CN101874790A - 雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗帕金森疾病的雷沙吉兰或者其药用盐的口腔崩解片及其制备方法，各成分按重量百分比为：雷沙吉兰或者其药用盐0.25～2％，喷雾干燥甘露醇85～91％，崩解剂3～10％，助流剂0.5～2％，润滑剂0.5～2％，甜味剂0～2％，矫味剂0～2％。上述原料辅料混合均匀，采用混合得到的均匀细粉直接压片。该雷沙吉兰或者其药用盐的口腔崩解片具有足够的硬度，可以满足生产、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感及较短的崩解时间。

Description

雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗帕金森疾病的雷沙吉兰或者其药用盐的口腔崩解片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

国家药物审评中心将在口腔中快速崩解(或溶解)的片剂，统一定义为“口腔崩解片(0rally disintegrating tablets)”。口腔崩解片在口腔内不需水即能崩解，服用时，将本品置于舌面，无须用水送服，本品将自行崩解并随唾液吞咽入胃。

口腔崩解片的制备技术主要分为两大类：冻干法和压片法。冻干口腔崩解片一般用真空冷冻干燥法，采用可溶性辅料制备的，它的崩解速度超过了压片法制备的口腔崩解片(30秒)，药效更快，没有沙砾感，口感较爽。国外目前主要采用的是冻干法，这种技术目前在国内也已经有量子高科集团采用。但冻干法生产成本较高，技术难度大，设备复杂，并且因为产品脆碎度高而需要特殊的泡罩包装进一步增加了其成本。压片法制备口腔崩解片是通过采用崩解性很好但不溶解的辅料，通过普通压片机压制出来的，它的优点是，可以利用现有的口服固体制剂车间生产，技术难度小，投资少，工艺简单，成本低，但质量较差。由于是用不溶性辅料，有沙硌感，辅料的味道也不爽口，所以它的口感较差。

帕金森病会使患者出现吞咽困难(Potulska，A.，A.Friedman，et a1.(2003).″Swallowingdisorders in Parkinson′s disease.″Parkinsonism and Related Disorders 9(6)：349-353.)，难以正常服用普通片剂或者胶囊，而口腔崩解片的特点有助于克服这一困难，可以有效的提高患者服药的顺应性。

因此，寻找一种采用普通压片设备和工艺制备的具有足够的硬度而又能在口腔中快速崩解、口感好的雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片是很有意义的。

中国专利CN1476826(申请号03149856.6)“口腔崩解片及其制备方法”，采用甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等，用压片法制备口腔崩解片，崩解时间小于20秒。

中国专利CN1658838(申请号03813525.6)“口腔崩解片及其制备方法”，采用甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和润滑剂，其中处方中微晶纤维素的用量在10～18％之间，用压片法制备口腔崩解片，体外崩解时间小于40秒。

中国专利CN1613442(申请号200310108459.5)“一种有效掩味的口腔崩解片及制备方法”，采用树脂或纤维素类辅料将主药成分包裹，然后加入甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮等，用压片法制备口腔崩解片，崩解时间小于45秒。

中国专利CN1787811(申请号200480013099.3)“口腔崩解片”采用了硅化微晶纤维素作为崩解剂来制备口腔崩解片，崩解时间小于小于60秒。

上述处方中均采用了微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素，该类辅料的应用导致其崩解后在口腔中产生不适感。且采用包裹技术制备口腔崩解片，生产工艺繁琐，产率低。

中国专利CN108098685A(申请号200580046326.7)提供了制备雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片的制备方法，但是，该方法中采用的硬脂酰延胡索酸钠尚无国家食品药品监督管理局的批准文号；同时该专利中应用的山梨醇吸湿性高，不利于口腔崩解片的保存，且山梨醇具有较大的眼部刺激性，生产中需要加强防护，限制了其在实际制药工业中的应用。根据该专利说明书所述，其实施方案制得的片剂在采用USP规定的方法进行崩解测定时，崩解时限超过30秒，不符合FDA推荐的口腔崩解片采用USP崩解时限测定方法崩解时间小于30秒的要求。根据国家食品药品监督管理局药品审评中心2007年5月8日刊发的“FDA发布的口腔崩解片指导原则草案及讨论”，中国口腔崩解片质量控制要点要求该制剂产品在小于2ml的37℃的水中崩解时间应小于1分钟，中国专利CN108098685A(申请号200580046326.7)所述方法难以达到该要求。

