CN116327714A - 一种甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法、应用。该制备方法包括下述步骤：含有甲磺酸沙芬酰胺和微晶纤维素的混合物A经制粒、混合得混合物B；所述混合物B经压片即得所述甲磺酸沙芬酰胺片；所述微晶纤维素的平均粒径不大于90μm；所述制粒的压力为20～50bar。制得的甲磺酸沙芬酰胺片的溶出批内批间差异大，在pH6.8介质中的溶出效果好，有利于提高药物吸收和生物利用度。该制备方法克服了甲磺酸沙芬酰胺原料药粉末流动性差、片重差异小、粉末压片容易造成裂片的缺陷，操作简单、生产成本低、利于实现生产。

Description

一种甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法、应用。
背景技术
甲磺酸沙芬酰胺(Safinamide Mesilate)化学名称：(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐，分子式为C18H23FN2O5S，分子量为398.45，结构式如下：
Figure BDA0003432674780000011
沙芬酰胺系甲磺酸沙芬酰胺的游离碱，分子式为C17H19FN2O2，分子量302.34。
甲磺酸沙芬酰胺片为Zambon S.p.A与Newron公司开发，规格有50mg和100mg，商品名为Xadago，推荐与左旋多巴或者其他帕金森药物合用，用于特发性帕金森病中晚期治疗。沙芬酰胺是一种新型单胺氧化酶B(MAO-B)选择性抑制剂，通过阻断神经元上电压依赖式钠离子通道，进而调控谷氨酸释放。沙芬酰胺可在短期内有效控制帕金森患者运动障碍和运动失调症状，并降低相关运动障碍发生风险。
甲磺酸沙芬酰胺原料为白色至类白色的粉末，沙芬酰胺溶解度在室温下呈现pH依赖性，其在低pH条件下易溶，在中性或碱性条件下几乎不溶，尤其在pH6.8介质中溶解度极差，可能影响药物的体内生物利用度。
《欧洲药品管理局网站》上的公众评估报告，公开了甲磺酸沙芬酰胺片参比制剂(商品名：Xadago，持证商：Zambon S.p.A)的处方组成。体外溶出发现，其有较大批内批间差异，可能会对患者用药带来风险。
中国专利文献CN106361711A公开了甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法，其采用粉末直接压片的方法。中国专利文献CN106580900A公开了甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法，其采用粉末直接压片或干法制粒方法。但两者均不能解决产品溶出批内批间差异的问题，制得的甲磺酸沙芬酰胺片均存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片的缺陷。
因此，在本领域中，针对甲磺酸沙芬酰胺药物制剂，亟待寻求一种能解决上述问题和缺陷的高效制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法不能解决产品溶出批内批间差异大的问题，而提供一种溶出批内批间差异小的甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法。该甲磺酸沙芬酰胺片的粉末流动性好、片重差异小、粉末压片不易造成裂片。该方法操作简单、生产成本低。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其包括下述步骤：
含有甲磺酸沙芬酰胺和微晶纤维素的混合物A经制粒、混合得混合物B；
所述混合物B经压片即得所述甲磺酸沙芬酰胺片；
所述微晶纤维素的平均粒径不大于90μm；
所述制粒的压力为20～50bar。
本发明中，所述微晶纤维素的平均粒径较佳地为90μm，例如型号为PH102的微晶纤维素，更佳地为不大于50μm，最佳地为50μm，例如型号为PH101、PH102、KG802或KG1000的微晶纤维素。
本发明中，所述制粒的压力较佳地为30～50bar，更佳地为40bar。
本发明中，所述压片的压力可为5.0～20.0KN，较佳地为7～15KN，更佳地为7～12KN，最佳地为10KN。
本发明中，所述甲磺酸沙芬酰胺的粒径可为本领域常规不经额外控制的粒径，以D90计，较佳地为10μm～120μm，更佳地为50μm～120μm。
本发明中，所述甲磺酸沙芬酰胺的粒径以D50计，较佳地为5μm～80μm，更佳地为20μm～80μm。
本发明中，较佳地，当所述甲磺酸沙芬酰胺的粒径以D90计为50μm～120μm时，以D50计为20μm～80μm。
本发明中，所述甲磺酸沙芬酰胺的重量份数较佳地为62.5～187.5份，更佳地为87.5～137.5份，例如131.8份。所述重量份数指一定规格的甲磺酸沙芬酰胺片重量计为250份，其中，甲磺酸沙芬酰胺所占的重量份数。所述一定规格可为100mg规格。若制备其他规格的甲磺酸沙芬酰胺片，可根据其规格进行折算。
本发明中，所述微晶纤维素的重量份数较佳地为62.5～187.5份，更佳地为157.5～110份，例如93.2份、101.95份、104.45份或105.7份，所述重量份数指当一定规格的甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中，微晶纤维素所占的重量份数。所述一定规格可为100mg规格。若制备其他规格的甲磺酸沙芬酰胺片，可根据其规格进行折算。
本发明中，所述混合物A中还可包括交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸类物质中的一种或多种。其中，所述硬脂酸类物质为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或多种，较佳地为硬脂酸镁。
当所述混合物A中还包括交联聚维酮和微粉硅胶时，其中，所述交联聚维酮的重量份数较佳地为5～50份，更佳地为7.5～37.5份，例如11.25份或12.5份，所述重量份数指当一定规格的甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中，交联聚维酮所占的重量份数。所述微粉硅胶的重量份数较佳地为0.25～5份，更佳地为1.25～2.5份，例如1.25份或2.5份，所述重量份数指当一定规格的甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中，微粉硅胶所占的重量份数。所述一定规格可为100mg规格。若制备其他规格的甲磺酸沙芬酰胺片，可根据其规格进行折算。
当所述混合物A中还包括交联聚维酮时，所述交联聚维酮的型号较佳地为CL、CL-f和CL-sf中的一种或多种，更佳地为CL。
当所述混合物A中还包括硬脂酸类物质时，所述硬脂酸类物质的重量份数较佳地为0.5～5份，更佳地为0.625份或1.25份，所述重量份数指当一定规格的甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中，硬脂酸类物质所占的重量份数。所述一定规格可为100mg规格。若制备其他规格的甲磺酸沙芬酰胺片，可根据其规格进行折算。
本发明中，所述混合物A较佳地采用下述方法制得：将所述甲磺酸沙芬酰胺和所述微晶纤维素混合，即可。
