KR20210132007A - 피롤로피리미딘 화합물의 치료 용도 및 피롤로피리미딘 화합물의 고체 약학적 조성물 - Google Patents

피롤로피리미딘 화합물의 치료 용도 및 피롤로피리미딘 화합물의 고체 약학적 조성물 Download PDF

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KR20210132007A KR1020217023608A KR20217023608A KR20210132007A KR 20210132007 A KR20210132007 A KR 20210132007A KR 1020217023608 A KR1020217023608 A KR 1020217023608A KR 20217023608 A KR20217023608 A KR 20217023608A KR 20210132007 A KR20210132007 A KR 20210132007A
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롄윈강 룬종 파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
쇼우야오 홀딩스 (베이징) 코., 엘티디.
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Abstract

피롤로피리미딘 화합물의 치료 용도 및 피롤로피리미딘 화합물의 고체 약학적 조성물. 구체적으로, 본 발명은 골수증식 신생물 치료를 위한 피롤로피리미딘 화합물 또는 이의 약학적 조성물, 및 이의 제조 방법 또는 이의 용도에 관한 것이다.

Description

피롤로피리미딘 화합물의 치료 용도 및 피롤로피리미딘 화합물의 고체 약학적 조성물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 12월 24일자로 중국 국가 지식재산청 (China National Intellectual Property Administration)에 출원된 중국 특허 출원 제201811581815.8호 및 2019년 7월 26일자로 중국 국가 지식재산청에 출원된 중국 특허 출원 제201910679429.0호에 대한 이익 및 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
기술 분야
본 출원은 의약 화학 분야에 관한 것으로서, 구체적으로 피롤로피리미딘 (pyrrolopyrimidine) 화합물의 치료 용도 및 고체 약학적 조성물에 관한 것이다.
야누스 키나제 (Janus kinase: JAK)는 세포내에 존재하고, JAK-STAT 경로를 통해 사이토킨 자극 신호를 전달하며, 이는 비-수용체 티로신 키나제 (non-receptor tyrosine kinases: nRTKs)의 그룹이다. 상기 JAK-STAT 경로는 세포외 화학적 신호를 세포막을 통해 핵내 DNA의 유전자 프로모터에 전달하여, 궁극적으로 DNA 전사 및 활성에 변화를 유도한다. 상기 JAK-STAT 경로는 3가지 주요 구성요소: 1) 수용체; 2) JAK; 및 3) STAT (signal transducer and activator of transcription) 단백질로 구성된다. 상기 수용체는 인터페론, 인터루킨, 성장 인자 또는 기타 화학적 메신저에 의해 활성화되어, JAK의 자가인산화 (autophosphorylation)를 유도하고; 상기 STAT 단백질은 인산화된 수용체에 결합하여, 상기 STAT 단백질이 JAK에 의해 인산화되고; 그 다음에 상기 인산화된 STAT 단백질은 수용체로부터 분리되고, 이량체화되고, 핵으로 전위되어 DNA 상의 특정 부위에 결합하여 전사를 변경한다 (Scott, M. J., C. J. Godshall, et al., (2002) "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis", Clin Diagn Lab Immunol 9(6):1153-9).
상기 JAK 패밀리는 세포 증식 및 면역 반응의 기능적 사이토킨-의존적 조절에 역할을 한다. 현재 포유동물의 JAK 패밀리 구성원으로는 4가지: JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 (티로신 키나제 2)가 알려져 있다. 상기 JAK 단백질의 크기는 120-140 kDa이다. JAK 단백질은 7개의 보존된 JAK 상동성 (JH) 도메인을 포함하며, 이 중 하나는 기능적 촉매 키나제 도메인이고, 다른 도메인은 조절 기능을 효과적으로 발휘하고 및/또는 STAT 단백질에 대한 도킹 부위 (docking site)로서 작용하는 슈도키나제 도메인 (pseudokinase domain)이다 (Scott, Godshall, et al., 2002, supra).
골수증식 신생물 (Myeloproliferative neoplasm: MPN)은 하나 이상의 골수 계통의 상대적으로 성숙한 세포의 과도한 증식을 특징으로 하는 클론성 조혈 줄기세포 질환 (clonal hematopoietic stem cell diseases)이다. MPN은 주로 진성 적혈구 증가증 (polycythemia vera: PV), 본태성 혈소판 증가증 (essential thrombocythemia: ET) 및 원발성 골수섬유증 (primary myelofibrosis: PMF)을 포함한다.
본 출원은 골수증식 신생물 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
,
상기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬아실 및 C1-6 알킬설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록실 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 출원은 골수증식 신생물 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하며, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
다른 양상에서, 본 출원은 골수증식 신생물을 치료하는 방법을 제공하며, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 출원은 골수증식 신생물 치료용 약제의 제조에 있어서, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 출원은 골수증식 신생물 치료에 있어서, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 희석제, 결합제, 습윤제 및 붕해제를 포함하는 고체 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 JAK에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 사용하기 위해 상기에 기재된 바와 같은 고체 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 JAK에 의해 매개되는 질병 치료용 약제의 제조에 있어서 상기에 기재된 바와 같은 고체 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 JAK에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기에 기재된 바와 같은 고체 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 출원은 JAK에 의해 매개되는 질병 치료에 있어서 상기에 기재된 바와 같은 고체 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원은 골수증식 신생물 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
,
상기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬아실 및 C1-6 알킬설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록실 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 출원은 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 골수증식 신생물 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 출원은 골수증식 신생물을 치료하는 방법을 제공하며, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 출원은 골수증식 신생물 치료용 약제의 제조에 있어서, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 출원은 골수증식 신생물 치료에 있어서, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, R1은 H이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 배위를 갖는다:
Figure pct00003
.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 바람직하게는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00006
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물의 염산염이 바람직하다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물의 일염산염이 바람직하다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물의 결정성 일염산염이 바람직하다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물의 유리 염기가 바람직하다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물의 결정성 유리 염기가 바람직하다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
Figure pct00007
본 출원의 일부 구체예에서, 진성 적혈구 증가증 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 혈소판 증가증 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 골수섬유증 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 진성 적혈구 증가증 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 혈소판 증가증 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 골수섬유증 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 진성 적혈구 증가증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 혈소판 증가증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 골수섬유증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 진성 적혈구 증가증 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도가 제공된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 혈소판 증가증 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도가 제공된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 골수섬유증 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도가 제공된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 진성 적혈구 증가증 치료에 있어서 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도가 제공된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 혈소판 증가증 치료에 있어서 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도가 제공된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 골수섬유증 치료에 있어서 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도가 제공된다.
본원에 개시된 약학적 조성물은 본원에 개시된 화합물을 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 제조될 수 있고, 예를 들어 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제제 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 에멀젼, 현탁액, 좌약, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구체 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 약학적 조성물은 당해 기술분야에 잘 알려진 방법, 예컨대 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조 (dragee-making), 분말화 (levigating), 유화 및 동결건조에 의해 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 결합제, 희석제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 감미제 또는 풍미제 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 점적 환제, 페이스트, 산제 (pulvis) 등, 바람직하게는 정제 및 캡슐을 포함하는, 경구 투여에 적합한 제제이다. 상기 경구용 제제는 당 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 활택제 등을 포함한다. 상기 희석제는 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 수크로스, 전분, 전호화 전분 (pregelatinized starch), 덱스트린 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하고; 상기 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로스, 글루코스, 젤라틴 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하고; 상기 습윤제는 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 도데실 설페이트, 실리카 겔 미세분말, 탈크 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하고; 상기 붕해제는 소듐 카복시메틸 전분, 건조 전분, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 저-치환 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스포비돈 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하고; 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 소듐 스테아로일 푸마레이트 등, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 약학적 부형제는 또한 착색제, 감미제, 코팅제 등을 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 단위 투여 형태 (unit dosage form)로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 1 mg 내지 50 mg으로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1 mg, 2 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 18 mg, 20 mg, 22 mg, 25 mg, 28 mg, 30 mg, 32 mg, 35 mg, 38 mg, 40 mg, 42 mg, 45 mg, 48 mg 또는 50 mg, 또는 상기 값들의 임의의 값의 엔드포인트로 정의되는 임의의 범위, 또는 예를 들어 2 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 40 mg, 5 mg 내지 30 mg, 5 mg 내지 20 mg 등의 범위내의 임의의 값으로 포함한다.
