CN104367562A - 盐酸普拉克索缓释片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法，所述盐酸普拉克索缓释片剂由下列重量百分配比的成分组成：盐酸普拉克索二水合物0.1～1.5%，水不溶胀性骨架材料40.0～75.0%，助流剂0.5～3.0%，润滑剂0.5～3.0%，其它药用载体20.0～58.9%。本发明包含一种水不溶胀性药用载体，形成的骨架片与水性介质接触时，既不会溶胀，也不会变形，在体内能维持较强的骨架强度，不易受食物影响导致剂量突释。本发明制备方法采用粉末直接压片工艺，制得的盐酸普拉克索缓释片剂含量均匀度好，本发明方法简单，适于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

盐酸普拉克索缓释片及制备方法

技术领域

本发明药物制剂，具体涉及一种盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸普拉克索是普拉克索含有两个盐酸分子的一水合物，化学式为C₁₀H₁₇N₃S·2HCL·H₂O，分子量为302.26，用于治疗帕金森病（Parkinson’s disease）。帕金森病属于中枢神经系统变性疾病，患者多在60岁以后发病。主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体其它部分的震颤，使身体失去柔软性和协调性。目前该病尚无彻底治愈的方法，需要长期、持续的药物治疗，抑制病情进展。目前市场上销售的盐酸普拉克索普通制剂，需要每天服用3次，这对行动不便、手脚或身体震颤的帕金森症患者来说十分不方便，难以保证规律的口服给药。如将盐酸普拉克索制成缓释片，患者只需每天服用一次，一方面可显著提高临床用药的顺应性，同时能使血药浓度平稳，减少峰谷波动现象，有利于降低药物的毒副作用，保证其安全性及有效性。专利CN03817831.1公开了一种普拉克索的每日一次剂型，其包含活性成分普拉克索或其可药用盐，40%-70%淀粉，30%-60%羟丙甲纤维素和至少一种可药用赋形剂。该制剂通过骨架片芯及外包缓释衣膜的双重影响控制药物释放，但制剂工艺复杂，产品成本较高，不利于产业化。专利CN03817873.7/CN200610136550.1公开了一种含普拉克索的缓释片剂，其技术特征与CN03817831.1基本一致，存在相同的缺陷。专利CN200580027635.X公开了一种在基质中包含普拉克索或其可药用盐的缓释片剂，所述基质包含至少两种水溶胀性聚合物，其中所述聚合物的一种为预胶化淀粉，另一种为阴离子聚合物。该专利所述的制剂通过形成亲水凝胶型骨架达到缓释的目的。该制剂服用后，随着骨架材料的溶胀，骨架强度降低，易受食物和乙醇的影响，造成剂量突释的风险。专利CN200580027634.5公开了一种在基质中包含普拉克索或其可药用盐的缓释片剂，所述基质包含至少两种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物，且其中至少两种聚合物中的一种为阴离子聚合物，另一种为非预胶化淀粉的基本上中性聚合物，该专利技术特征与专利CN200580027635.X基本一致，存在相同的缺陷。专利CN2010198642.9为专利CN200580027635.X的分案申请，同样存在相同的缺陷。专利CN20110396061.0公开了一种盐酸普拉克索缓释片剂的组成配方及制备方法。专利CN20120351475.6公开了一种高含量均匀度的盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法。上述两个专利所述片剂均全部采用了水溶胀性的材料作为缓释骨架，如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、预胶化淀粉，同样存在药物倾泻的风险。因此，需要进一步研究解决存在的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计能降低体内药物倾泻风险的盐酸普拉克索缓释片。

本发明提供了一种盐酸普拉克索缓释片，由下列重量百分配比的成分组成：

其中，所述水不溶胀性骨架材料选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、巴西棕榈蜡中的一种或多种，优选山嵛酸甘油酯。

其中，所述助流剂为胶态二氧化硅。

其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或硬脂冨马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