当所述混合物A中还包括交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸类物质中的一种或多种时，较佳地，所述混合物A依次经第一次混合、第二次混合得到。
其中，所述第一次混合为将所述甲磺酸沙芬酰胺、所述微晶纤维素、所述交联聚维酮和所述微粉硅胶混合得混合物A1，即可。
其中，所述第二次混合为将所述混合物A1和所述硬脂酸类物质混合得混合物A2，即可。
其中，所述第一次混合的时间较佳地为10～20min，更佳地为15min。所述第一次混合的混合物料的体积一般占混合设备物料容器体积的30％～90％，较佳地为35％～90％，更佳地为36％～85％。所述第一次混合的转速根据混合设备物料容器大小选择，例如，小于100L的混合设备物料容器混合的转速可为10～50rpm，优选20rpm，大于100L的混合设备物料容器混合的转速可为5～20rpm，优选10rpm。所述混合物料容器可为本领域常规物料容器，例如料斗。所述第一次混合的设备可为本领域常规混合设备，较佳地为方锥混合机。
其中，所述第二次混合的时间较佳地为3～10min，更佳地为5min。所述第二次混合的混合物料的体积一般占混合设备物料容器体积的30％～90％，较佳地为40％～90％，更佳地为50％～85％。所述第二次混合的转速根据混合设备物料容器大小选择，例如，小于100L的混合设备物料容器混合转速可为10～50rpm，优选20rpm，大于100L的混合设备物料容器混合转速可为5～20rpm，优选10rpm。所述混合物料容器可为本领域常规物料容器，例如料斗。所述第二次混合的设备可为本领域常规混合设备，较佳地为方锥混合机。
本发明中，所述制粒可采用本领域常规制粒工艺实现，较佳地采用干法制粒工艺实现。
其中，所述干法制粒工艺较佳地采用干法制粒机进行，所述干法制粒机可为本领域常规的干法制粒机，优选水平送料干法制粒机，例如型号为LGS120、LGS150或LGS200的水平送料干法制粒机。所述干法制粒机的各参数较佳地满足下述条件：压轮压力可为20～50bar，较佳地为30～50bar，更佳地为40bar。压轮间隙较佳地为1.0～2.0mm，更佳地为1.5mm。制粒压轮网纹可为网纹或直纹，较佳地为直纹。压轮温度一般不大于40℃，较佳地不大于30℃，更佳地不大于25℃。整粒机筛网孔形状可为圆形或方形，较佳地为方形。整粒机筛网孔径可为0.6～1.4mm，较佳地为0.8～1.2mm，更佳地为1.0mm。整粒机转速可为70～200rpm，较佳地为100～150rpm，更佳地为125rpm。
本发明中，所述混合物B较佳地由下述步骤制得：将所述制粒后的产物和微粉硅胶、硬脂酸镁混合，即可。其中，所述微粉硅胶的重量份数较佳地为0.25～2.5份，更佳地为0.625～1.875份，例如1.25份，所述重量份数指当一定规格的甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中，微粉硅胶所占的重量份数。所述一定规格可为100mg规格。若制备其他规格的甲磺酸沙芬酰胺片，可根据其规格进行折算。
所述硬脂酸镁的重量份数较佳地为0.25～2.5份，更佳地为0.625～1.875份，例如1.25份，所述重量份数指当一定规格的甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中，硬脂酸镁所占的重量份数。所述一定规格可为100mg规格。若制备其他规格的甲磺酸沙芬酰胺片，可根据其规格进行折算。
所述混合物B的制备中，所述混合的时间较佳地为3～10min，更佳地为5min。所述混合物B的制备中，所述混合的混合物料的体积一般占混合设备物料容器体积的30％～90％，较佳地为35％～85％，更佳地为40％～80％。所述混合的转速根据混合设备物料容器大小选择，例如，小于100L的混合设备物料容器混合转速可为10～50rpm，优选20rpm，大于100L的混合设备物料容器混合转速可为5～20rpm，优选10rpm。所述混合物料容器可为本领域常规物料容器，例如料斗。所述混合的设备可为本领域常规混合设备，较佳地为方锥混合机。
本发明中，所述压片可采用本领域常规方法进行，较佳地采用菲特压片机进行，例如采用型号为P2020、P3030或FE55的菲特压片机进行。所述压片机的各条件参数可根据具体制剂要求进行选择。例如，制备100mg规格片剂，选用9.0mm圆形冲模进行压片，所述压片机的具体参数如下：填充深度可根据混合物B或混合物B1的松密度调节，一般为4.0～7.0mm，较佳地为5.0～6.0mm，更佳地约为5.5mm；主压边缘厚度可为1.50～1.90mm，较佳地约为1.70mm；预压边缘厚度可为2.20～2.70mm；下料器转速可为60～120rpm，较佳地为80～120rpm。制备50mg规格片剂，选用7.0mm圆形冲模进行压片，所述压片机的具体参数如下：一般为4.0～7.0mm，较佳地为5.0～6.0mm，更佳地约为5.5mm；主压边缘厚度可为1.20～1.60mm，较佳的约为1.40mm；预压边缘厚度可为2.20～2.70mm；下料器转速可为60～120rpm，较佳地为80～120rpm。
所述压片的压片规格可为本领域常规规格，较佳地为50mg或100mg规格的片剂。其中，50mg规格每片含有甲磺酸沙芬酰胺65.9份，相当于沙芬酰胺50份，总的重量份数约为125份；100mg规格每片含有甲磺酸沙芬酰胺131.8份，相当于沙芬酰胺100份，总的重量份数约为250份。
本发明中，所述甲磺酸沙芬酰胺片较佳地还包括一包衣。包衣步骤可采用本领域常规方法进行，较佳地采用浙江小伦制药机械有限公司生产的BGB系列包衣机进行，例如采用型号为BGB-75或BGB-150的包衣机进行。所述包衣机的各条件参数可根据具体制剂要求进行选择。例如，进风温度控制在约70℃。片床温度可控制在40～42℃。蠕动泵转速可为10～25rpm。喷雾压力(MPa)可为0.3～0.4Mpa。包衣锅主机转速可为3～10rpm。所述包衣占包衣前的甲磺酸沙芬酰胺片的质量百分比为2～8％，较佳地为3～6％。
本发明还提供了一种如前所述的制备方法制得的甲磺酸沙芬酰胺片。
本发明还提供了一种如前所述的甲磺酸沙芬酰胺片在制备治疗帕金森症的药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的制备方法中，不再对沙芬酰胺原料药进行过多额外控制，通过选择微晶纤维素的粒径，调整制粒工艺，克服了甲磺酸沙芬酰胺原料药粉末流动性差、片重差异大、粉末压片容易造成裂片的缺陷，使得沙芬酰胺原料药均匀分散在产品中，从而有效提升甲磺酸沙芬酰胺片在各个介质中的溶出水平。
(2)本发明制得的甲磺酸沙芬酰胺片的溶出批内批间差异小，在pH6.8介质中的溶出效果好，有利于提高药物吸收和生物利用度。给患者提供了安全、有效的药物。
(3)本发明的制备方法操作简单、生产成本低、生产效率高。该制备方法尤其适合工业生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述各实施例中：
甲磺酸沙芬酰胺为上药康丽(常州)药业有限公司生产的甲磺酸沙芬酰胺产品，其晶型为A晶型(在甲磺酸沙芬酰胺片制备过程中晶型并未发生转化)。
干法制粒机：北京新龙立科技有限公司或上海涵欧制药设备有限公司，生产的型号为LGS120的水平送料干法制粒机。
包衣机：浙江小伦制药机械有限公司生产的型号为BGB-75的包衣机。
包衣机具体参数：进风温度控制在约70℃，片床温度控制在40～42℃，蠕动泵转速10～25rpm，喷雾压力(MPa)调在0.3～0.4MPa间，包衣锅主机转速范围设定在3～10rpm。