고체 약학적 조성물
본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 희석제, 결합제, 습윤제 및 붕해제를 포함하는 고체 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 및 희석제, 결합제, 습윤제 및 붕해제를 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물은 활택제를 추가로 포함한다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 양은 1-30% wt, 바람직하게는 1-25% wt, 1-20% wt, 2-20% wt, 2-15% wt, 2-10% wt, 3-10% wt 또는 2-8% wt, 더 바람직하게는 3-8% wt, 더욱 바람직하게는 3.5-6% wt로부터 선택되거나; 또는 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 양은 1% wt, 1.2% wt, 1.4% wt, 1.6% wt, 1.8% wt, 2% wt, 2.2% wt, 2.4% wt, 2.6% wt, 2.8% wt, 3% wt, 3.2% wt, 3.4% wt, 3.6% wt, 3.8% wt, 4% wt, 4.2% wt, 4.4% wt, 4.6% wt, 4.8% wt, 5% wt, 5.2% wt, 5.4% wt, 5.6% wt, 5.8% wt, 6% wt, 6.2% wt, 6.4% wt, 6.6% wt, 6.8% wt, 7% wt, 7.2% wt, 7.4% wt, 7.6% wt, 7.8% wt, 8% wt, 8.2% wt, 8.4% wt, 8.6% wt, 8.8% wt, 9% wt, 9.2% wt, 9.4% wt, 9.6% wt, 9.8% wt, 10% wt, 10.5% wt, 11% wt, 11.5% wt, 12% wt, 12.5% wt, 13% wt, 13.5% wt, 14% wt, 14.5% wt, 15% wt, 15.5% wt, 16% wt, 16.5% wt, 17% wt, 17.5% wt, 18% wt, 18.5% wt, 19% wt, 19.5% wt, 20% wt, 21% wt, 22% wt, 23% wt, 24% wt, 25% wt, 26% wt, 27% wt, 28% wt, 29% wt 및 30% wt, 또는 상기 값들의 임의의 값의 엔드포인트로 정의되는 임의의 범위, 또는 상기 범위내의 임의의 값으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 희석제는 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 수크로스, 전분, 전호화 전분 및 덱스트린, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는, 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 전호화 전분, 또는 이들의 혼합물; 더 바람직하게는 미세결정 셀룰로스 및 만니톨, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 희석제의 양은 50-95% wt, 바람직하게는 60-95% wt, 65-95% wt, 70-95% wt, 75-95% wt, 80-95% wt, 80-90% wt 또는 85-95% wt, 더 바람직하게는 85-90% wt로부터 선택되거나; 또는 일부 구체예에서, 상기 희석제의 양은 55% wt, 60% wt, 65% wt, 70% wt, 75% wt, 80% wt, 85% wt, 90% wt 및 95% wt, 또는 상기 값들의 임의의 값의 엔드포인트로 정의되는 임의의 범위, 또는 상기 범위내의 임의의 값으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 카복시메틸 셀룰로스 (CMC), 소듐 카복시메틸 셀룰로스 (CMC-Na), 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸 셀룰로스 (MC), 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 부분 가수 분해된 전분, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 글루코스, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 폴리비닐 알코올, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 카복시메틸 셀룰로스 (CMC), 소듐 카복시메틸 셀룰로스 (CMC-Na), 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸 셀룰로스 (MC), 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC) 및 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물; 더 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 결합제의 양은 1.0-10% wt, 바람직하게는 1.0-8.0% wt, 1.0-6.0% wt, 또는 1.0-5.0% wt, 더 바람직하게는 2.0-4.0% wt로부터 선택되거나; 또는 일부 구체예에서, 상기 결합제의 양은 1.0% wt, 1.5% wt, 2.0% wt, 2.5% wt, 3.0% wt, 3.5% wt, 4.0% wt, 4.5% wt, 5.0% wt, 5.5% wt, 6.0% wt, 6.5% wt, 7.0% wt, 7.5% wt, 8.0% wt, 8.5% wt, 9.0% wt, 9.5% wt 및 10% wt, 또는 상기 값들의 임의의 값의 엔드포인트로 정의되는 임의의 범위, 또는 상기 범위내의 임의의 값으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 습윤제는 소듐 도데실벤젠 설포네이트, 마그네슘 도데실벤젠 설포네이트, 소듐 테트라데실벤젠 설포네이트, 소듐 헥사데실벤젠 설포네이트, 소듐 옥타데실벤젠 설포네이트, 소듐 도데실 설포네이트, 마그네슘 도데실 설포네이트, 소듐 테트라데실 설포네이트, 소듐 헥사데실 설포네이트, 소듐 옥타데실 설포네이트, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 헥사데실 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트, 소듐 라우로일 사르코신, 소듐 락테이트, 소듐 팔미테이트, 라우르산 이소프로판올아미드, 라우르산 디에탄올아미드, 테트라데실 락테이트, 헥사데실 락테이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 테트라올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 오일, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는, 소듐 도데실 설포네이트, 마그네슘 도데실 설포네이트, 소듐 테트라데실 설포네이트, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 헥사데실 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트 및 소듐 라우로일 사르코신, 또는 이들의 혼합물; 더 바람직하게는 소듐 도데실 설페이트 및 마그네슘 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 습윤제의 양은 0.01-5.0% wt, 바람직하게는 0.01-4.0% wt, 0.01-3.0% wt, 0.02-2.5% wt, 0.02-2.0% wt, 더 바람직하게는 0.03-2.0% wt, 더욱 바람직하게는 0.05-1.0% wt, 더욱더 바람직하게는 0.1-0.5% wt로부터 선택되거나; 또는 일부 구체예에서, 상기 활택제의 양은 0.01% wt, 0.02% wt, 0.03% wt, 0.04% wt, 0.05% wt, 0.06% wt, 0.07% wt, 0.08% wt, 0.09% wt, 0.1% wt, 0.2% wt, 0.3% wt, 0.4% wt, 0.5% wt, 0.6% wt, 0.7% wt, 0.8% wt, 0.9% wt, 1.0% wt, 1.1% wt, 1.2% wt, 1.3% wt, 1.4% wt, 1.5% wt, 1.6% wt, 1.7% wt, 1.8% wt, 1.9% wt, 2.0% wt, 2.1% wt, 2.2% wt, 2.3% wt, 2.4% wt, 2.5% wt, 2.6% wt, 2.7% wt, 2.8% wt, 2.9% wt, 3.0% wt, 3.2% wt, 3.4% wt, 3.6% wt, 3.8% wt, 4.0% wt, 4.2% wt, 4.4% wt, 4.6% wt, 4.8% wt 및 5.0% wt, 또는 상기 값들의 임의의 값의 엔드포인트로 정의되는 임의의 범위, 또는 상기 범위내의 임의의 값으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 붕해제는 소듐 카복시메틸 전분, 건조 전분, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 저-치환 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 크로스포비돈, 소듐 도데실 설페이트 및 마그네슘 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 소듐 카복시메틸 전분 및 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 붕해제의 양은 1.0-7.0% wt, 바람직하게는 1.0-6.5% wt, 1.0-6.5% wt, 1.0-6.0% wt, 1.5-5.5% wt, 1.5-5.0% wt 또는 1.5-4.5% wt, 더 바람직하게는 2.0-4.0% wt로부터 선택되거나; 또는 일부 구체예에서, 상기 붕해제의 양은 1.0% wt, 1.5% wt, 2.0% wt, 2.5% wt, 3.0% wt, 3.5% wt, 4.0% wt, 4.5% wt, 5.0% wt, 5.5% wt, 6.0% wt, 6.5% wt 및 7.0% wt, 또는 상기 값들의 임의의 값의 엔드포인트로 정의되는 임의의 범위, 또는 상기 범위내의 임의의 값으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 소듐 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 활택제의 양은 0.1-3% wt, 