综上所述，虽然上述的内容均公开了口腔崩解片的制法及应用等，但是针对雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片，还没有适合我国实际使用和操作的产品和制法，同时上述中国专利CN108098685A所公开的制备方法中，也存在着不足。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种雷沙吉兰或者其药用盐的口腔崩解片，以及采用普通的压制设备及简单工艺制备雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片的方法，且该方法中采用的辅料均为国家食品药品监督管理局批准的药用辅料，稳定性研究结果显示本发明制备的雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片具有较好的稳定性，可以应用于实际的制药工业生产。该雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片具有足够的硬度，可以满足生产、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感及较短的崩解时间。

本发明的技术方案如下：采用喷雾干燥甘露醇作为填充剂，其用量按重量分数计为：85～91％。

雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片，以重量百分比计，具体的成份如下：

雷沙吉兰或者其药用盐    0.25～2％

喷雾干燥甘露醇          85～91％

崩解剂                  3～10％

助流剂                  0.5～2％

润滑剂                  0.5～2％

甜味剂                  0～2％

矫味剂                  0～2％

为保证雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片快速溶出，本发明对上述的雷沙吉兰的粒度要求如下：至少90％重量的雷沙吉兰或者其药用盐具有低于120μm的粒度，优选地至少90％重量的雷沙吉兰或者其药用盐具有低于75μm的粒度。

所述的喷雾干燥甘露醇(如法国罗盖特公司的

)具有使其成为组成本发明的适宜填充剂的理想的物理化学性质，中国专利文件CN1658838(申请号03813525.6)已经进行了详细描述，其流动性好、可压缩性高，其甜味能力约为蔗糖的50％，其负溶解热的特性可以带来更好的感官性质，口感清爽。同时采用该方法制备的口腔崩解片符合采用国家食品药品监督管理局药品审评中心提出的口腔崩解片崩解时间测定方法下的崩解时限要求。解决了中国专利CN108098685A中所述雷沙吉兰及其药用盐口腔崩解片制备方法的一系列问题。

通过长期创造性研究，本发明确定了雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片必须包含85～91％重量的喷雾干燥甘露醇；这样的重量比可以使制成的雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片的片重达到药典规定的要求，同时达到理想的药效。

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠，优选为其中任意两种联合应用共同作为崩解剂。

所述的崩解剂的选择对于口腔崩解片至关重要。通过对比研究发现，选择微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮联用作为崩解剂，虽然崩解速度增加，但是产物有沙砾感，口感不佳。而单一崩解剂制备的口腔崩解片崩解时间较二者联用崩解时间长，超过60秒。本发明选择的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠或者交联聚维酮和羧甲基淀粉钠，二者缺一不可；采用该组合既可以获得满意的崩解时间(小于30秒)，同时不影响片剂崩解时的口感。

所述的交联羧甲基纤维素钠在雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片中的比例优选为片剂总重量的1～4％，进一步优选为2～3％，过量的在处方中使用交联羧甲基纤维素钠不但不能提高崩解速度，且影响所制备的口腔崩解片的口感；同样的原因，工艺控制交联聚维酮的重量百分比为1～4％，优选为2～3％。

所述的羧甲基淀粉钠在雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片中的比例优选为片剂总重量的2～6％，进一步优选为4～5％。

本发明雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片优选的为细粉直接压片，为增加其流动性，处方中必须加入一定量的助流剂，优选的助流剂为微粉硅胶，其比例应为片剂总重量的0.5～2％重量，除此之外也可采用市面上常用的其他助流剂。

为防止压片过程中粘冲，保证顺利出片，必须加入润滑剂。本方法中采用的润滑剂为硬脂酸镁与硬脂酸，通过稳定性研究发现硬脂酸与雷沙吉兰以及其药用盐甲磺酸雷沙吉兰的相容性较好，因此润滑剂优选为硬脂酸，其比例应为片剂总重量的0.5～2％重量，除此之外也可采用市面上常用的其他润滑剂。

为使患者在使用本法制备的口腔崩解片中获得更好的口感，本发明的片剂还可以包含甜味/矫味系统，甜味剂可选择阿司帕坦、糖精钠或甜菊糖等；矫味剂可选择薄荷油或水果香精等；各成分比例应为片剂总重量的0～2％重量。

上述雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片的制备方法如下：

将雷沙吉兰或者其药用盐、喷雾干燥甘露醇、崩解剂、助流剂、润滑剂按比例混合，也可适当加入甜味剂、矫味剂；混合均匀，将细粉直接压片，即得雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片。

为保证上述雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片中雷沙吉兰或者其药用盐的快速溶出，在制备前对原料进行预处理，处理方法如下：

将雷沙吉兰或者其药用盐原料进行粉碎处理，采用激光粒度检测仪检测其粒度，使至少90％重量的雷沙吉兰或者其药用盐具有低于120μm的粒度。

本发明制备供的雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片，单片重70-200mg，硬度2.5-4kg，脆碎度0.1-0.5％，崩解时间少于30秒。