压片机：型号为P2020的菲特压片机；
制备100mg规格片剂，压片机的具体参数：填充深度5～6mm，主压边缘厚度1.50～1.90mm，预压边缘厚度2.20～2.70mm，下料器转速60～120rpm；
制备50mg规格片剂，压片机的具体参数：填充深度5～6mm，主压边缘厚度1.20～1.60mm，预压边缘厚度2.20～2.70mm，下料器转速60～120rpm。
下述各实施例中，处方中的重量份数均为100mg规格的甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁及包衣所占的重量份数。
下述实施例1～27中，采用的大粒径的甲磺酸沙芬酰胺的D90均在50μm～120μm，平均粒径D50均在20μm～80μm。
实施例1
处方如表1所示：
表1
原辅料 重量份数
甲磺酸沙芬酰胺 131.80
微晶纤维素 104.45
交联聚维酮 11.25
微粉硅胶 1.25
硬脂酸镁 1.25
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 20.00
其中，微晶纤维素型号PH101平均粒径为50μm，交联聚维酮型号为CL，平均粒径在110～130μm。
制备步骤：
1、将甲磺酸沙芬酰胺，微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶(0.625份)加入方锥混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的50％，混合机转速20rpm，混合15min；
2、将步骤1所得混合物、部分硬脂酸镁(0.625份)加入混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的50％，混合机转速20rpm，混合5min；
3、将步骤2所得混合物用干法制粒机进行制粒，其中压轮间隙控制在1.5mm，制粒压轮选择网纹，压轮压力应控制在30bar，压轮温度控制在约36℃，整粒机选择方形孔筛网，筛网孔径1.0mm，整粒机转速为125rpm；
4、将步骤3所得混合物与剩余微粉硅胶(0.625份)、剩余硬脂酸镁(0.625份)加入混合机(料斗体积：5L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的60％，混合机转速20rpm，混合5min；
5、将步骤4所得混合物进行压片，压片规格为50mg或100mg，其中50mg每片片重约125mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺65.9mg；100mg每片片重约为250mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺131.8mg；控制主压力为7～8KN；
6、对步骤5所得片芯进行包衣，包衣增重6％。
实施例2
处方如表2所示：
表2
原辅料 重量份数
甲磺酸沙芬酰胺 131.80
微晶纤维素 104.45
交联聚维酮 11.25
微粉硅胶 1.25
硬脂酸镁 1.25
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 5.00
其中，微晶纤维素型号为PH102平均粒径为90μm，交联聚维酮型号为CL，平均粒径在110～130μm。
制备步骤：
1、将甲磺酸沙芬酰胺，微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶(0.625份)加入混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的65％混合机转速20rpm，混合15min；
2、将步骤1所得混合物、部分硬脂酸镁(0.625份)加入方锥混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的65％，混合机转速20rpm，混合5min；
3、将步骤2所得混合物用干法制粒机进行制粒，其中压轮间隙应控制在1.5mm，制粒压轮选择网纹，压轮压力应控制在20bar，压轮温度控制在约35℃，整粒机选择方形孔筛网，筛网孔径1.0mm，整粒机转速为125rpm；
4、将步骤3所得混合物与剩余微粉硅胶(0.625份)、剩余硬脂酸镁(0.625份)加入混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的40％混合机转速20rpm，混合5min；
5、将步骤4所得混合物进行压片，压片规格为50mg或100mg，其中，50mg每片片重约125mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺65.9mg；100mg每片片重约为250mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺131.8mg；控制主压力为7～8KN；
6、对步骤5所得片芯进行包衣，包衣增重2％。
实施例3
处方如表3所示：
表3
原辅料 重量份数
甲磺酸沙芬酰胺 131.80
微晶纤维素 105.70
交联聚维酮 11.25
微粉硅胶 1.25
硬脂酸镁 1.25
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 15.00
其中，微晶纤维素型号为PH102平均粒径为90μm，交联聚维酮型号为CL，平均粒径在110～130μm。
制备步骤：
1、将甲磺酸沙芬酰胺，微晶纤维素(93.20份)，交联聚维酮，微粉硅胶(0.625份)加入方锥混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的68％，混合机转速20rpm，混合15min；
2、将步骤1所得混合物、部分硬脂酸镁(0.625份)加入混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的68％，混合机转速20rpm，混合5min；
3、将步骤2所得混合物用干法制粒机进行制粒，其中压轮间隙应控制在1.5mm，制粒压轮选择网纹，压轮压力应控制在30bar，压轮温度控制在约35℃，整粒机选择方形孔筛网，筛网孔径1.0mm，整粒机转速为125rpm；
4、将步骤3所得混合物与微晶纤维素(12.5份)、剩余微粉硅胶(0.625份)、剩余硬脂酸镁(0.625份)加入混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的42％，混合机转速20rpm，混合5min；
5、将步骤4所得混合物进行压片，压片规格为50mg或100mg，其中，50mg每片片重约125mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺65.9mg；100mg每片片重约为250mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺131.8mg；控制主压力为7～8KN；
6、对步骤5所得片芯进行包衣，包衣增重6％。
实施例4
处方如表4所示：
表4
原辅料 重量份数
甲磺酸沙芬酰胺 131.80
微晶纤维素 104.45
交联聚维酮 11.25
微粉硅胶 1.25
硬脂酸镁 1.25