바람직하게는 0.2-2.5% wt, 0.3-2.0% wt 또는 0.4-1.5% wt, 더 바람직하게는 0.5-1% wt로부터 선택되거나; 또는 일부 구체예에서, 상기 활택제의 양은 0.1% wt, 0.2% wt, 0.3% wt, 0.4% wt, 0.5% wt, 0.6% wt, 0.7% wt, 0.8% wt, 0.9% wt, 1.0% wt, 1.1% wt, 1.2% wt, 1.3% wt, 1.4% wt, 1.5% wt, 1.6% wt, 1.7% wt, 1.8% wt, 1.9% wt, 2.0% wt, 2.1% wt, 2.2% wt, 2.3% wt, 2.4% wt, 2.5% wt, 2.6% wt, 2.7% wt, 2.8% wt, 2.9% wt 및 3.0% wt, 또는 상기 값들의 임의의 값의 엔드포인트로 정의되는 임의의 범위, 또는 상기 범위내의 임의의 값으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물은 50-95% wt의 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스 또는 전호화 전분, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 60-95% wt, 65-95% wt, 70-95% wt, 75-95% wt, 80-95% wt, 80-90% wt 또는 85-95% wt의 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스 또는 전호화 전분, 또는 이들의 혼합물; 더 바람직하게는 85-90% wt의 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스 또는 전호화 전분, 또는 이들의 혼합물; 더욱 바람직하게는 85-90% wt의 미세결정 셀룰로스 또는 만니톨, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 바람직한 구체예에서, 상기 희석제는 미세결정 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물이고, 여기서 미세결정 셀룰로스 대 만니톨의 중량비는 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 1:1 내지 4:1, 1.2:1 내지 3.5:1 또는 1.2:1 내지 3:1, 더 바람직하게는 1.5:1 내지 2.5:1로부터 선택되거나; 또는 미세결정 셀룰로스 대 만니톨의 중량비는 1:1, 1.2:1, 1.5:1, 1.8:1, 1.9:1, 2:1, 2.2:1, 2.5:1, 2.8:1, 3:1, 3.2:1, 3.5:1, 3.8:1, 4:1, 4.2:1, 4.5:1, 4.8:1 및 5:1로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물의 양을 기준으로, 상기 고체 약학적 조성물 중 희석제는 50-70% wt의 미세결정 셀룰로스 및 20-40% wt의 만니톨, 바람직하게는 52-68% wt의 미세결정 셀룰로스 및 22-38% wt의 만니톨, 54-66% wt의 미세결정 셀룰로스 및 24-36% wt의 만니톨, 54-64% wt의 미세결정 셀룰로스 및 24-34% wt의 만니톨, 또는 56-62% wt의 미세결정 셀룰로스 및 26-32% wt의 만니톨, 더 바람직하게는 56-60% wt의 미세결정 셀룰로스 및 26-30% wt의 만니톨, 더욱 바람직하게는 58.3% wt의 미세결정 셀룰로스 및 29.4%의 만니톨로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물은 1.0-10% wt의 HPMC, CMC, CMC-Na, EC, MC, HPC, L-HPC 또는 PVP, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 1.0-8.0% wt, 1.0-6.0% wt 또는 1.0-5.0% wt의 HPMC, CMC, CMC-Na, EC, MC, HPC, L-HPC 또는 PVP, 또는 이들의 혼합물; 더 바람직하게는 2.0-4.0% wt의 HPMC, CMC, CMC-Na, EC, MC, HPC 또는 L-HPC, 또는 이들의 혼합물; 더욱 바람직하게는 2.0-4.0% wt의 HPC 또는 PVP, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물은 0.01-5.0% wt의 소듐 도데실 설포네이트, 마그네슘 도데실 설포네이트, 소듐 테트라데실 설포네이트, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 헥사데실 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트 또는 소듐 라우로일 사르코신, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 0.01-4.0% wt, 0.01-3.0% wt, 0.02-2.5% wt 또는 0.02-2.0% wt의 소듐 도데실 설포네이트, 마그네슘 도데실 설포네이트, 소듐 테트라데실 설포네이트, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 헥사데실 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트 또는 소듐 라우로일 사르코신, 또는 이들의 혼합물; 더 바람직하게는 0.03-2.0% wt의 소듐 도데실 설포네이트, 마그네슘 도데실 설포네이트, 소듐 테트라데실 설포네이트, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 헥사데실 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트 또는 소듐 라우로일 사르코신, 또는 이들의 혼합물; 더욱 바람직하게는 0.03-2.0% wt의 소듐 도데실 설페이트 또는 마그네슘 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물; 더욱더 바람직하게는 0.1-0.5% wt의 소듐 도데실 설페이트 또는 마그네슘 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물은 1.0-7.0% wt의 소듐 카복시메틸 전분 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 1.0-6.5% wt, 1.0-6.5% wt, 1.0-6.0% wt, 1.5-5.5% wt, 1.5-5.0% wt 또는 1.5-4.5% wt의 소듐 카복시메틸 전분 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물; 보다 바람직하게는 2.0-4.0% wt의 소듐 카복시메틸 전분 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물은 0.1-3% wt의 스테아르산 마그네슘 또는 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 0.2-2.5% wt, 0.3-2.0% wt 또는 0.4-1.5% wt의 스테아르산 마그네슘 또는 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물; 더 바람직하게는 0.5-1% wt의 스테아르산 마그네슘 또는 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 본원에 개시된 고체 약학적 조성물은 하기를 포함한다:
A) 1-30% wt의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물;
50-95% wt의 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스 또는 전호화 전분, 또는 이들의 혼합물;
1.0-10% wt의 HPMC, CMC, CMC-Na, EC, MC, HPC, L-HPC 또는 PVP, 또는 이들의 혼합물;
0.01-5.0% wt의 소듐 도데실 설포네이트, 마그네슘 도데실 설포네이트, 소듐 테트라데실 설포네이트, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 헥사데실 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트 또는 소듐 라우로일 사르코신, 또는 이들의 혼합물;
1.0-7.0% wt의 소듐 카복시메틸 전분 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물; 및
선택적으로, 0.1-3% wt의 스테아르산 마그네슘 또는 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물; 또는
B) 2-10% wt의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물;
75-95% wt의 미세결정 셀룰로스 또는 만니톨, 또는 이들의 혼합물, 여기서 상기 혼합물 중 미세결정 셀룰로스 대 만니톨의 중량비는 1.2:1 내지 3.5:1로부터 선택됨;
1.0-6.0% wt의 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물;
0.01-3.0% wt의 소듐 도데실 설포네이트, 마그네슘 도데실 설포네이트, 소듐 테트라데실 설포네이트, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 헥사데실 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트 또는 소듐 라우로일 사르코신, 또는 이들의 혼합물;
1.0-6.0% wt의 소듐 카복시메틸 전분 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물; 및
선택적으로, 0.3-2.0% wt의 스테아르산 마그네슘 또는 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물; 또는
C) 3-8% wt의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물;
85-90% wt의 미세결정 셀룰로스 또는 만니톨, 또는 이들의 혼합물, 상기 혼합물 중 미세결정 셀룰로스 대 만니톨의 중량비는 1.5:1 내지 2.5:1로부터 선택됨;
2.0-4.0% wt의 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물;
0.03-2.0% wt의 소듐 도데실 설페이트 또는 마그네슘 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물;
