CN109806233B

CN109806233B - 一种含有氟吡汀或其药用盐的组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN109806233B
Application number: CN201711162203.0A
Authority: CN
Inventors: 王辉; 吴越; 孙倩; 邓丽君; 徐佳佳
Original assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-11-21
Filing date: 2017-11-21
Publication date: 2022-05-20
Anticipated expiration: 2037-11-21
Also published as: CN109806233A

Abstract

一种含有氟吡汀或其药用盐的组合物及其制备方法。本发明公开了一种稳定性强、可持续释放、工艺简单的氟吡汀缓释制剂。采用速释‑缓释相结合的设计，该缓释制剂含有速释部分、缓释部分、崩解剂、硬脂酸镁及微粉硅胶，其中速释部分不需进行制粒，可将原料药直接与缓释颗粒进行压片，制备缓释部分时采用湿法制粒，加入特殊的缓释骨架材料，直接与其他药用辅料混合，避免了干法制粒中因包衣不均匀造成的药物释放问题，保证了药物的持续释放，同时简化了工艺，降低了生产成本。

Description

一种含有氟吡汀或其药用盐的组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，涉及一种含有氟吡汀或其药用盐的组合物及其制备方法。

背景技术

马来酸氟吡汀为一种中枢性非阿片类镇痛药,于20世纪80年代在德国合成,由AWD公司研制生产。该药作用机制与阿片类及非甾体类不同,因而不会发生阿片类药物和非甾体类药物引起的不良反应。临床上,马来酸氟吡汀主要用来治疗急慢性疼痛,如静止和运动肌的肌紧张增高引起的疼痛、紧张性疼痛、肿瘤引起的疼痛、痛经和创伤后疼痛等。其作用机制是一种选择性神经原钾通道开放剂，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功效。动物实验显示，马来酸氟吡汀在小鼠、大鼠热板法、牙髓电刺激法等多种疼痛模型实验中，均具有镇痛作用。马来酸氟吡汀镇痛强度(ED50)弱于美沙酮、丁丙诺啡和吗啡，与喷他佐辛相当，强于哌替啶、可待因、非那西丁和对乙酰氨基酚。如在热板法实验中，马来酸氟吡汀的作用强度( ED50为32mg/Kg，灌胃给药) 大约是吗啡的一半，是可待因的2倍，比非那西丁和扑热息痛强10倍。在清醒犬牙髓电刺激实验中，镇痛强度(ED50为3.5mg/Kg，灌胃给药)与喷他佐辛相当，其镇痛作用于给药后30min达峰值，作用至少持续75min。马来酸氟吡汀的镇痛作用是通过中枢所介导的。但是由于马来酸氟吡汀的体内半衰期短，普通口服胶囊（100mg）需频繁给药（每天3-4次），血药浓度波动较大，易产生明显的副作用，患者顺应性较差，为改善患者的用药依从性，进行了马来酸氟吡汀缓释制剂的开发。

文献CN2004800417.9公开了氟吡汀的组合物，其包括速释和控释形势的一种或多种其他镇痛药，该文献对于马来酸氟吡汀缓释制剂未进行进一步报道，文献CN20111103208489报道了一种含有马来酸氟吡汀的缓释制剂，该制剂由速释和缓释两部分组成，分别将速释及缓释部分制粒再压片制备而得，文献CN2013800122905公开了一种含有氟吡汀或者其生理相容性盐之一作为活性成分的药物制剂，该制剂以微片的形式控制活性成分的释放，以此来实现药物缓释的目的，微片虽然能实现缓控释药物的目的，但是微片的技术难度大，压片过程中粉末的流动性、天冲星、孔隙度、吸湿性及压缩成型性等因素都严重影响微片是否可以成功压制，微片由于片剂体积小，对于压片机冲头的设计要求更为精密和准确，同时在压片过程中对冲头的磨损也较为严重，不仅增加了生产成本，同时增加了工艺难度，最后微片在体内溶解结算常常会粘附在一起，造成总表面积减少，释药行为改变，严中影响药物的生物利用度。文献CN201410670930.8公开了一种马来酸氟吡汀缓释片，该制剂通过添加了缓释骨架材料来实现药物缓释的目的，但是按照该发明方案并不能获得其所宣扬的结果—获得一种稳定性好、吸收率高的氟吡汀缓释片。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明公开了一种稳定性强、可持续释放、工艺简单的氟吡汀缓释制剂，本发明采用速释-缓释相结合的设计，其中速释部分不需进行制粒，本发明人员在配方中加入了特定比例的微粉硅胶，有效改善了原料药流动性差的问题，可将原料药直接与缓释颗粒进行压片，制备成具有缓释效果的氟吡汀缓释制剂。在现有技术中常用干法制粒制备缓释颗粒，其中在干法制粒过程中将缓释包衣材料以包衣液的形式喷射到原料药表面，由于喷射技术及设备的不同，极易造成包衣液喷射不均匀，原料药表面的包衣膜厚度不均匀，所制备的缓释颗粒易粘连，严重影响制剂的持续释放，本发明在制备缓释部分时采用湿法制粒，加入特殊的缓释骨架材料，直接与其他药用辅料混合，避免了干法制粒中因包衣不均匀造成的药物释放问题，保证了药物的持续释放，同时简化了工艺，降低了生产成本，本发明的具体内容如下：