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 20.00
其中，微晶纤维素型号为PH101，平均粒径为50μm，交联聚维酮型号为CL，平均粒径在110～130μm。
制备步骤：
1、将甲磺酸沙芬酰胺，微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶(0.625份)加入方锥混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的36％，混合机转速20rpm，混合15min；
2、将步骤1所得混合物、部分硬脂酸镁(0.625份)加入混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的50％，混合机转速20rpm，混合5min；
3、将步骤2所得混合物用干法制粒机进行制粒，其中压轮间隙应控制在1.0mm，制粒压轮选择网纹压轮，压轮压力应控制在40bar，压轮温度控制在约32℃，整粒机选择方形孔筛网，筛网孔径1.0mm，整粒机转速为125rpm；
4、将步骤3所得混合物与剩余微粉硅胶(0.625份)、剩余硬脂酸镁(0.625份)加入混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的60％，混合机转速20rpm，混合5min；
5、将步骤4所得混合物进行压片，压片规格为50mg或100mg，其中，50mg每片片重约125mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺65.9mg；100mg每片片重约为250mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺131.8mg；控制主压力为7～8KN；
6、对步骤5所得片芯进行包衣，包衣增重3％。
实施例5～7
处方如表5所示
表5
Figure BDA0003432674780000101
Figure BDA0003432674780000111
其中，微晶纤维素型号为PH101，平均粒径为50μm，交联聚维酮型号为CL，平均粒径在110～130μm。
制备步骤：
1、将甲磺酸沙芬酰胺，微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶(1.25份)加入方锥混合机(料斗体积：400L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的82％，混合机转速10rpm，混合A min；
2、将步骤1所得混合物、部分硬脂酸镁(1.25份)加入方锥混合机(料斗体积：400L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的82％，混合机转速10rpm，混合B min；
3、将步骤2所得混合物用干法制粒机进行制粒，其中压轮间隙应控制在1.5mm，制粒压轮选择直纹压轮，压轮压力应控制在40bar，压轮温度控制在约26℃，整粒机选择方形孔筛网，筛网孔径1.0mm，整粒机转速为125rpm。
4、将步骤2所得混合物与剩余微粉硅胶(1.25份)、剩余硬脂酸镁(1.25份)加入方锥混合机(料斗体积：400L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的50％，混合机转速10rpm，混合C min；
5、将步骤4所得混合物进行压片，压片规格为50mg或100mg，其中，50mg每片片重约125mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺65.9mg；100mg每片片重约为250mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺131.8mg；控制主压力为7～8KN；
6、对步骤5所得片芯进行包衣，包衣增重6％。
其中，步骤1、2、4中的混合时间见下表6。
表6
Figure BDA0003432674780000112
Figure BDA0003432674780000121
实施例8～18
处方如下表7所示：
表7
原辅料 重量份数
甲磺酸沙芬酰胺 131.80
微晶纤维素 101.95
交联聚维酮 12.50
微粉硅胶 2.50
硬脂酸镁 2.50
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 15.00
其中，微晶纤维素型号为PH101，平均粒径为50μm，交联聚维酮型号为CL，平均粒径在110～130μm。
制备步骤：
1、将甲磺酸沙芬酰胺，微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶(1.25份)加入方锥混合机(料斗体积：400L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的82％，混合机转速10rpm，混合15min；
2、将步骤1所得混合物、部分硬脂酸镁(1.25份)加入方锥混合机(料斗体积：400L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的82％，混合机转速10rpm，混合5min；
3、将步骤2所得混合物用干法制粒机进行制粒，其中压轮间隙应控制在A mm，制粒压轮选择直纹压轮，压轮压力应控制在B bar，压轮温度控制在约C℃，整粒机选择方形孔筛网，筛网孔径D mm，整粒机转速为E rpm；
4、将步骤2所得混合物与剩余微粉硅胶(1.25份)、剩余硬脂酸镁(1.25份)加入方锥混合机(料斗体积：400L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的50％，混合机转速10rpm，混合5min；
5、将步骤4所得混合物进行压片，压片规格为50mg或100mg，其中，50mg每片片重约125mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺65.9mg；100mg每片片重约为250mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺131.8mg；控制主压力约10KN；
6、对步骤5所得片芯进行包衣，包衣增重6％。
其中，步骤2中的各参数见下表8。
表8
Figure BDA0003432674780000131
实施例19～24
处方如下表9所示：
表9
原辅料 重量份数
甲磺酸沙芬酰胺 131.80
微晶纤维素 101.95
交联聚维酮 12.50
微粉硅胶 2.50
硬脂酸镁 2.50
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 15.00
其中，微晶纤维素型号为PH101平均粒径为50μm，交联聚维酮型号为CL，平均粒径为110～130μm。
制备步骤：
1、将甲磺酸沙芬酰胺，微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶(1.25份)加入方锥混合机(料斗体积：400L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的82％，混合机转速10rpm，混合15min；