2.0-4.0% wt의 소듐 카복시메틸 전분 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물; 및
선택적으로, 0.5-1% wt의 스테아르산 마그네슘 또는 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물; 또는
D) 3.0-5.0% wt의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물;
50-70% wt의 미세결정 셀룰로스;
20-40% wt의 만니톨;
2.0-6.0% wt의 하이드록시프로필 셀룰로스;
0.05-0.2% wt의 소듐 도데실 설페이트;
2.0-6.0% wt의 크로스카르멜로스 나트륨; 및
선택적으로, 0.5-2% wt의 스테아르산 마그네슘; 또는
E) 3.4-4.6% wt의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물;
55-60% wt의 미세결정 셀룰로스;
26-32% wt의 만니톨;
2.0-4.0% wt의 하이드록시프로필 셀룰로스;
0.1-0.5% wt의 소듐 도데실 설페이트;
2.0-4.0% wt의 크로스카르멜로스 나트륨; 및
선택적으로, 0.5-1% wt의 스테아르산 마그네슘; 또는
F) 4.2% wt의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물;
58.3% wt의 미세결정 셀룰로스;
29.4% wt의 만니톨;
4.0% wt의 하이드록시프로필 셀룰로스;
0.1% wt의 소듐 도데실 설페이트;
3.0% wt의 크로스카르멜로스 나트륨; 및
선택적으로, 1.0% wt의 스테아르산 마그네슘.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 유리 염기 또는 염산염 형태로 존재한다. 본 출원의 일부 전형적인 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 유리 염기 형태로 존재한다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 일염산염 형태로 존재한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물은 코팅제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 코팅제는 수성 필름 코팅 조성물로부터 형성되며, 여기서 상기 수성 필름 코팅 조성물은 필름-형성 폴리머, 담체로서 물 및/또는 알코올, 및 선택적으로 하나 이상의 보조제 예컨대 필름 코팅 분야에 알려진 첨가제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 코팅제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 소듐 에틸셀룰로스 설페이트, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 제인, 아크릴 폴리머 (예를 들어, 메타크릴산/메타크릴레이트 코폴리머, 예컨대 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 코폴리머) 및 폴리비닐 알코올로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 전형적인 구체예에서, 상기 코팅제는 폴리비닐 알코올을 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물의 30분 내의 용해율 (dissolution rate)은 표지된 양의 60% 이상이다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물의 30분 내의 용해율은 표지된 양의 80% 이상이다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물의 염산 용액 (pH 1.0), 아세테이트 버퍼 (pH 4.5), 포스페이트 버퍼 (pH 6.8) 또는 정제수에서 30분 내의 용해율은 표지된 양의 80% 이상, 바람직하게는 표지된 양의 85% 이상이다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물의 정제수에서 30분 내의 용해율은 표지된 양의 80% 이상, 바람직하게는 표지된 양의 85% 이상, 더 바람직하게는 표지된 양의 90% 이상이다. 본 출원의 일부 전형적인 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물의 정제수에서 15분 내의 용해율은 표지된 양의 85% 이상이다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물의 투여 형태는 분말, 과립, 정제, 캡슐, 환제, 펠렛, 분산액 및 흡입 가능한 분말, 바람직하게는 정제 및 캡슐, 더욱 바람직하게는 정제로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 고체 약학적 조성물은 단위 용량의 약학적 조성물이고, 단위 용량 당 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 양은 5-20 mg이다. 본 출원의 일부 구체예에서, 단위 용량 당 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 양은 5 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 18 mg 또는 20 mg, 또는 상기 값들의 임의의 값의 엔드포인트로 정의되는 임의의 범위, 또는 상기 범위내의 임의의 값이다.
다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 고체 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 출원에서, 습식 과립화가 고체 과립을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 습식 과립화 공정에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물과 적합한 추가의 부형제가 필요한 경우 부가될 수 있다. 상기 습식 과립화는 습식 과립기 (혼합 과립화) 또는 유동층 (유동층 과립화), 바람직하게는 유동층에서 수행될 수 있다. 습식 과립화에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 다른 첨가제와 함께 고체 첨가제로서 프리믹스로 부가될 수 있거나 또는 과립화를 위한 용액 (현탁액 또는 투명 용액)으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기는 현탁액으로 제조되고, 이는 과립화 단계에서 과립으로 혼입된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 고체 약학적 조성물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함하고:
1) 희석제를 붕해제와 혼합하여 추가 사용을 위한 혼합물을 제공하고; 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 결합제 및 습윤제를 물과 혼합하여 혼합 용액을 제공하는 단계;
2) 상기 단계 1)로부터의 혼합 용액을 상기 단계 1)로부터의 혼합물에 분무하고, 유동층을 통해 과립화 및 건조하고, 수득된 혼합물을 분립 (sizing)하여 건조된 과립을 제공하는 단계; 및
3) 선택적으로, 상기 건조된 과립을 활택제와 혼합하고, 타정하는 단계;
상기 단계 1)의 혼합 용액은 현탁액 또는 투명 용액, 바람직하게는 현탁액이고; 상기 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 활택제는 상기에 기재된 바와 같다.
본 출원의 일부 구체예에서, 단계 2)에서, 유입 공기 온도는 35-90 ℃, 바람직하게는 45-85 ℃, 더 바람직하게는 55-80 ℃로부터 선택된다. 본 출원의 일부 구체예에서, 단계 2)에서, 분무 압력은 400-1200 mbar, 바람직하게는 500-1100 mbar, 더 바람직하게는 600-1000 mbar로부터 선택된다. 본 출원의 일부 구체예에서, 단계 2)에서, 물질 온도는 20-40 ℃, 바람직하게는 25-35 ℃로부터 선택된다. 본 출원의 일부 구체예에서, 단계 2)에서, 체 (sieve)의 메쉬 크기는 Φ 0.4-1.5 mm, 바람직하게는 Φ 0.5-1.4 mm, 더 바람직하게는 Φ 0.6-1.2 mm이다.
다른 양상에서, 본 출원은 JAK에 의해 매개되는 질병 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 고체 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 출원은 JAK에 의해 매개되는 질병 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 고체 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 출원은 JAK에 의해 매개되는 질병 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 고체 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 출원은 JAK에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 고체 약학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, JAK에 의해 매개되는 질병은 종양을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 종양은 림프종 또는 백혈병이다. 본원에 기재된 림프종은 호지킨 질환 (Hodgkin's disease) 및 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma)을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 상기 비-호지킨 림프종은 B-세포 림프종 및 T-세포 림프종을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기재된 백혈병은 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수세포 백혈병을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 출원의 일부 구체예에서, JAK에 의해 매개되는 질병은 골수증식 신생물이다.