综上所述本发明通过采用喷雾干燥甘露醇作为片剂骨架来制备符合要求的口腔崩解片。以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒作为片剂的支持骨架，与增溶剂和膨胀剂、填充剂、矫味剂等直接压片制成的口腔崩解片遇唾液后，水分可迅速进入片剂内芯，由于颗粒中同性静电荷的排斥而可以获得快速崩解的效果，同时甘露醇可以带来非常好的口感，增加患者顺应性。

本发明选用优良的填充剂和崩解剂，并采用恰当的简单的制剂工艺制成的雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片，在片剂入口后能够迅速崩解，其崩解时间为5-30秒。以水为溶出介质，15分钟溶出为85％以上。加速试验结果表明，该口腔崩解片加速试验6个月，质量稳定。

具体实施方式

以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例中试验方法及测试仪器如下：

A、硬度测定仪器：YD-1片剂硬度测试仪(天津国铭医药设备有限公司)

取雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片10片(n＝10)，分别用YD-1片剂硬度测试仪测片剂硬度，取平均值。

B、崩解时限测定，采用静态崩解法。取雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片1片，置10ml试管(试管内径为13mm)中，试管内盛有2ml水，水温为37℃，片剂应在1分钟内崩解、分散在水中。倒出过筛，每次用水2ml、分两次冲洗试管和筛网，能全部通过孔径小于710μm的筛网。按上述方法检查6片(n＝6)，应符合规定。

C、口腔内崩解时限及口感

10名健康志愿者，采用安慰剂进行口腔内崩解试验。测定口腔内崩解时限及口感。

D.脆碎度测定，按照中国药典2005年版附录X G片剂脆碎度检查法进行试验。

实施例1：

雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片的组成如下：

原辅料	mg/片	％/片
			甲磺酸雷沙吉兰	0.25	0.36
喷雾干燥甘露醇	62.4	89.14
			交联羧甲基纤维素钠	2.8	4
羧甲基淀粉钠	1.4	2
			薄荷油	1.4	2
微粉硅胶	0.35	0.5

原辅料	mg/片	％/片
			硬脂酸	1.4	2
片重	70	100

将甲磺酸雷沙吉兰原料研磨，过100目筛，备用。取处方量甲磺酸雷沙吉兰与各辅料混合均匀后，压成直径为6mm圆形平面片。

试验结果：

A、硬度测定(YD-1片剂硬度测试仪)结果：平均值3.5±0.5Kg(n＝10)。

B、崩解时限测定结果：5～15秒(n＝6)

C、口腔内崩解时限及口感

10名健康志愿者，测定结果：15秒内崩解，无沙砾感和不适感，微甜。

实施例2：

雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片的组成如下：

原辅料	mg/片	％/片
			雷沙吉兰	0.5	0.5
喷雾干燥甘露醇	91	91
			交联羧甲基纤维素钠	2	2
羧甲基淀粉钠	4	4
			微粉硅胶	2	2
硬脂酸镁	0.5	0.5
			片重	100	100

将各原料混合均匀后，压成直径7mm的圆形双面凸形片。

硬度平均值3.5±0.5Kg(n＝10)。

崩解时限测定结果：5～15秒(n＝6)

实施例3：

雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片的组成如下：

原辅料	mg/片	％/片
			甲磺酸雷沙吉兰	1	0.74
喷雾干燥甘露醇	117.8	87.26
			交联羧甲基纤维素钠	4.05	3
羧甲基淀粉钠	6.75	5
			微粉硅胶	2.7	2
硬脂酸	2.7	2
			片重	135	100

将原料各组分混合均匀后，压成直径8mm的圆形双面凹形片。

硬度平均值3±0.5Kg(n＝10)。

崩解时限测定结果：15～25秒(n＝6)

脆碎度小于0.5％。

溶出度：10分钟溶出95％以上(n＝6)。

含量均匀度：符合规定。

加速试验6个月，各项质量指标稳定。结果见下表：

实施例4：

雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片的组成如下：

原辅料	mg/片	％/片
			雷沙吉兰	2	1

原辅料	mg/片	％/片
			喷雾干燥甘露醇	174	87
交联羧甲基纤维素钠	6	3
			羧甲基淀粉钠	10	5
桔子香精	1	0.5
			微粉硅胶	3	1.5
硬脂酸镁	4	2
			片重	200	100

将原辅料混合均匀后，压成直径9mm的圆形双面凹形片。

硬度平均值3±0.5Kg(n＝10)。

崩解时限测定结果：10～30秒(n＝6)