2、将步骤1所得混合物、部分硬脂酸镁(1.25份)加入方锥混合机(料斗体积：400L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的82％，混合机转速10rpm，混合5min；
3、将步骤2所得混合物用干法制粒机进行制粒，其中压轮间隙应控制在1.5mm，制粒压轮选择直纹压轮，压轮压力应控制在30bar，压轮温度控制在约28℃，整粒机选择方形孔筛网，筛网孔径1.2mm，整粒机转速为125rpm；
4、将步骤2所得混合物与剩余微粉硅胶(1.25份)、剩余硬脂酸镁(1.25份)加入方锥混合机(料斗体积：400L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的50％，混合机转速10rpm，混合5min；
5、将步骤4所得混合物进行压片，压片规格为50mg或100mg，其中，50mg每片片重约125mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺65.9mg；100mg每片片重约为250mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺131.8mg；控制主压力分别约为A KN。
6、对步骤5)所得片芯进行包衣，包衣增重6％。
其中，实施例19～24的步骤5中的主压力见下表10。
表10
编号 A(KN)
实施例19 5
实施例20 7
实施例21 10
实施例22 12
实施例23 15
实施例24 20
实施例25
处方如下表11所示：
表11
Figure BDA0003432674780000141
Figure BDA0003432674780000151
其中，微晶纤维素A型号为PH101，平均粒径为50μm，微晶纤维素B型号为PH102，平均粒径为90μm，交联聚维酮型号为CL，平均粒径为110～130μm。
制备步骤
1、将甲磺酸沙芬酰胺，微晶纤维素A，交联聚维酮，微粉硅胶(0.625份)加入方锥混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的65％，混合机转速20rpm，混合15min；
2、将步骤1所得混合物、部分硬脂酸镁(0.625份)加入混合机(料斗体积：10L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的65％，混合机转速20rpm，混合5min；
3、将步骤2所得混合物用干法制粒机进行制粒，其中压轮间隙应控制在1.5mm，制粒压轮选择网纹压轮，压轮压力应控制在30bar，压轮温度控制在约39℃，整粒机选择方形孔筛网，筛网孔径1.0mm，整粒机转速为125rpm；
4、将步骤3所得混合物与微晶纤维素B、剩余微粉硅胶(1.875份)、剩余硬脂酸镁(1.875份)加入混合机(料斗体积：5L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的70％，混合机转速20rpm，混合5min；
5、将步骤4所得混合物进行压片，压片规格为50mg或100mg，其中，50mg每片片重约125mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺65.9mg；100mg每片片重约为250mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺131.8mg；控制主压力为7～8KN；
6、对步骤5所得片芯进行包衣，包衣增重6％。
实施例26～27
处方如下表12所示：
表12
Figure BDA0003432674780000152
Figure BDA0003432674780000161
其中，微晶纤维素A型号为PH101，平均粒径为50μm，微晶纤维素C型号为KG802，平均粒径为50μm，交联聚维酮型号为CL，平均粒径为110～130μm。
制备步骤
1、将甲磺酸沙芬酰胺，微晶纤维素A，微晶纤维素C，交联聚维酮，微粉硅胶(0.625份)加入方锥混合机(料斗体积：5L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的60％或55％，混合机转速20rpm，混合15min；
2、将步骤1所得混合物、部分硬脂酸镁(0.625份)加入混合机(料斗体积：5L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的60％或55％，混合机转速20rpm，混合5min；
3、将步骤2所得混合物用干法制粒机进行制粒，其中压轮间隙应控制在1.5mm，制粒压轮选择网纹压轮，压轮压力应控制在30bar，压轮温度控制在约37℃，整粒机选择方形孔筛网，筛网孔径1.0mm，整粒机转速为125rpm；
4、将步骤3所得混合物与剩余微粉硅胶(1.875份)、剩余硬脂酸镁(1.875份)加入混合机(料斗体积：3L)中，物料体积约占方锥混合机料斗体积的68％，混合机转速20rpm，混合5min；
5、将步骤4所得混合物进行压片，压片规格为50mg或100mg，其中，50mg每片片重约125mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺65.9mg；100mg每片片重约为250mg，每片含甲磺酸沙芬酰胺131.8mg；控制主压力为7～8KN。
6、对步骤5所得片芯进行包衣，包衣增重6％。
实施例28～30
实施例28～30除采用小粒径的甲磺酸沙芬酰胺(D90均在10μm～50μm，平均粒径D50均在5μm～20μm)外，其余各条件实施例28与实施例5相同、实施例29与实施例6相同、实施例30与实施例7相同。
实施例31～41
实施例31～41除采用小粒径的甲磺酸沙芬酰胺(D90均在10μm～50μm，平均粒径D50均在5μm～20μm)外，其余各条件实施例31与实施例8相同、实施例32与实施例9相同、实施例33与实施例10相同、实施例34与实施例11相同、实施例35与实施例12相同、实施例36与实施例13相同、实施例37与实施例14相同、实施例38与实施例15相同、实施例39与实施例16相同、实施例40与实施例17相同、实施例41与实施例18相同。
实施例42～47
实施例42～46除采用小粒径的甲磺酸沙芬酰胺(D90均在10μm～50μm，平均粒径D50均在5μm～20μm)外，其余各条件实施例42与实施例19相同、实施例43与实施例20相同、实施例44与实施例21相同、实施例45与实施例22相同、实施例46与实施例23相同、实施例47与实施例24相同。
实施例48
实施例48除采用小粒径的甲磺酸沙芬酰胺(D90均在10μm～50μm，平均粒径D50均在5μm～20μm)外，其余各条件实施例48与实施例25相同。
实施例49～50
实施例49～50除采用小粒径的甲磺酸沙芬酰胺(D90均在10μm～50μm，平均粒径D50均在5μm～20μm)外，其余各条件实施例49与实施例26相同、实施例50与实施例27相同。
对比例1
中国专利文献CN106361711 A公开的实施例3。
对比例2
中国专利文献CN106361711 A公开的实施例4。
效果实施例1混合均匀度测试
按照CDE官网公开的《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则(征求意见稿)》中的测试方法对由实施例1、5～7、28～30中步骤2制得的药品颗粒进行混合均匀度测试。测试结果如下表13所示：