본 출원의 일부 구체예에서, 골수증식 신생물은 진성 적혈구 증가증, 혈소판 증가증 및 골수섬유증을 포함한다. 진성 적혈구 증가증은 하이드록시유레아 (hydroxyurea) 및/또는 인터페론 내성 및/또는 불내성 진성 적혈구 증가증을 포함한다. 혈소판 증가증은 본태성 혈소판 증가증, 및 하이드록시유레아 및/또는 인터페론 내성 및/또는 불내성 본태성 혈소판 증가증을 포함한다. 골수섬유증은 원발성 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증 (post-polycythemia vera myelofibrosis: PPV-MF) 및 본태성 혈소판 증가증 후 골수섬유증 (post-essential thrombocythemia myelofibrosis: PET-MF)을 포함한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 골수증식 신생물 및 이의 포함되는 질병은 저-위험, 중-위험 및 고-위험의 골수증식 신생물을 포함한다. 예를 들어, 진성 적혈구 증가증은 저-위험 및 고-위험의 진성 적혈구 증가증을 포함할 수 있고; 혈소판 증가증은 초저-위험, 저-위험, 중-위험 및 고-위험의 혈소판 증가증을 포함할 수 있으며; 골수섬유증은 저-위험, 중-위험 및/또는 고-위험의 골수섬유증을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 진성 적혈구 증가증은 중-위험 및/또는 고-위험의 진성 적혈구 증가증이고, 상기 혈소판 증가증은 중-위험 및/또는 고-위험의 혈소판 증가증이며, 상기 골수섬유증은 중-위험 및/또는 고-위험의 골수섬유증이고, 상기 본태성 혈소판 증가증은 중-위험 및/또는 고-위험의 본태성 혈소판 증가증이다. 예를 들어, 원발성 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증, 및 본태성 혈소판 증가증 후 골수섬유증은 모두 해당하는 중-위험 또는 고-위험의 골수섬유증에 속한다. 본 출원에서, 상기 골수증식 신생물의 진단 기준 및 위험도 계층화 (예를 들어, 초저-위험, 저-위험, 중-위험 및 고-위험)에 있어서, 해당 분야의 일반적인 원리를 참조할 수 있다. 이는 NCCN 가이드라인 버전 2.2019 Myeloproliferative Neoplasms, 예를 들어 Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)을 참조하여 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, WHO 2016 및 IWG-MRT가 진단 기준으로 사용된다.
본 출원에서, 상기 골수증식 신생물은 돌연변이체 골수증식 신생물을 포함하고, 상기 돌연변이체 유전자는 JAK2 (예: JAK2 V617F), MPL, CALR, ASXL1/SRSF2/IDH1/21, JAK2 엑손 12, TP53, SH2B3/IDH2/U2AF1/SF3B1/EZH2/TP53, MPL W515L/K, CALR 타입 1/타입 1-유사, 3중-음성 (JAK2, MPL 및 CALR 돌연변이가 없음), ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1, CALR/ASXL1, TP53, 및 U2AF1 Q157을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 유리 염기 형태로 투여된다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 결정성 유리 염기 형태로 투여된다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 II의 화합물의 결정성 유리 염기는 WO2017215630에 개시된 결정형 A 및 결정형 B로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 II의 화합물은 염산염 형태로 투여된다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 II의 화합물의 염산염은 WO2017101777에 개시된 염산염들로부터 선택될 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 하악골내 (transbuccal), 비강내, 흡입, 질, 안내, 국소, 피하, 인트라리피드 (intralipid), 관절내 및 경막내 투여를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 일 특정 구체예에서, 이는 경구로 투여된다.
본원에 개시된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 고체 약학적 조성물의 양은 질병의 중증도, 반응, 임의의 치료-관련 독성, 및 대상체의 연령 및 건강 상태에 기초하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 이는 혈소판 수, 호중구 수 및 헤모글로빈 농도 등을 포함하는, 대상체의 통상적인 혈액 테스트에 기반하여 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 고체 약학적 조성물을 투여하기 위한 1일 용량 (daily dose)은 1 mg 내지 100 mg이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 고체 약학적 조성물을 투여하기 위한 1일 용량은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 및 100 mg, 또는 상기 값들의 임의의 값의 엔드포인트로 정의되는 임의의 범위, 또는 예를 들어 1 mg 내지 90 mg, 5 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 70 mg, 15 mg 내지 60 mg 및 20 mg 내지 50 mg 등의 범위내의 임의의 값으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 특정 구체예에서, 본원에 개시된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 고체 약학적 조성물을 투여하기 위한 1일 용량은 1 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 45 mg, 5 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 35 mg, 또는 10 mg 내지 30 mg으로부터 선택될 수 있다. 일부 특정 구체예에서, 본원에 개시된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 고체 약학적 조성물을 투여하기 위한 1일 용량은 1 mg, 2 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 18 mg, 20 mg, 22 mg, 25 mg, 28 mg, 30 mg, 32 mg, 35 mg, 38 mg, 40 mg, 42 mg, 45 mg, 48 mg 및 50 mg, 또는 상기 값들의 임의의 값의 엔드포인트로 정의되는 임의의 범위, 또는 예를 들어 2 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 40 mg, 5 mg 내지 30 mg 및 5 mg 내지 20 mg 등의 범위내의 임의의 값으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 고체 약학적 조성물은 1일 1회 또는 다회로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 고체 약학적 조성물은 1일 1회 또는 2회로 투여될 수 있다. 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 상기는 단위 투여 형태로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일 구체예에서, 상기는 경구용 고체 제제의 단위 투여 형태로 1일 1회 또는 2회 투여된다.
투여 경로는 약물의 활성 및 독성, 및 대상체의 내약성과 같은 요인에 따라 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 간헐적 요법 (intermittent regimen)으로 투여된다.
본원에 개시된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 고체 약학적 조성물은 간헐적 요법으로 투여될 수 있다. 상기 간헐적 요법은 치료 기간 및 중단 기간을 포함한다. 치료 기간 중에, 상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 고체 약학적 조성물은 1일 1회, 2회 또는 다회로 투여될 수 있다. 상기 간헐적 요법은 질병의 중증도, 반응, 임의의 치료-관련 독성, 및 대상체의 연령 및 건강 상태에 기초하여 제공될 수 있다. 예를 들어, 이는 혈소판 수, 호중구 수 및 헤모글로빈 농도 등을 포함하는, 환자/대상체의 통상적인 혈액 테스트에 기초하여 제공될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 대상체의 비장을 효과적으로 수축시킬 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 골수증식 신생물에 대한 치료 효과가 양호하고, 안전성이 우수하다.
본원에 개시된 고체 약학적 조성물은 우수한 안정성 및 용해 특성을 가지며, 임상 사용에 적합하다. 또한, 본 출원의 정제형 고체 약학적 조성물은 30분 내의 용해율이 표지된 양의 80% 이상인 급속 방출 특성을 갖는다.
