量式I化合物和赋形剂投入料斗混合机混匀，中控含量，灌装胶囊。或压制成片。
3.3溶出数据
Figure GPA0000224084650000091
Figure GPA0000224084650000101
实施例4
4.1单位处方组成
处方16 处方17 处方18
API<sup>2</sup> 125 125 125
微晶纤维素 124.3 64.5 27.1
乳糖 62.2 64.6 27.1
羟丙纤维素 17.5 8.4 16.8
交联聚维酮 / 14 10.5
交联羧甲基纤维素钠 17.5 / /
硬脂酸镁 3.5 3.5 3.5
重量 350 280 210
注1：“/”代表未添加。
注2：API指的是式I化合物盐酸盐或羟乙基磺酸盐。
4.2制备
将上述1000片处方量API和除硬脂酸镁外其他赋形剂投入料斗混合机混匀，加润湿剂润湿制粒，流化床45℃干燥10min，1.0mm筛整粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，灌装胶囊。或压制成片。
4.3溶出数据
处方16 处方17 处方18
5min 70 73 71
15min 95 92 91
30min 98 97 98
实施例5
5.1单位处方组成
处方19 处方20 处方21 处方22
API<sup>2</sup> 75 75 75 100
微晶纤维素 74.6 37.3 34.9 74.6
乳糖 37.3 74.6 34.9 74.6
聚维酮 10.5 10.5 8.25 14
羧甲淀粉钠 / 10.5 5 14
交联羧甲基纤维素钠 10.5 / 3.25 /
硬脂酸镁 2.1 2.1 1.65 2.8
重量 210 210 165 280
注1：“/”代表未添加。
注2：API指的是式I化合物盐酸盐(注：上述处方同样适用于羟乙基磺酸盐，且发明人检测其溶出效果与盐酸盐作为API时效果非常接近)。
5.2制备
将上述1000片处方量API和除硬脂酸镁外其他赋形剂投入料斗混合机混匀，采用滚筒压制机压成带状物，将带状物碎成颗粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，灌装胶囊。或压制成片。
5.3溶出数据
处方19 处方20 处方21 处方22
5min 76 70 68 69
15min 99 94 97 91
30min 98 99 99 97
实施例6
6.1单位处方组成
Figure GPA0000224084650000111
Figure GPA0000224084650000121
注1：“/”代表未添加。
注2：API指的是式I化合物盐酸盐(注：上述处方同样适用于羟乙基磺酸盐，且发明人检测其溶出效果与盐酸盐作为API时效果非常接近)。
6.2制备
将上述1000片处方量API和赋形剂投入料斗混合机混匀，中控含量，灌装胶囊。或压制成素片，包衣，控制包衣增重3％。
6.3溶出数据
处方23 处方24 处方25
5min 62 60 59
15min 90 90 94
30min 97 95 99
实施例7
7.1单位剂量处方
Figure GPA0000224084650000122
注1：式I化合物与盐酸盐折算系数为447.53/484.03＝92.4％，75mg式I化合物对应81mg式I化合物盐酸盐；式I化合物与羟乙基磺酸盐折算系数为447.53/573.53＝78.0％，75mg式I化合物对应96mg式I化合物羟乙基磺酸盐，其他规格对应折算。
7.2制备
处方26-28，1000粒处方量API和赋形剂投入料斗混合机混匀，中控含量，灌装胶囊。处方29-30，混合后直接压制成素片，包衣，控制包衣增重3％。7.3溶出数据
处方26 处方27 处方28 处方29 处方30
5min 40 60 82 85 40
15min 82 85 95 95 73
30min 97 100 103 98 99
实施例8
8.1单位剂量处方
处方31 处方32 处方33 处方34 处方35
式I化合物 75 100 100 125 125
微晶纤维素 86.7 77.1 154.1 144.5 56.3
乳糖 86.7 154.1 77.1 144.5 232.7
羧甲淀粉钠 13.5 18 18 22.5 22.5
胶态二氧化硅 5.4 7.2 7.2 9.0 9.0
硬脂酸镁 2.7 3.6 3.6 4.5 4.5
重量 270 360 360 450 450
8.2制备
处方31-32，1000粒处方量API和赋形剂投入料斗混合机混匀，中控含量，灌装胶囊。处方33-34，混合后直接压制成素片，包衣，控制包衣增重3％。处方35，将式I化合物和除硬脂酸镁外其他赋形剂投入料斗混合机混匀，采用滚筒压制机压成带状物，将带状物碎成颗粒，加硬脂酸镁总混10min，中控含量，压制成片，包衣，控制包衣增重3％。
8.3溶出数据
处方31 处方32 处方33 处方34 处方35
5min 85 77 76 83 70
15min 94 85 91 95 85
30min 98 100 97 99 99
8.4稳定性数据
将实施例8制备的胶囊采用市售包装，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下，放置6个月，检测结果见表1。
表1的稳定性研究结果
Figure GPA0000224084650000141
实施例9
9.1单位剂量处方
Figure GPA0000224084650000142
Figure GPA0000224084650000151
注1：式I化合物与盐酸盐折算系数为447.53/484.03＝92.4％，75mg式I化合物对应81mg式I化合物盐酸盐；式I化合物与羟乙基磺酸盐折算系数为447.53/573.53＝78.0％，75mg式I化合物对应96mg式I化合物羟乙基磺酸盐，其他规格对应折算。
9.2制备
将式I化合物盐和润滑剂外赋形剂进行湿法制粒，干燥后整粒，加润滑剂总混10min，中控含量。处方36-38，灌装胶囊，处方39-41，压制成片，包衣，控制包衣增重3％。
9.3溶出数据
处方36 处方37 处方38 处方39 处方40 处方41
5min 85 79 77 65 56 50
15min 95 89 90 79 80 76
30min 102 96 97 94 93 94