表13
Figure BDA0003432674780000171
Figure BDA0003432674780000181
表13中含量％测得的是步骤2的药品颗粒中甲磺酸沙芬酰胺原料药的实际含量与理论含量的比值。上表结果表明，步骤2的混合工艺具有较好的混合效果。
效果实施例2混合均匀度测试
按照CDE官网公开的《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则(征求意见稿)》方法对实施例5～7、28～30中步骤4制得的药品颗粒进行混合均匀度测试。测试结果如下表14所示：
表14
Figure BDA0003432674780000182
Figure BDA0003432674780000191
表14中含量％测得的是步骤4的药品颗粒中甲磺酸沙芬酰胺原料药的实际含量与理论含量的比值。结果表明，步骤4的混合工艺具有较好的混合效果。
效果实施例3颗粒粉末流动性测试
采用丹东百特仪器有限公司生产的BT-1001智能粉体特性测试仪，测试实施例8～18、31～41制得的药品颗粒的休止角、松密度、振实密度、豪斯比、卡尔系数/压缩度。测试结果如下表15所示：
表15
Figure BDA0003432674780000192
Figure BDA0003432674780000201
备注：表15中，“/”代表未测定该数据，对比例1、2的休止角及松密度数据为中国专利文献CN106361711 A公开的数据。
由上表15数据可得，采用本发明的方法制得的甲磺酸沙芬酰胺片的颗粒粉末流动性较好。
效果实施例4片剂硬度、脆碎度、片重差异考察
参考中国药典四部中涉及脆碎度、硬度和片重差异的测试方法，考察实施例8～24完成工艺步骤5后的片剂(规格为100mg)的脆碎度、硬度和片重差异；实施例31～47完成工艺步骤5后的片剂(规格为100mg)的脆碎度和片重差异。
脆碎度每个实施例测试1次；硬度每个实施例测定10片。统计平均硬度、硬度的RSD以及片重差异的上下限。
测试结果如下表16所示：
表16
Figure BDA0003432674780000202
Figure BDA0003432674780000211
备注：表16中，“/”代表未测定该数据，对比例1、2的脆碎度及片重差异数据为中国专利文献CN106361711 A公开的数据。
由上表16数据可得，采用本发明的方法制得的甲磺酸沙芬酰胺片的颗粒可压性较好，片剂机械性能强、硬度均匀、片重差异小。
效果实施例5 0.1M HCl(含2％NaCl)中的溶出效果考察
检测方法：采用FDA溶出度方法数据库中的测试方法(桨法，测试条件：转速100rpm、温度37℃、介质为含2％NaCl的0.1M HCl)，每批次测试12片，统计12片溶出的平均值和RSD。
检测对象：测定商品名为Xadago，持证商为Zambon S.p.A的参比制剂(批号：1903005A，规格为100mg的包衣片)、参比制剂(批号：1710V04B，规格为100mg的包衣片)、参比制剂(批号：1808007C，规格为100mg的包衣片)以及实施例4、6、12、19～27制得的甲磺酸沙芬酰胺片(规格为100mg的包衣片)，其中，实施例12平行测定3次，分别标记为实施例12A、实施例12B、实施例12C)。
测试结果：如下表17所示：
表17
Figure BDA0003432674780000221
Figure BDA0003432674780000231
由表17可知，在0.1M HCl(含2％NaCl)条件下，3个批次的参比制剂的批内差异均较大，尤其是溶出时间在15～30min内，溶出值的差异极大，其RSD也极大，均不符合《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》中第一个取样时间点的溶出度RSD不得超过20％且其余取样时间点的溶出度RSD不得超过10％的要求。并且，对比分析3个批次的参比制剂的批间溶出度，可知参比制剂的批间溶出差异也较大。
而实施例4、6、12A、19～27制得的甲磺酸沙芬酰胺片的溶出值的批内差异均较小，其RSD也较小，均符合上述要求。可见本发明的方法制得的甲磺酸沙芬酰胺片溶出批内差异小。
并且，对比分析实施例12A、实施例12B、实施例12C 3个批次的甲磺酸沙芬酰胺片的批间溶出曲线，按《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》中非模型依赖的相似因子法(f2)要求(计算公式为
Figure BDA0003432674780000232
)计算相似因子，得实施例12A与实施例12B的相似因子为65.9，实施例12B与实施例12C的相似因子为65.0，实施例12A与实施例12C的相似因子为62.9，均大于50，可知本发明的方法制得的甲磺酸沙芬酰胺片的批间溶出差异也较小。
效果实施例6 pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出效果考察
测试方法及条件：桨法(条件：转速50rpm、温度37℃、介质为pH6.8磷酸盐缓冲液)
测试对象：参比制剂(批号为1903005A，规格为100mg的包衣片)、参比制剂(批号为1905010C，规格为100mg的包衣片)、参比制剂(批号为1808007C，规格为100mg的包衣片)、参比制剂(批号为1708V01G，规格为50mg的包衣片)、参比制剂(批号为1808008D，规格为50mg的包衣片)、参比制剂(批号为1911025K，规格为50mg的包衣片)、实施例8～18、31～41制得的甲磺酸沙芬酰胺片。
测试药品数：12片包衣片。
测试结果：100mg规格的片剂溶出数据结果如下表18所示；50mg规格的片剂溶出数据结果如下表19所示。
表18、100mg规格的片剂溶出数据结果
Figure BDA0003432674780000241
Figure BDA0003432674780000251
表19、50mg规格的片剂溶出数据
Figure BDA0003432674780000252
Figure BDA0003432674780000261
由表18、19的数据可知，实施例8～18制得的甲磺酸沙芬酰胺片的两种规格(100mg规格及50mg规格)的片剂在介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出效果与参比制剂相比有较大提高，实施例31～41制得的甲磺酸沙芬酰胺片的两种规格(100mg规格)的片剂在介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出效果与参比制剂相比也有较大提高。
具体地，实施例8～18制得的甲磺酸沙芬酰胺100mg规格的片剂，在60min内的溶出值可达75.0％～95.0％，远高于参比制剂60min的溶出值16.9％～27.6％，也远高于参比制剂360min内的溶出值37.7％～47.0％。
实施例8～18制得的甲磺酸沙芬酰胺50mg规格的片剂，在60min内的溶出值可达75.0％～93.4％，远高于参比制剂60min的溶出值19.5％～32.6％，也远高于参比制剂360min内的溶出值46.0％～61.9％。
实施例31～41制得的甲磺酸沙芬酰胺100mg规格的片剂，在60min内的溶出值可达40.4％～97.3％，远高于参比制剂60min的溶出值16.9％～27.6％，也远高于参比制剂360min内的溶出值37.7％～47.0％。