정의 및 설명
달리 언급하지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 특정 용어는 특별히 달리 정의되지 않는 한, 불확실하거나 또는 불명확한 것으로 간주되어서는 안되며, 해당 분야의 이의 통상적인 의미에 따라 해석되어야 한다. 상표명이 언급되는 경우, 이의 해당하는 상업적 제품 또는 이의 활성 성분을 언급하기 위한 것이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 (pharmaceutically acceptable)"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증이 없고, 합리적인 유익/위험 비율에 상응하는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 이러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태에 대해 본원에서 사용된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 염기성 라디칼 및 유리 산에 의해 형성된 염, 및 산성 라디칼 및 유리 염기에 의해 형성된 염, 예를 들어 염산염, 브롬화 수소화물, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 말레에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 메실레이트, 벤젠설포네이트 및 p-메틸벤젠설포네이트, 바람직하게는 염산염, 브롬화 수소화물, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메실레이트, p-메틸벤젠설포네이트, 나트륨 염, 칼륨 염, 암모늄 염 및 아미노산 염 등을 포함한다. 본 출원에서, 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 경우, 상기 유리 산 및 염기성 라디칼의 몰비 (molar ratio)는 약 1:0.5 내지 1:5, 바람직하게는 1:0.5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 또는 1:8이다. 본 출원에서, 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 경우, 상기 유리 염기 및 산성 라디칼의 몰비는 약 1:0.5 내지 1:5, 바람직하게는 1:0.5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 또는 1:8이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물이 예를 들어 적어도 하나의 염기성 부위를 갖는 경우, 산 부가 염이 형성될 수 있다. 필요한 경우, 추가 염기성 부위에서 산 부가 염을 추가로 형성할 수 있다. 적어도 하나의 산성 기 (예: -COOH)를 갖는 화합물은 염기와 염을 추가로 형성 할 수 있다. 예를 들어, 카복실 및 아미노를 모두 포함하는 화합물은 내부 염 (inner salt)을 추가로 형성할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 비대칭일 수 있고, 예를 들어 하나 이상의 입체이성질체를 갖는다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 포함된다. 본원에 개시된 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학적으로 순수한 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 상기 광학적으로 순수한 형태는 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 또는 키랄 원료 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
용어 "대상체 (subject)"는 포유동물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 인간이다.
용어 "약학적 조성물 (pharmaceutical composition)"은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제로 구성된 혼합물을 지칭한다. 상기 약학적 조성물은 상기 화합물의 대상체에게의 투여를 용이하게 하기 위한 것이다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질병 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 개선 또는 제거하기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 것을 의미하고, 이는 하기를 포함한다:
(i) 질병 또는 질병 상태의 억제, 즉 이의 발병 정지; 및
(ii) 질병 또는 질병 상태의 완화, 즉 이의 퇴행 유발.
용어 "유효량 (effective amount)"은 본원에 개시된 (i) 특정 질병, 병태 또는 장애의 치료; (ii) 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 완화, 경감 또는 제거, 또는 (iii) 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병의 예방 또는 지연을 위한 본원에 개시된 화합물의 양을 지칭한다. "치료적으로 유효한 양"을 구성하는 본원에 개시된 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 이의 중증도, 투여 요법, 및 치료할 포유동물의 연령에 의존하여 변경되지만, 당업자들은 이들의 지식 및 본 개시내용에 따라 통상적으로 결정할 수 있다.
본 출원에서, 상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기산 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 또는 인산의 산 부가 염; 또는 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산의 산 부가 염; 또는 산성 아미노산 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산의 산 부가 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용매화물은 수화물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 상기 약학적 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 양은 유리 염기 형태에 기반하여 결정된다.
본원에 기재된 희석제는 충전제라고도 하며, 주로 수용성 희석제, 수-불용성 희석제, 직접 압축용 희석제 등으로 분류되며, 전분, 수크로스, 덱스트린, 락토스, 전호화 전분, 미세결정 셀룰로스, 무기 염 및/또는 당 알코올을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 락토스는 무수 락토스 및 락토스 일수화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 결합제는 공급원에 따라 천연 결합제 및 합성 결합제로 분류될 수 있다. 상기 결합제는 또한 용도에 따라 수성 용액 또는 점액 (mucilage) 중 점도를 나타내는 결합제 단독, 건조 상태 중 점도를 나타내는 결합제, 및 비-수성 용매로 용해 또는 습윤된 후에 점도를 나타내는 결합제로 분류될 수 있다. 상기 결합제는 전분 슬러리, 셀룰로스 유도체, 폴리비돈, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스 용액 및/또는 알긴산 나트륨 용액을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 습윤제는 표면 장력이 낮고 물과의 혼화성을 갖는 액체 및/또는 계면활성제를 포함한다. 상기 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제 및/또는 비이온성 계면활성제를 포함한다. 상기 음이온성 계면활성제는 알킬벤젠 설포네이트 염, 알킬설포네이트 에스테르 염, 알킬 설포네이트 염, 알킬 설페이트 염, 플루오르화 지방산 염, 폴리실록산 및/또는 지방 알코올 설페이트 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 화합물, 알킬피리디늄 염 및/또는 아민 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 양쪽이온성 계면활성제는 레시틴, 아미노산 및/또는 베타인을 포함하지만, 이에 한정되지 않고; 상기 비이온성 계면활성제는 알킬 폴리글리코사이드 (APG), 지방산 글리세라이드, 소르비탄 지방산 에스테르 (Span), 폴리소르베이트 (Tween), 폴리옥시에틸렌 및/또는 폴록사머를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 붕해제는 전분 및 이의 유도체, 셀룰로스, 계면활성제, 발포성 붕해제, 검, 알기네이트 및/또는 이온 교환 수지를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 활택제는 크게 3가지 부형제를 포함한다: 활택제 (협의로), 윤활제 및 부착 방지제. 본원에 기재된 활택제는 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 수소화 식물성 오일 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 소정의 성분 (활성 물질 또는 부형제 포함)의 양 "% wt"는 고체 약학적 조성물의 총 중량 (화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 중량은 유리 염기 형태로 계산됨)에 기반한 성분의 중량 퍼센트를 지칭한다. 상기 고체 약학적 조성물의 총 중량은 코팅제의 중량을 포함하지 않는다.
본원에 개시된 고체 약학적 조성물 또는 상응하는 투여 형태의 제조는 당 분야에 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 제조 방법은 분쇄, 혼합, 체질, 과립화, 충전, 타정 등의 절차를 포함할 수 있다. 특정 절차를 구현하기 위해 필요한 단계 및 방법 또는 장치는 실용성에 따라 선택된다. 예를 들어, 분쇄 절차는 모르타르 (mortar), 볼밀 (ball mill), 롤러 프레스 (roller press), 임팩트 밀 (impact mill), 해머 밀 (hammer mill) 및/또는 제트 밀 (jet mill)에 의해 수행될 수 있으며; 혼합 절차는 교반 혼합, 그라인딩 혼합 및/또는 체질 혼합일 수 있고; 체질 절차는 체 쉐이커 (sieve shaker) 및/또는 진동 스크린 (vibrating screen)에 의해 수행될 수 있거나; 또는 Cui Fude 등에 의해 편집된 Pharmacy (6th or 7th Edition, People's Medical Publishing House)를 참조한다.
용어 "또는 이들의 혼합물"은 둘 이상의 혼합물을 의미하고, 예를 들어 "희석제는 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 수크로스, 전분, 전호화 전분 및 덱스트린, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택됨"은 희석제가 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 수크로스, 전분, 전호화 전분 및 덱스트린, 또는 둘 이상의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 의미한다.
약학적 조성물 분야에서 용어 "표지된 양 (labeled amount)"은 제제의 단위 용량 중에 특정 활성 물질의 함량을 지칭한다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 WO2016095805 또는 WO2017215627의 제조 방법을 참조하여 제조될 수 있다.
상세한 설명
본 발명은 구체적인 실시예를 통해 보다 상세히 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시 목적으로만 제공되며, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1 (3R)-3-{3-아미노-4-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}-3-시클로펜틸프로피오니트릴 (II)
Figure pct00008
상기 표제 화합물은 WO2016095805 또는 WO2017215627을 참조하여 제조되었다.
실시예 2 (3R)-3-{3-아미노-4-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}-3-시클로펜틸프로피오니트릴 (II)의 고체 약학적 조성물 정제
5 mg 및 20 mg의 고체 약학적 조성물 정제의 제제를 하기 표 1에 나타내었다.