所述其它药用载体提供了二种释放模式的载体：

一种是非pH依赖的缓释片剂的载体，由稀释剂和/或致孔剂组成；所述稀释剂选自无水磷酸氢钙、微晶纤维素或淀粉中的一种或多种，优选无水磷酸氢钙；致孔剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、聚维酮、聚乙烯醇、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选乳糖。

所述稀释剂和/或致孔剂在其它药用载体中的重量百分配比为：

稀释剂                     0～100%

致孔剂                     0～100%。

另一种是pH依赖的缓释片剂的载体，由pH依赖材料、稀释剂和（或）致孔剂组成。所述pH依赖材料、稀释剂和/或致孔剂在其它药用载体中的重量百分配比为：

pH依赖材料                 8.5～100%

稀释剂                     0～75.0%

致孔剂                     0～75.0%

。

所述pH依赖材料选自卡波姆、羧基纤维素钠或海藻酸钠的一种或多种，优选卡波姆；稀释剂选自无水磷酸氢钙、微晶纤维素或淀粉中的一种或多种，优选无水磷酸氢钙；致孔剂选自甘露醇、山梨醇或乳糖中的一种或多种，优选乳糖。

优选的，本发明一种盐酸普拉克索缓释片，由下列重量百分配比的成分组成：

所述（稀释剂）无水磷酸氢钙和（致孔剂）乳糖为上述的其它药用载体。

更优选的，本发明一种盐酸普拉克索缓释片，由下列重量百分配比的成分组成：

所述（稀释剂）无水磷酸氢钙、（致孔剂）乳糖和（pH依赖材料）卡波姆为上述的其它药用载体。

本发明所述的盐酸普拉克索缓释片，其优点在于采用了一种水不溶胀性骨架材料，形成的骨架与水性介质接触时，既不会溶胀，也不会变形，在体内能维持较强的骨架强度，不易受食物影响导致剂量突释。

本发明的另一个目的是提供一种所述盐酸普拉克索缓释片剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将原料盐酸普拉克索过100目筛进行预处理；

（2）将步骤（1）预处理的盐酸普拉克索、助流剂及相当于配方总量10%重量的水不溶胀性骨架材料进行预混合，得到预混合物a；

（3）将步骤（2）的预混合物a与剩余的的水不溶胀性骨架材料及其它药用载体混合，得到混合物b；

（4）将步骤（3）的混合物b过30～60目筛，得到混合物c；

（5）将步骤（4）的混合物c过30～60目筛，加入润滑剂混匀得到总混合物d；

（6）将步骤（5）的总混物d装入压片机中压片，即得盐酸普拉克索缓释片。

优选的，所述盐酸普拉克索缓释片制备方法中，所述步骤（4）将混合物c过30～60目筛2～3次；优选过40目筛。

本发明所述的盐酸普拉克索缓释片剂的制备方法为粉末直接压片法，工艺简单且易于操作，适合大规模工业生产。同时，盐酸普拉克索缓释片剂属于低剂量制剂，制备方法采用多次过筛混合，可使制得的盐酸普拉克索缓释片剂含量均匀度更好。

附图说明

图1为本发明所述盐酸普拉克索缓释片剂(实施例1)在不同pH条件下的释放曲线

图2是本发明所述盐酸普拉克索缓释片剂(实施例4)在不同pH条件下的释放曲线

图3是本发明所述盐酸普拉克索缓释片剂(实施例5)在不同pH条件下的释放曲线

图4是本发明所述盐酸普拉克索缓释片剂(实施例6)在不同pH条件下的释放曲线

图1～图4纵坐标：释放量%，横坐标：时间（小时）

图1～图4中的菱形表示实施例在pH1.2溶出介质中的释放曲线

图1～图4中的方形表示实施例在pH4.5溶出介质中的释放曲线

图1～图4中的三角形表示实施例在pH6.8溶出介质中的释放曲线

具体实施方式

以下实施例所用原辅料市售得到。

实施例1：盐酸普拉克索缓释片

制备方法：

（1）将盐酸普拉克索3.75g过100目筛，与胶态二氧化硅18g及山嵛酸甘油酯147g混合均匀。

（2）上述混合物加入山嵛酸甘油酯1319.25g、无水磷酸氢钙1494g并混合均匀，经过2次过40目筛，2次混匀后，再加入硬脂酸镁18g混匀，即得压片前总混合物。