效果实施例7药代动力学和生物等效性考察
参考FDA于2018-02-01发布的甲磺酸沙芬酰胺片生物等效性实验指导原则，分别在空腹以及高脂餐条件下，通过单次口服实施例12中制得的100mg规格的甲磺酸沙芬酰胺片(记为受试制剂T)和作为阳性对照药的100mg规格的Xadago(批号1808007C)(记为参比制剂R)，对健康志愿者的药代动力学和两制剂间的生物等效性进行考察，结果见下表20-23。
表20、受试者空腹口服受试制剂T与参比制剂R后沙芬酰胺的药动学参数
Figure BDA0003432674780000271
备注：表20中“Cmax”指药峰浓度(即给药后出现的血药浓度最高值)“AUC”指药时曲线下面积(即血药浓度曲线对时间轴所包围的面积)，AUC(0-t)根据梯形面积法得到，AUC(0-∞)根据计算式：AUC(0-∞)＝AUC(0-t)+末端点浓度/末端消除速率得到；“Mean”指平均值；“SD”指标准差；“CV％”指偏差系数；“GeoMean”指几何平均值。
表21、受试者餐后口服受试制剂T与参比制剂R后沙芬酰胺的药动学参数
Figure BDA0003432674780000272
备注：表21中“Cmax”、“AUC”、“Mean”、“SD”、“CV％”、“GeoMean”的含义与表21相同。
表22、甲磺酸沙芬酰胺片(空腹)等效性结果(N＝12)
90％置信区间下限 90％置信区间上限
Ln(Cmax) 90.56 107.04
Ln(AUClast) 94.37 101.10
Ln(AUCINF_obs) 94.36 101.10
备注：表22中“Ln(Cmax)”、“Ln(AUClast)”、“Ln(AUCINF_obs)”指对“Cmax、AUC0-t、AUC0-∞”进行对数转换得到的数据，“N＝12指受试人数为12”。
表23、甲磺酸沙芬酰胺片(餐后)等效性结果(N＝12)
90％置信区间上限 90％置信区间上限
Ln(Cmax) 94.91 110.48
Ln(AUClast) 95.95 101.45
Ln(AUCINF_obs) 95.57 100.59
备注：表23中“Ln(Cmax)”、“Ln(AUClast)”、“Ln(AUCINF_obs)、“N＝12”的含义与表22相同。
表20～23结果显示，本发明所制备的甲磺酸沙芬酰胺片具有与参比制剂Xadago相似的体内生物利用度。同时，药动学参数的SD、CV％值均小于参比制剂Xadago，说明本发明所制备的甲磺酸沙芬酰胺片可以给患者更安全的用药。
效果实施例8稳定性影响因素考察
检测方法：按照中国药典四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》的要求，进行稳定性影响因素(高温、高湿、光照)考察。
检测对象：实施例2、12制得的甲磺酸沙芬酰胺片(规格为50mg和100mg的包衣片)。
检测条件：高温条件设置温度为60℃；高湿条件设置温度为25℃、相对湿度90％RH；光照条件设置照度为4500±500Lx，且满足总照度应不低于1.2×106Lux·h、近紫外灯能量不低于200W·h/m2。
检测结果：如下表24～26所示。
表24、高温条件下(温度60℃)的检测结果
Figure BDA0003432674780000281
Figure BDA0003432674780000291
Figure BDA0003432674780000301
备注：表24中，“/”代表未测定该数据，对比例2的性状、有关物质％、对映异构体％及晶型数据为中国专利文献CN106361711 A公开的数据。
由上表24可知，实施例2、12中制得的100mg、50mg规格的甲磺酸沙芬酰胺片在高温条件下，存放30天后，各检测项的检测结果均无明显变化，稳定性良好。
表25、高湿条件下(温度25℃、相对湿度90％RH)的检测结果
Figure BDA0003432674780000302
Figure BDA0003432674780000311
备注：表25中，“/”代表未测定该数据，对比例2的性状、有关物质％、对映异构体％及晶型数据为中国专利文献CN106361711 A公开的数据。
由上表25可知，实施例2、12中制得的100mg、50mg规格的甲磺酸沙芬酰胺片在高湿条件下，存放30天后，各检测项的检测结果均无明显变化，稳定性良好。
表26、光照条件下(照度为4500±500Lx，且满足总照度应不低于1.2×106Lux·h、近紫外灯能量不低于200W·h/m2)的检测结果
Figure BDA0003432674780000312
Figure BDA0003432674780000321
Figure BDA0003432674780000331
备注：表26中，“/”代表未测定该数据，对比例2的性状、有关物质％、对映异构体％及晶型数据为中国专利文献CN106361711 A公开的数据。
由上表26可知，实施例2、12中制得的100mg、50mg规格的甲磺酸沙芬酰胺片在光照条件下，存放30天后，各检测项的检测结果均无明显变化(尤其是未检出有关物质)，稳定性良好。
效果实施例9加速稳定性考察
检测方法：按照中国药典四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》和ICH Q1B(三方协调指导原则中的新原料和新制剂药物的稳定性测试方法)进行加速稳定性考察。
检测对象：实施例2、12制得的甲磺酸沙芬酰胺片(规格为50mg和100mg的包衣片)。
检测条件：温度40℃、湿度75％RH。
检测结果：如下表27所示。
表27
Figure BDA0003432674780000332
Figure BDA0003432674780000341
Figure BDA0003432674780000351
备注：表27中，“/”代表未测定该数据。
由上表27可知，实施例2、12中制得的100mg、50mg规格的甲磺酸沙芬酰胺片在40℃、湿度75％RH条件下，存放6个月后，各检测项的检测结果均无明显变化，稳定性良好。
效果实施例10长期稳定性考察
检测方法：按照中国药典四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》和ICH Q1B(三方协调指导原则中的新原料和新制剂药物的稳定性测试方法)进行长期稳定性考察。
检测对象：实施例1中制得的甲磺酸沙芬酰胺片(规格为100mg的包衣片)，实施例12中制得的甲磺酸沙芬酰胺片(规格为50mg和100mg的包衣片)。
检测条件：温度25℃、湿度60％RH。
检测结果：如下表28所示。
表28
Figure BDA0003432674780000352
Figure BDA0003432674780000361
备注：表28中，“/”代表未测定该数据。
由上表28可知，实施例1中制得的100mg规格的甲磺酸沙芬酰胺片以及实施例12中制得的100mg、50mg规格的甲磺酸沙芬酰胺片在25℃、湿度60％RH条件下，存放12个月后，各检测项的检测结果均无明显变化，稳定性良好。

Claims (10)

1.一种甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
含有甲磺酸沙芬酰胺和微晶纤维素的混合物A经制粒、混合得混合物B；
所述混合物B经压片即得所述甲磺酸沙芬酰胺片；
所述微晶纤维素的平均粒径不大于90μm；
所述制粒的压力为20～50bar。