5 mg 및 20 mg 정제의 제제
성분 제제 (mg) 퍼센트 (% wt)
화학식 II의 화합물 5 20 4.2
만니톨 35.275 141.1 29.4
미세결정 셀룰로스 70 280 58.3
크로스카르멜로스 나트륨 3.6 14.4 3
소듐 도데실 설페이트 0.125 0.5 0.1
하이드록시프로필 셀룰로스 4.8 19.2 4
스테아르산 마그네슘 1.2 4.8 1
정제수 적정량 적정량 -
절차:
1) 만니톨, 미세결정 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 혼합하여 추가 사용을 위한 혼합물 A를 제조하였다;
약물 물질 현탁액의 제조: 하이드록시프로필 셀룰로스를 정제수에 용해시켜서 4% (w/w) 하이드록시프로필 셀룰로스 용액을 제조하였고; 소듐 도데실 설페이트를 용해시키고; 화학식 II의 화합물을 부가하고 교반에 의해 분산시켜서 약물 물질 현탁액을 제조하였다;
2) 유동층 과립화 및 건조: 약물 물질 현탁액을 유동화 과립화 (fluidized granulation)를 위해 상기 혼합물 A에 분무로 적용하였다. 과립화 파라미터: 유입 공기 온도: 55-80 ℃, 분무 압력: 600-1000 mbar, 물질 온도: 25-35 ℃. 분무 후에 건조를 시작하여, 물질 온도가 45℃를 초과하면 종료하였다. 상기 물질을 메쉬 크기가 Φ 0.6-1.2 mm인 체를 통해 밀에서 분립하고, 건조된 과립을 수득하였다;
3) 상기 건조된 과립 및 스테아르산 마그네슘을 순차적으로 호퍼 믹서 (hopper mixer)에 공급하고, 잘 혼합하여 타정용 고체 약학적 조성물을 수득하였다.
실시예 3 제제 A-I의 고체 약학적 조성물의 제조
실시예 2의 방법을 참조하여 제제 A-I의 고체 약학적 조성물을 5 mg 정제로 제조하였다. 구체적인 제제는 하기와 같았다:
제제 A-E의 고체 약학적 조성물
물질 퍼센트 (% wt)
제제 A 제제 B 제제 C 제제 D 제제 E
화학식 II의 화합물 4.2 4.2 4.2 4.2 4.2
만니톨 31.0 30.9 30.5 30.9 30.9
미세결정 셀룰로스 58.3 58.3 58.3 58.3 58.3
크로스카르멜로스 나트륨 3 3 3 2 4
하이드록시프로필 셀룰로스 3 3 3 4 2
소듐 도데실 설페이트 0.0 0.1 0.5 0.1 0.1
스테아르산 마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
총 100 100 100 100 100
제제 F-I의 고체 약학적 조성물
물질 퍼센트 (% wt)
제제 F 제제 G 제제 H 제제 I
화학식 II의 화합물 4.2 4.2 4.2 4.2
만니톨 44.65 44.15 28.7 30.4
미세결정 셀룰로스 44.65 44.15 57.6 60.9
크로스카르멜로스 나트륨 2 5 5 2
하이드록시프로필 셀룰로스 4 2 4 2
소듐 도데실 설페이트 0 0 0 0
스테아르산 마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5
총 100 100 100 100
실시예 4 고체 약학적 조성물의 안정성 테스트
중국 the Guidelines for the Stability Test of APIs and Preparations에 따라, 상기에 개시된 제제의 고체 약학적 조성물의 안정성을 조사하였다. 실시예 2에서 수득된 5 mg 및 20 mg의 고체 약학적 조성물 정제를 조명 (6000 lux) 및 고온 (60 ℃) 및 고습 (RH75%)에서 개방 조건에 두었다. 적정량의 샘플을 물-아세토니트릴 (30:70)에 부가하여 1 mL 당 테스트 샘플 약 0.5 mg을 함유하는 테스트 용액을 제조하였고; 실리카겔에 화학적으로 결합된 옥타데실실란을 충전제로 사용하였고; 인산 이수소 칼륨 버퍼-아세토니트릴 (90:10) 및 아세토니트릴을 각각 이동상 A 및 이동상 B로 사용하여 선형 구배 용출을 수행하였고; 유속은 분당 1.0 mL이었고; 검출 파장은 220 nm이었으며; 컬럼 온도는 30℃이었다. 총 불순물 함량을 분석하였고, 결과는 하기와 같았다:
안정성 테스트
제제 총 불순물 (%)
0일차 60 ℃, 30일 75% 습도, 30일 조명 (6000 lux, 0.9　w/m2), 10일
5 mg 0.15 0.26 0.16 0.23
20 mg 0.11 0.27 0.15 0.15
실시예 5 용해 특성 테스트
중국 약전 (Volume IV, 2015 Edition)의 the second method for dissolution and release tests of Chapter 0931에 따라, 상기 제제들의 고체 약학적 조성물의 4가지 매질 중에서의 용해 성능을 조사하였다. 상기 4가지 매질은 각각 염산 용액 (pH 1.0), 아세테이트 버퍼 (pH 4.5), 포스페이트 버퍼 (pH 6.8) 및 정제수이었고, 부피는 900 mL이었다. 1 mL 당 화학식 II의 화합물 약 5.6 μg을 함유하는 참조 용액을 제조하였다. 방법 및 조건은 하기와 같다: 패들 방법, 회전 속도: 50 rpm, 매질 온도: 37 ℃ ± 0.5 ℃, 샘플링 시점: 5분, 10분, 15분, 20분, 30분 및 45분. 실리카겔에 화학적으로 결합된 옥타데실실란을 충전제로 사용하였고; 인산 이수소 칼륨 버퍼-아세토니트릴 (70:30)을 이동상으로 사용하였고; 유속은 분당 0.4 mL이었으며; 검출 파장은 220 nm이었고; 컬럼 온도는 30℃이었다. 결과는 하기와 같았다.
실시예 2의 5 mg 정제의 용해 특성 테스트
매질 누적 용해율 (%)
5분 10분 15분 30분 45분
염산, pH 1.0 97 100 102 102 102
아세테이트 버퍼, pH 4.5 82 95 98 100 101
포스페이트 버퍼, pH 6.8 49 74 85 95 98
정제수 83 96 101 101 101
실시예 2의 20 mg 정제의 용해 특성 테스트
매질 누적 용해율 (%)
5분 10분 15분 30분 45분
염산, pH 1.0 91 95 96 98 99
아세테이트 버퍼, pH 4.5 60 79 86 93 96
포스페이트 버퍼, pH 6.8 49 68 76 86 91
정제수 74 85 89 95 96
제제 A-E의 용해 특성 테스트
매질: 정제수
시간 		누적 용해율 (%)
제제 A 제제 B 제제 C 제제 D 제제 E
5분 44 71 59 67 73
10분 54 83 80 81 79
15분 60 90 92 92 88
30분 63 92 93 94 90
제제 F-I의 용해 특성 테스트
매질: 포스페이트 버퍼, pH 6.8
시간 		누적 용해율 (%)
제제 F 제제 G 제제 H 제제 I
5분 39 44 44 45
10분 51 58 58 58
15분 56 63 62 63
30분 63 69 68 68
실시예 6 투여량 및 화합물
6.1 요법
실시예 2의 5 mg 정제를 약제로 사용하였다.
투여: 공복시에 경구 투여, 사전-테스트 중에 1일 1회. 순차적으로, 치료 그룹의 경우, 약제를 12시간마다 경구로 투여하였고, 대상체들에게 투여 후 2시간 이내에 음식을 제공하지 않았다. 치료는 28일 주기로 제공되었다.