Claims (17)

1.式(Ⅰ)化合物或其盐的药物组合物，其包括式Ⅰ化合物或其盐，以及药学上可接受的赋形剂作为载体，所述盐选自盐酸盐或羟乙基磺酸盐，
Figure FDA0002962075760000011
所述药物组合物中各组分重量百分比如下：
Figure FDA0002962075760000012
，
所述稀释剂选自乳糖和微晶纤维素，且乳糖和微晶纤维素的重量比为1:2～2:1，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，所述粘合剂选自羟丙基纤维素或聚维酮的至少一种，所述的润滑剂为硬脂酸、山嵛酸甘油酯、胶态二氧化硅中的至少一种，所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
2.一种如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，是通过湿法制粒制备，所述方法包括以下步骤：
1)在湿法混合制粒机中预混合式Ⅰ化合物或其盐与部分赋形剂，获得预混合物；
2)添加制粒液体，将步骤1)的预混合物制粒；
3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤2)的颗粒。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，干燥筛分步骤3)的干燥的颗粒；混合干燥的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，通过合适的胶囊灌装机灌装权利要求3的最终混合物，制备胶囊剂。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，通过在合适的压片机上压制权利要求3的最终混合物，将其压片，从而制得片芯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，用膜包衣对片芯进行薄膜包衣。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制粒液体为水。
8.一种如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，是通过干法制粒完成的，所述方法包括以下步骤：
1)在料斗混合机中混合所述式Ⅰ化合物或其盐和部分赋形剂，获得预混合物；
2)在合适的滚筒压制机中压实步骤1)的混合物；
3)通过合适的研磨或筛分步骤，将步骤2)期间获得的带状物碎成颗粒。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在混合机中混合步骤3)和剩余赋形剂，获得最终混合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，通过合适的胶囊灌装机灌装权利要求9的最终混合物，制备胶囊剂。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，通过在合适的压片机上压制权利要求9的最终混合物，将其压片，从而制得片芯。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，用膜包衣对片芯进行薄膜包衣。
13.一种如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物是通过直接混合的方法制得。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：在料斗混合机中混合所述式Ⅰ化合物或其盐和其他所有赋形剂，获得混合物。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，通过胶囊灌装机灌装权利要求14的混合物，制备胶囊剂。
16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，通过在合适的压片机上压制权利要求14的混合物，将其压片，从而制得片芯。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，用膜包衣对片芯进行薄膜包衣。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN110314148A (zh) * 2019-05-07 2019-10-11 安徽金太阳生化药业有限公司 一种磷酸氢钙片的制备方法
WO2022063119A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 南京济群医药科技股份有限公司 一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物及药物
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
WO2024104448A1 (zh) * 2022-11-18 2024-05-23 轩竹生物科技股份有限公司 CDKs抑制剂的药物组合物及制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101001857A (zh) * 2002-01-22 2007-07-18 沃尼尔·朗伯有限责任公司 2－(吡啶－2－基氨基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－酮

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
BRPI0412516A (pt) * 2003-07-11 2006-09-19 Warner Lambert Co sal isetionato de um seletivo inibidor cdk4
US8932629B2 (en) * 2006-10-27 2015-01-13 Fmc Corporation Co-processed microcrystalline cellulose and sugar alcohol as an excipient for tablet formulations
TW201129386A (en) * 2009-11-05 2011-09-01 Fmc Corp Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients
MX363715B (es) * 2013-02-21 2019-03-29 Pfizer Formas solidas de un inhbidor de cdk4/6 selectivo.
WO2016030439A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Ratiopharm Gmbh Method of producing palbociclib and pharmaceutical compositions comprising the same
KR102068423B1 (ko) * 2015-06-04 2020-01-20 화이자 인코포레이티드 팔보시클립의 고체 투여 형태
CN104892604B (zh) * 2015-06-19 2016-08-24 北京康立生医药技术开发有限公司 一种cdk4抑制剂的合成方法
CN105213322A (zh) * 2015-10-30 2016-01-06 南京正大天晴制药有限公司 一种干法制粒工艺制备的药物组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101001857A (zh) * 2002-01-22 2007-07-18 沃尼尔·朗伯有限责任公司 2－(吡啶－2－基氨基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－酮

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