一种含有氟吡汀或其药用盐的组合物，该组合物含有氟吡汀速释部分、氟吡汀缓释部分、

崩解剂、硬脂酸镁及微粉硅胶，其中速释部分为活性药物成分氟吡汀或其药用盐。

本发明所述的氟吡汀或其药用盐组合物，其中按重量计，氟吡汀速释部分的的含量为15%-25%，氟吡汀缓释部分的含量为55% - 85%，崩解剂的含量为1.0% - 5.0%，硬脂酸镁的含量为0.1%-1.0%，微粉硅胶的含量为0.05%-0.3%。

本发明所述的氟吡汀或其药用盐的组合物，其中该组合物中硬脂酸镁与微粉硅胶的用量比大于0.8:1，小于6:1，可进一步优选为1:1-4:1。

其中，本发明所述的崩解剂、硬脂酸镁及微粉硅胶的含量是指用于除缓释部分外崩解剂、硬脂酸镁及微粉硅胶的含量。

本发明所述的氟吡汀或其药用盐组合物，其中所述的氟吡汀或其药用盐可以是氟吡汀、氟吡汀盐酸盐或者氟吡汀马来酸盐。

本发明所述氟吡汀或其药用盐组合物，其中氟吡汀缓释部分含有氟吡汀或其药用盐、缓释骨架材料及粘合剂。

本发明所述的氟吡汀或其药用盐的组合物，其中该组合物中氟吡汀缓释部分的缓释骨架材料可以选自纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠等，非纤维素多糖，如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等，天然胶，如果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶等，乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等，如聚乙烯醇和聚羟乙烯、聚丙烯分散体等，其含量为4%-18%。

本发明所述的氟吡汀或其药用盐的组合物中，其中组合物中氟吡汀缓释中的粘合剂可以选自淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、羟丙基纤维素或者丙烯酸分散体，其含量为0.05%-10%。

在某些实施例中粘合剂选用丙烯酸分散体，其中丙烯酸分散体可选自尤特奇 NE30 D、尤特奇RL100、尤特奇 RL30D、尤特奇RS100、尤特奇RS30D、尤特奇RD100等。

本发明所述的氟吡汀或其药用盐的组合物，其中该组合物中氟吡汀缓释部分还可以含有湿润剂，其中湿润剂可以选自水、醇类溶剂，例如蒸馏水、纯化水等，醇类湿润剂可选乙醇、丙醇、丙二醇等。

本发明所述的氟吡汀或其药用盐的组合物，其中该组合物中还可以含有填充剂，例如有糖类、淀粉类、纤维素类或者无极盐类等，例如淀粉、糊精、乳糖、糖粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、无机盐类等，其中无机盐类主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙。

本发明所述的氟吡汀或其药用盐组合物，其中该组合物中的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代-羟丙基纤维素（L-HPC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮。

本发明所述的氟吡汀或其药用盐的组合物，其中该组合物中还可以含有着色剂、抗氧化剂等其他药学上可接受的赋形剂，其中着色剂如柠檬黄、黄氧化铁等。

本发明所述的氟吡汀或其要用盐的组合物，其制备方法如下：

1、制备氟吡汀或其药用盐的缓释部分：将氟吡汀或其药用盐及其他辅料过筛，将处方量的上述配方混合均匀，使用粘合剂制备软材，制粒，将制得的颗粒在50-70℃进行干燥，使制得颗粒的水分低于5.0%，进一步优选水分低于3.0%；

2、将处方量的速释氟吡汀或其药用盐及氟吡汀或其药用盐的缓释颗粒缓和均匀，再加入崩解剂、硬脂酸镁、微粉硅胶及其他药用辅料，混合均匀；

3、测定总混颗粒的中间体含量，调节压力，压片。

本发明所述的氟吡汀或其药用盐的制备方法，其中氟吡汀或其药用盐的缓释部分采用湿法制粒。

本发明的优势在于：首先本发明速释部分仅含有药物活性成分氟吡汀或其药用盐，减少了辅料的用量，使本发明制备的缓释制剂更为安全，同时简化了制备工艺；其次本发明在药物组合物中直接加入崩解剂，控制药物的崩解，有助于控制药物的溶出速度；其次本发明采用硬脂酸镁与微粉硅胶联合使用，有效改善了原料药流动性差、直接压片药物活性成分分布不均匀，制得的片剂片重差异大等问题，使得速释部分不必进行制粒，可直接与缓释颗粒直接混合压片，简化了生产工艺，有效降低了生成成本；最后本发明改变了缓释部分中采用传统缓释包衣工艺实现药物氟吡汀缓释的效果，选用特殊的缓释材料，使得氟吡汀可与辅料直接混和制粒，避免了采用包衣液喷射制粒时包衣不均匀或颗粒表面粘连而造成的缓释效果差等问题。