2.如权利要求1所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素的平均粒径为90μm，例如型号为PH102的微晶纤维素，较佳地为不大于50μm，更佳地为50μm，例如型号为PH101、PH102、KG802或KG1000的微晶纤维素；
和/或，所述制粒的压力为30～50bar，较佳地为40bar；
和/或，所述压片的压力为5.0～20.0KN，较佳地为7～15KN，更佳地为7～12KN，例如10KN。
3.如权利要求1所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其特征在于，
所述甲磺酸沙芬酰胺的粒径以D90计为10μm～120μm，较佳地为50μm～120μm；
和/或，所述甲磺酸沙芬酰胺的粒径以D50计为5μm～80μm，较佳地为20μm～80μm；
较佳地，当所述甲磺酸沙芬酰胺的粒径以D90计为50μm～120μm时，以D50计为20μm～80μm；
和/或，所述甲磺酸沙芬酰胺的重量份数为62.5～187.5份，较佳地为87.5～137.5份，例如131.8份，所述重量份数指甲磺酸沙芬酰胺片重量计为250份，其中，甲磺酸沙芬酰胺所占的重量份数；
和/或，所述微晶纤维素的重量份数为62.5～187.5份，较佳地为157.5～110份，例如93.2份、101.95份、104.45份或105.7份，所述重量份数指当甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中微晶纤维素所占的重量份数。
4.如权利要求1所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其特征在于，
所述混合物A中还包括交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸类物质中的一种或多种；其中，所述硬脂酸类物质可为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或多种，较佳地为硬脂酸镁；
当所述混合物A中还包括交联聚维酮和微粉硅胶时，
其中，所述交联聚维酮的重量份数为5～50份，较佳地为7.5～37.5份，例如11.25份或12.5份，所述重量份数指当甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中，交联聚维酮所占的重量份数；
所述微粉硅胶的重量份数为0.25～5份，较佳地为1.25～2.5份，例如1.25份或2.5份，所述重量份数指当甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中，微粉硅胶所占的重量份数；
当所述混合物A中还包括交联聚维酮时，所述交联聚维酮的型号较佳地为CL、CL-f和CL-sf中的一种或多种，更佳地为CL；
当所述混合物A中还包括硬脂酸类物质时，所述硬脂酸类物质的重量份数为0.5～5份，较佳地为0.625份或1.25份，所述重量份数指当甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中，硬脂酸类物质所占的重量份数；
和/或，所述混合物A采用下述方法制得：将所述甲磺酸沙芬酰胺和所述微晶纤维素混合，即可；
当所述混合物A中还包括交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸类物质中的一种或多种时，较佳地，所述混合物A依次经第一次混合、第二次混合得到；
其中，所述第一次混合为将所述甲磺酸沙芬酰胺、所述微晶纤维素、所述交联聚维酮和所述微粉硅胶混合得混合物A1，即可；
其中，所述第二次混合为将所述混合物A1和所述硬脂酸类物质混合得混合物A2，即可。
5.如权利要求4所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其特征在于，所述第一次混合满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述第一次混合的时间为10～20min，较佳地为15min；
(2)所述第一次混合的混合物料的体积占混合设备物料容器体积的30％～90％，较佳地为35％～90％，更佳地为36％～85％；
(3)所述第一次混合的设备为方锥混合机；
和/或，所述第二次混合满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述第二次混合的时间为3～10min，较佳地为5min；
(2)所述第二次混合的混合物料的体积占混合设备物料容器体积的30％～90％，较佳地为40％～90％，更佳地为50％～85％；
(3)所述第二次混合的设备为方锥混合机。
6.如权利要求1所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其特征在于，
所述制粒采用干法制粒工艺；
其中，所述干法制粒工艺较佳地采用干法制粒机进行；
较佳地，所述干法制粒机的参数满足下述条件中的一种或多种：
(1)压轮压力为20～50bar，较佳地为30～50bar，更佳地为40bar；
(2)压轮间隙为1.0～2.0mm，较佳地为1.5mm；
(3)制粒压轮网纹为网纹或直纹，较佳地为直纹；
(4)压轮温度不大于40℃，较佳地不大于30℃，更佳地不大于25℃；
(5)整粒机筛网孔形状为圆形或方形，较佳地为方形；
(6)整粒机筛网孔径为0.6～1.4mm，较佳地为0.8～1.2mm，更佳地为1.0mm；
(7)整粒机转速为70～200rpm，较佳地为100～150rpm，更佳地为125rpm。
7.如权利要求1～6中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其特征在于，所述混合物B由下述步骤制得：将所述制粒后的产物和微粉硅胶、硬脂酸镁混合，即可；
其中，所述微粉硅胶的重量份数为0.25～2.5份，较佳地为0.625～1.875份，例如1.25份，所述重量份数指当甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中，微粉硅胶所占的重量份数；
其中，所述硬脂酸镁的重量份数为0.25～2.5份，较佳地为0.625～1.875份，例如1.25份，所述重量份数指当甲磺酸沙芬酰胺片中甲磺酸沙芬酰胺为131.8份时，相应地，甲磺酸沙芬酰胺片中，硬脂酸镁所占的重量份数；
所述混合物B的制备中，所述混合的时间较佳地为3～10min，更佳地为5min；
所述混合物B的制备中，较佳地，所述混合的混合物料的体积占混合设备物料容器体积的30％～90％，更佳地为35％～85％，最佳地为40％～80％。
8.如权利要求1所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其特征在于，所述甲磺酸沙芬酰胺片还包括一包衣；
所述包衣和所述甲磺酸沙芬酰胺片的质量百分比2～8％，较佳地为3～6％。
9.一种如权利要求1～8中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法制得的甲磺酸沙芬酰胺片。
10.一种如权利要求9所述的甲磺酸沙芬酰胺片在制备治疗帕金森症的药物中的应用。
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