（3）将总混合物装入压片机，压片，即得盐酸普拉克索缓释片（10000片）。

实施例2：盐酸普拉克索缓释片

制备方法：

（1）将盐酸普拉克索3.75g过100目筛，与胶态二氧化硅18.75g及山嵛酸甘油酯150g混合均匀。

（2）上述混合物加入山嵛酸甘油酯1350g、无水磷酸氢钙1908.75g、羟丙甲纤维素K4M300g并混合均匀，经过2次过40目筛，2次混匀后，再加入硬脂酸镁18.75g混匀，即得压片前总混合物。

（3）将总混合物装入压片机，压片，即得盐酸普拉克索缓释片（10000片）。

实施例3：盐酸普拉克索缓释片

制备方法：

（1）将盐酸普拉克索7.5g过100目筛，与胶态二氧化硅90g及山嵛酸甘油酯210g混合均匀。

（2）上述混合物加入山嵛酸甘油酯1890g、乳糖712.5g并混合均匀，经过2次过40目筛，2次混匀后，再加入硬脂酸镁90g混匀，即得压片前总混合物。

（3）将总混合物装入压片机，压片，即得盐酸普拉克索缓释片（10000片）。

实施例4：盐酸普拉克索缓释片

（1）制备方法：将盐酸普拉克索45g过100目筛，与胶态二氧化硅60g及山嵛酸甘油酯167g混合均匀。

（2）上述混合物加入山嵛酸甘油酯1498g、无水磷酸氢钙900g、乳糖300g并混合均匀，经过2次过40目筛，2次混匀后，再加入硬脂酸镁30g混匀，即得压片前总混合物。

（3）将总混合物装入压片机，压片，即得盐酸普拉克索缓释片（10000片）。

实施例5：盐酸普拉克索缓释片

制备方法：

（1）将盐酸普拉克索3.75g过100目筛，与胶态二氧化硅60g及山嵛酸甘油酯168g混合均匀。

（2）上述混合物加入山嵛酸甘油酯1508.25g、无水磷酸氢钙900g、卡波姆971300g并混合均匀，经过2次过40目筛，2次混匀后，再加入硬脂酸镁60g混匀，即得压片前总混合物。

（3）将总混合物装入压片机，压片，即得盐酸普拉克索缓释片（10000片）。

实施例6：盐酸普拉克索缓释片

制备方法：

（1）将盐酸普拉克索15g过100目筛，与胶态二氧化硅60g及山嵛酸甘油酯137g混合均匀。

（2）上述混合物加入山嵛酸甘油酯1228g、无水磷酸氢钙1050g、卡波姆971450g并混合均匀，经过2次过40目筛，2次混匀后，再加入硬脂酸镁60g混匀，即得压片前总混合物。

（3）将总合混物装入压片机，压片，即得盐酸普拉克索缓释片（10000片）。

实施例7：盐酸普拉克索缓释片

制备方法：

（1）将盐酸普拉克索45g过100目筛，与胶态二氧化硅60g及山嵛酸甘油酯210g混合均匀。

（2）上述混合物加入山嵛酸甘油酯1890g、乳糖315g、卡波姆971360g并混合均匀，经过2次过40目筛，2次混匀后，再加入硬脂酸镁60g混匀，即得压片前总混合物。