附图说明

图1 组合物1-4及比较例1-2的药物溶出曲线图。

图2 组合物5-9及比较例3的药物溶出曲线图。

具体实施例

下面结合具体的实施例来说明本发明内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。

实施例1 用于含有氟吡汀或其药用盐的组合物的制备

组合物1

1、缓释部分的制备：将表1中的马来酸氟吡汀、尤特奇RL100、预胶化淀粉、黄氧化铁及滑石粉过筛，将表1中处方量的上述组分混合均匀，使用5%的羟丙基纤维素水溶液为粘合剂制备软材，30目筛制粒，将湿法制得的颗粒在60℃干燥至水分低于3.0%；

2、将表2中处方量的马来酸氟吡汀和上述制备的马来酸氟吡汀缓释颗粒混合均匀，再加入表2中处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及微粉硅胶混合均匀；

3、测定总混颗粒中间体的含量，提交压力，压片，既得样品。

组合物2

与组合物1的不同之处在于，按照表1及表2添加各组分，所用的缓释材料为尤特奇RS100。

组合物3

与组合物1的不同之处在于，按照表1及表2添加各组分，尤特奇RL30D既是粘合剂又是缓释材料，羟丙基纤维素为缓释材料，填充剂是微晶纤维素。

组合物4

与组合物1的不同之处在于，按照表1及表2添加各组分，尤特奇RS30D既是粘合剂又是缓释材料，羟丙基纤维素为缓释材料，未添加填充剂预胶化淀粉。

比较例1

按照表1及表2的处方量，制备比较例1及比较例2，其中比较例1中缓释材料为15份，低于总片重的14%，比较例2中缓释材料的用量高于总片重的18%。

表1. 片剂缓释部分处方组分

表2.片剂处方组分

对组合物1-4及比较例1-2制得的样品进行片重、硬度及片剂外观进行检测，检测结果如表3所示：

表3.组合物1-4及比较例1-2片剂片重、硬度及外观检测结果

由表3结果可知，按照表1及表2所制备的样品其片重差异小，硬度适中符合用盐标准，片面光滑，符合片剂标准。

对组合物1-4及比较例1-2进行药物溶出度试验

实验仪器： Agilent 708+850DS 溶出仪

参照《中国药典》2015年版（四部）溶出度和释放度测定法（通则0931第二法），以0.1M HCl、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水900ml为释放介质，采用桨板法75转/分，分别于5、30、90、180、360、720取样，测定样品的释放度。

样品溶出结果如表4：

表4. 组合物1-4期比较例1-2的样品溶出结果

由表4结果可知，组合物1-4及比较例1中的样品，在720min后的药物溶出度都超过了90%，均能实现较高了生物利用度，但比较例1中样品缓释材料含量较低，在30min时其药物溶出度就达到了59%，90min时其溶出度超过了85%，药物溶出过快出现了突释现象，使得药物起效时间短，比较例2中样品的缓释材料含量过高，使得药物溶出缓慢，无法实现有效的治疗效果，组合物1-4中的样品药物持续有效释放，在保证药物有效浓度的同时，延长了药物在体内的作用时间。

实施例2 崩解剂的选择试验

缓释颗粒组成：

缓释颗粒制备方法：将马来酸氟吡汀、甲基纤维素及黄氧化铁过筛，将上述处方量的各组分混合均匀，使用尤特奇NE30D作为粘合剂制备软材，30目筛制粒，将湿法制得的颗粒在60℃干燥至水分低于3.0%。

组合物5

将表5中处方量的马来酸氟吡汀和马来酸氟吡汀缓释颗粒混合均匀，再加入表5中处方量的CMS-Na、预胶化淀粉、硬脂酸镁及微粉硅胶混合均匀；测定总混颗粒中间体的含量，提交压力，压片，既得样品。

组合物6

与组合物5的不同之处在于，按照表5添加各组分，其中崩解剂为L-HPC，未添加填充剂。

组合物7

与组合物5的不同之处在于，按照表5添加各组分，其中崩解剂是CMC-Na。

组合物8

与组合物5的不同之处在于，按照表5添加各组分，其中崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。

组合物9

与组合物5的不同之处在于，按照表5添加各组分，其中崩解剂是交联聚维酮，未添加填充剂。

比较例3

与组合物5的不同之处在于，按照表5添加各组分，但是比较例3中未添加崩解剂。

表5.崩解剂的选择试验

对组合物5-9及比较例3中的样品进行测试，测定上述样品的片重、硬度及外观，结果如表6所示，同时对组合物5-9及比较例3中的样品进行药物溶出度检测，结果如表7所示。