脆碎度小于0.5％。

实施例5：

雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片的组成如下：

原辅料	mg/片	％/片
			雷沙吉兰	0.25	0.36
喷雾干燥甘露醇	62.4	89.14
			交联聚维酮	2.8	4
羧甲基淀粉钠	1.4	2
			薄荷油	1.4	2
微粉硅胶	0.35	0.5
			硬脂酸	1.4	2
片重	70	100

将雷沙吉兰原料研磨，过180目筛，备用。取处方量雷沙吉兰与各辅料混合均匀后，压成直径为6mm圆形平面片。

试验结果：

A、硬度测定(YD-1片剂硬度测试仪)结果：平均值3.5±0.5Kg(n＝10)。

B、崩解时限测定结果：5～15秒(n＝6)

比较例

我们按照中国专利CN108098685A(申请号200580046326.7)所述方法进行了对比实验，组成如下：

表格1 中国专利CN108098685A试验处方组成1

表格2 中国专利CN108098685A试验处方组成2

压片工艺：将除润滑剂外的辅料等量递加混合，过60目不锈钢筛网5遍后气袋混匀法混合3分钟，将润滑剂过60目不锈钢筛网后加入，气袋混匀法混合1分钟。按照相应处方组成的片重直接压片，调节压片机压力制得不同硬度的片剂。

崩解测定方法：在10ml试管中加入37℃的热水2ml，轻轻投入待测片剂，同时开始计时，观察记录片剂完全崩解时间，在1min时终止测定，观察片剂是否完全崩解。

试验结果：按照中国专利CN108098685A制备的试验处方组成1片剂在5.7kg硬度以及2.4kg硬度下，按照中国口腔崩解片质量控制要点要求均不能在1min内完全崩解；按照中国专利CN108098685A制备的试验处方组成2片剂在4.8kg硬度以及1.6kg硬度下，按照中国口腔崩解片质量控制要点要求均不能在1min内完全崩解。

由上述实验可知，按照中国专利CN108098685A制备的口腔崩解片难以达到中国国家食品药品监督管理局药品审评中心2007年5月8日刊发的“FDA发布的口腔崩解片指导原则草案及讨论”，中国口腔崩解片质量控制要点要求，而根据本发明技术方案所制得的雷沙吉兰口崩片(实施例1-5)在30秒内完全崩解，完全符合此要求，适合于广泛的推广应用。

Claims (9)

1.一种雷沙吉兰或者其药用盐的口腔崩解片剂，其特征在于：采用喷雾干燥甘露醇作为填充剂，其用量按重量分数计为：85～91％。

2.根据权利要求1所述的口腔崩解片剂，其特征在于：各成分按重量百分比如下：

雷沙吉兰或者其药用盐    0.25～2％

喷雾干燥甘露醇          85～91％

崩解剂                  3～10％

助流剂                  0.5～2％

润滑剂                  0.5～2％

甜味剂                  0～2％

矫味剂                  0～2％。

3.根据权利要求1或2所述的口腔崩解片剂，其特征在于：所述的雷沙吉兰的药用盐为甲磺酸雷沙吉兰。

4.根据权利要求1或2所述的口腔崩解片剂，其特征在于：所述的雷沙吉兰或者其药用盐中至少90％重量分数的部分其粒度低于120μm，优选的至少90％重量的雷沙吉兰具有低于75μm的粒度。

5.根据权利要求2所述的雷沙吉兰或者其药用盐的口腔崩解片剂，其特征在于：所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠或者交联聚维酮和羧甲基淀粉钠；所述助流剂为微粉硅胶；所述润滑剂为硬脂酸。

6.根据权利要求5所述的雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片剂，其特征在于：交联羧甲基纤维素钠的重量百分比为1～4％，优选为2～3％；交联聚维酮的重量百分比为1～4％，优选为2～3％；羧甲基淀粉钠的重量百分比为2～6％，优选为4～5％。

7.根据权利要求1或2所述的口腔崩解片剂，其特征在于：所述的雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片剂，单片重70-200mg，硬度2.5-4kg，脆碎度0.1-0.5％，采用静态崩解时限测定方法测定的崩解时间为10-30秒。

8.制备如权利要求1所述雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片剂的制备方法，其特征在于：步骤如下：

将雷沙吉兰或者其药用盐、喷雾干燥甘露醇、崩解剂、助流剂、润滑剂按比例混合，加入甜味剂、矫味剂，混合均匀；然后将获得的均匀细粉直接压片，制备得到雷沙吉兰或者其药用盐的口腔崩解片。

9.根据权利要求8所述的雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片剂的制备方法，其特征在于：对于原料中的有效成分雷沙吉兰或者其药用盐按如下方法进行处理：

将雷沙吉兰或者其药用盐原料进行粉碎处理，采用激光粒度检测仪检测其粒度，使其粒度达到至少90％重量分数的部分其粒度低于120μm。