（3）将总混合物装入压片机，压片，即得盐酸普拉克索缓释片（10000片）。

实施例8：本发明所述盐酸普拉克索缓释片剂(实施例1、4、5、6)在不同pH条件下的释放曲线测定。

取实施例1、实施例4、实施例5、实施例6片剂，照中国药典2010版二部附录溶出度测定法第一法（篮法），分别以pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液500ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1、2、4、6、9、12、16、20、24小时取样测定并计算累计释放量。

实施例1及实施例4的释放结果显示为一种非pH依赖的释放模式，即片剂的释放速度不受释放介质pH的影响。

实施例5及实施例6的释放结果显示为一种pH依赖的释放模式，片剂在pH4.5磷酸盐缓冲液及pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放速度显著比片剂在pH1.2盐酸溶液中的释放速度慢。

Claims (10)

1.盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述缓释片由下列重量百分配比的成分组成：

2.根据权利要求1所述盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述水不溶胀性骨架材料选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、巴西棕榈蜡中的一种或多种，优选山嵛酸甘油酯；所述助流剂为胶态二氧化硅；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或硬脂冨马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

3.根据权利要求2所述盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述水不溶胀性骨架材料为山嵛酸甘油酯；所述润滑剂为硬脂酸镁。

4.根据权利要求1所述盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述其它药用载体为非pH依赖的缓释片剂的载体，由稀释剂和/或致孔剂组成；

所述稀释剂和/或致孔剂在所述其它药用载体中的重量百分配比为：

稀释剂                    0～100%

致孔剂                    0～100%；

所述稀释剂选自无水磷酸氢钙、微晶纤维素或淀粉中的一种或多种；致孔剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、聚维酮、聚乙烯醇、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述其它药用载体为非pH依赖的缓释片剂的载体，由稀释剂和/或致孔剂组成；所述稀释剂为无水磷酸氢钙；致孔剂为乳糖。

6.根据权利要求1所述盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述其它药用载体为pH依赖的缓释片剂的载体，由pH依赖材料、稀释剂和/或致孔剂组成；

所述pH依赖材料、稀释剂和/或致孔剂在所其它药用载体中的重量百分配比为：

pH依赖材料                8.5～100%

稀释剂                    0～75.0%

致孔剂                    0～75.0%；

所述pH依赖材料选自卡波姆、羧基纤维素钠或海藻酸钠的一种或多种；稀释剂选自无水磷酸氢钙、微晶纤维素或淀粉中的一种或多种；致孔剂选自甘露醇、山梨醇或乳糖中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述其它药用载体为pH依赖的缓释片剂的载体，由pH依赖材料、稀释剂和/或致孔剂组成；

所述pH依赖材料、稀释剂和/或致孔剂在所其它药用载体中的重量百分配比为：

pH依赖材料                8.5～100%

稀释剂                    0～75.0%

致孔剂                    0～75.0%；

所述pH依赖材料为卡波姆；稀释剂为无水磷酸氢钙；致孔剂为乳糖。

8.盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述缓释片由下列重量百分配比的成分组成：

9.盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述缓释片由下列重量百分配比的成分组成：

10.制备如权利要求1所述盐酸普拉克索缓释片剂的方法，其特征在于，该包括以下步骤：

（1）将原料盐酸普拉克索过100目筛进行预处理；

（2）将步骤（1）预处理的盐酸普拉克索、助流剂及相当于配方总量10%重量的水不溶胀性骨架材料进行预混合，得到预混合物a；

（3）将步骤（2）的预混合物a与剩余的的水不溶胀性骨架材料及其它药用载体混合，得到混合物b；

（4）将步骤（3）的混合物b过30～60目筛，得到混合物c；

（5）将步骤（4）的混合物c过30～60目筛，加入润滑剂混匀得到总混合物d；

或将混合物c过30～60目筛2～3次；优选过40目筛；

（6）将步骤（5）的总混物d装入压片机中压片，即得盐酸普拉克索缓释片。