表6. 组合物5-9及比较例3样品的片重、硬度及外观检测结果

表7.组合物5-9及比较例3的药物溶出结果

通过表6结果可知，按照组合物5-9所制备的样品，在片剂处方中加入适量的崩解剂，当片剂处方中不添加任何崩解剂，药物在体内的释放速度减缓，不能在特定的时间内到达有效的药物治疗浓度，降低了药物治疗效果。

实施例3

本实施方式考察了硬脂酸镁及微粉硅胶对本申请所述的药物组合物的影响，缓释颗粒处方及制备如下：

缓释颗粒制备方法：缓释颗粒制备方法：将马来酸氟吡汀、甲基纤维素及黄氧化铁过筛，将上述处方量的各组分混合均匀，使用尤特奇NE30D作为粘合剂制备软材，30目筛制粒，将湿法制得的颗粒在60℃干燥至水分低于3.0%。

具体实施方式如表8所示：

组合物10

将表8中处方量的马来酸氟吡汀和马来酸氟吡汀缓释颗粒混合均匀，再加入表8中处方量的交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、硬脂酸镁及微粉硅胶混合均匀；测定总混颗粒中间体的含量，提交压力，压片，既得样品。

组合物11

与组合物10 的不同之处在于，按照表8添加各组分，其中硬脂酸镁与微粉硅胶的含量比为4:1。

组合物12

与组合物10 的不同之处在于，按照表8添加各组分，其中硬脂酸镁与微粉硅胶的用量比为1:3。

比较例4

与组合物10 的不同之处在于，按照表8添加各组分，其中硬脂酸镁与微粉硅胶的用量比为6:1。

比较例5

与组合物10 的不同之处在于，按照表8添加各组分，其中硬脂酸镁与微粉硅胶的用量比为0.8:1。

表8.组合物10-11及比较例4-5样品

对组合物10-12及比较例4-5中的样品进行测试，测定上述样品的片重、硬度、崩解时限及外观，结果如表9所示：

表9. 组合物10-12及比较例4-5样品的片重、硬度、崩解时限及外观检测结果

检测项目	组合物10	组合物11	组合物12	比较例4	比较例5
						片重（mg）	512.9	513.3	513	512.8	514.2
硬度	11kp	12kp	11kp	18kp	7.5kp
						外观	片面光滑	片面光滑	片面光滑	片面有裂纹	片面有裂纹

由表9结果显示，不同含量的硬脂酸镁及微粉硅胶的加入所制备的片剂的性状不同，适当比例的硬脂酸镁及微粉硅胶的加入有助于药物的分散，增强药物的流动性，使药物分散均匀，制得的片剂表面光滑，当硬脂酸镁与微粉硅胶加入的比例不当时，例如比较例4、5，硬脂酸镁与微粉硅胶的比例为0.8:1或者6:1时，药物不能有效分散，药物分散不均匀使得最终制备的片剂硬度不一致，片剂外观易出现裂纹或者表面粗糙不光滑。

Claims

1.一种含有氟吡汀或其药用盐的组合物，该组合物含有氟吡汀速释部分、氟吡汀缓释部分、崩解剂、硬脂酸镁及微粉硅胶，其中速释部分由活性药物成分氟吡汀或其药用盐组成；

所述的组合物含有如下组分，其中按重量计：

氟吡汀速释部分 15%-25%，；

氟吡汀缓释部分 55% - 85%；

崩解剂 1 .0% - 5 .0%；

硬脂酸镁 0 .1%-1 .0%；

微粉硅胶 0 .05%-0 .3%；

其中硬脂酸镁与微粉硅胶的用量比为1:1-4:1；

该组合物的制备过程中缓释部分采用湿法制粒；之后，将处方量的速释氟吡汀或其药用盐及氟吡汀或其药用盐的缓释颗粒混和均匀，再加入崩解剂、硬脂酸镁、微粉硅胶及其他药用辅料，混合均匀，进行压片。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的氟吡汀或其药用盐选自氟吡汀、氟吡汀盐酸盐或者氟吡汀马来酸盐。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其特征在于氟吡汀缓释部分包括氟吡汀或其药用盐、4%-18%缓释骨架材料及0 .05%-10%粘合剂。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于所述的缓释骨架材料选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖、果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、爪耳树胶、西黄蓍胶、聚乙烯醇和聚羟乙烯、聚丙烯分散体中一种或几种。

5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在所述的粘合剂是丙烯酸分散体。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的缓释颗粒在50-70℃进行干燥，使制得颗粒的水分低于5 .0%。