등록된 대상체는 적어도 1회의 사이클의 치료를 받아야 하며, 내약성 관찰 및 예비 효능 관찰을 받아야 한다. 조사자가 평가한 임상 수혜자이고 연구조사 치료를 계속하기로 동의한 대상체의 경우, 치료는 질병이 진행될 때까지 또는 연구조사 치료를 계속하는 것이 적합하지 않다고 연구자가 결정할 때까지 무료로 계속해야 한다. 등록이 완료된 후에, 대상체가 6회 연속의 사이클의 치료를 받는 경우는 연구를 종료하였다.
6.2 등록 기준
1) 연령 ≥ 18세; ECOG 채점: 0-2; 3개월 초과의 예상 생존 기간;
2) 2016년 WHO (the World Health Organization)에서 발표한 PMF, PV 및 ET 기준, 및 IWG-MRT (the International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)가 권장하는 PPV-MF 및 PET-MF 기준에 따라, PMF, PV, ET, PPV-MF 또는 PET-MF로 진단;
3) DIPSS (the Dynamic International Prognostic Scoring System)에 따라 치료 중인 중-위험-1 이상의 골수섬유증을 가진 대상체.
4) 하이드록시유레아 및/또는 인터페론에 내성 또는 불내성인 PV 또는 ET 대상체;
5) 주요 혈액학 실험실 테스트 결과는 하기 기준을 충족함:
혈소판 수 (PLT) > 100 × 109/L;
절대 호중구 수 (ANC) > 1.5 × 109/L;
헤모글로빈 농도 (Hgb) > 75 g/L (4주 이내에 주입된 혈액 산물 예컨대 전혈, 적혈구 현탁액 등이 없음);
6) 대상체의 비장에서 가장 중요 부분은 갈비뼈의 아래쪽 가장자리로부터 ≥ 5 cm 떨어져 있음.
7) 골수 모세포 및 말초 혈액 모세포 < 20%;
8) 주요 간 및 신장 실험실 테스트 결과는 하기 기준을 충족함:
알라닌 트란스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 트란스아미나제 (AST) ≤ 2.5 × ULN (upper limit of normal);
혈청 크레아티닌 ≤ 2.0 mg/dL (176.82 μmol/L);
직접 빌리루빈 ≤ 2 × ULN;
9) 주요 응고 실험실 테스트 결과는 하기 기준을 충족함:
프로트롬빈 시간 (PT) 또는 트롬빈 시간 (TT)은 정상 범위 ± 3초의 범위 이내임;
활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)은 정상 범위 ± 10초의 범위 이내임;
10) 다른 MPN 치료로부터 2주 이상; MPN 수술로부터 4주 이상;
11) 여성 대상체는 연구 중 및 연구 후 적어도 6개월 동안 피임 조치 (예: 자궁내 장치, 피임약 또는 콘돔)를 취하는데 동의해야 하고; 혈청 임신 테스트 결과는 연구 전 7일 이내에 음성이어야 하며, 대상체는 모유 수유하지 않아야 하고; 남성 대상체는 연구 중 및 연구 후 적어도 6개월 동안 피임 조치를 취하는데 동의해야 한다.
12) 자발적 참여.
6.3 배제 기준
하기 항목들 중 어느 항목이라도 충족하는 대상체는 연구에 등록되지 않을 것이다:
1) 치료된 비-멜라닌세포 종양, 피부암 및 상피내 암종 (carcinoma in situ)을 제외하고, 5년 이내에 다른 악성 종양이 있는 경우;
2) 4주 이내에 다른 약물의 임상 시험 참여;
3) 경구 투여에 영향을 미치는 요인 (예컨대 연하 불능, 위장관 절제, 만성 설사, 장폐색 등);
4) 향정신성 약물 남용의 병력 및 재활 장애, 또는 정신 장애가 있는 경우;
5) HBsAg 양성; HBcAb 양성 및 HBV-DNA 테스트 결과 ≥ ULN; HCV 항체 양성; HIV 항체 양성;
6) 면역결핍 (후천성 또는 선천성 면역결핍 질환, 또는 장기 이식 이력이 있는 경우);
7) 4주 이내에 동맥/정맥 혈전증 이벤트, 예컨대 뇌혈관 사고 (일시적 허혈 발작 포함), 심부정맥 혈전증 및 폐색전증이 있는 경우;
8) 선별 방문 전 28일 이내에 장기간 (≥ 3일) 고용량 (프레드니손의 10 mg 이상의 등가 용량) 글루코코르티코이드 또는 기타 면역억제 요법을 받았거나, 또는 용량 증가;
9) 치료가 필요하고 임상적 유의성을 갖는 전신 활동성 감염증 예컨대 박테리아, 진균, 기생충 또는 바이러스 감염증. 급성 박테리아 감염증을 치료하는데 항생제를 필요로 하는 대상체의 경우, 항생제 치료가 종료될 때까지 선별/등록을 연기해야 함;
10) 심각한 심혈관 질환 예컨대 NYHA (the New York Heart Association)에 의해 심부전 등급 2 이상, 불안정 협심증, 지난 3개월내 심근 허혈 또는 심근 경색, 부정맥 (여성의 경우 QTc > 470 ms, 남성의 경우 QTc > 450 ms) 및 등급 I 심장 기능 부전 (cardiac insufficiency);
11) 약제로 제어될 수 없는 고혈압 (수축기 혈압 ≥ 150 mmHg, 이완기 혈압 ≥ 100 mmHg);
12) 대상체의 안전성 및 조사자가 결정하는 연구의 완료에 심각한 영향을 주는 기타 수반되는 질병.
6.4 혈액 샘플링 일정
혈액 샘플을 대상체의 상지 정맥 (vein of the upper extremity)에서 유치 카테터 (indwelling catheter)로 수집하였고, 약 3 mL의 정맥혈을 각 시점에서 수집하였다. 상기 혈액 샘플을 항응고를 위해 헤파린 나트륨으로 전처리된 혈액 수집 튜브에 수집하였고 (실온에서 0.5시간 이하), 4℃에서 10분 동안 원심분리하고 (2500 g), 분리하여 혈장을 제공하고, -80℃에서 테스트를 위해 저장하였다 (실온에서 2시간 이하).
6.5 관찰
연속 치료의 제2 사이클로부터:
1) 각 방문시에 종합적인 신체 검사를 실시하였다: 체중, 활력 징후, 다양한 장기의 신체 검사;
2) 치료 기간 동안 다양한 임상 소견, 증상 및 징후 (간비대 및 비장비대 포함)가 관찰되었고, 대상체의 증상 부담 (symptom burden)을 3회의 사이클마다 골수증식 종양 전체 증상 평가 스케일 (Myeloproliferative Tumor Total Symptom Assessment Scale)에 따라 측정하였고;
3) 제2 사이클의 종료, 제3 사이클로부터 3회의 사이클마다, 및 철회 시에, 비장 MRI를 수행하였고;
4) 제2 사이클의 종료, 제3 사이클로부터 3회의 사이클마다, 및 철회 시에, 골수 천자 검사 (bone marrow puncture smear) 및 말초 혈액 도말 감별 계수 (peripheral blood smear differential counting)를 수행하였고;
5) 제2 사이클의 종료, 제3 사이클로부터 3회의 사이클마다, 및 철회 시에, 골수 생검을 병리학적 세포학적 분석 및 망상 섬유 (silverophilic) 염색을 위해 수행하였다.
6.6 결과 및 평가
대상체의 결과 및 평가
대상체 번호 002 003 004 006 007 008 009 010
투여 경로 5mg bid 5mg bid 5mg bid 10mg bid 10mg bid 10mg bid 15mg bid 15mg bid
완료된 치료 사이클 9 9 7 6 6 4 3 3
비장 촉진의 최상의 변화 (%) -45% -20% -17% -24% -50% -19% -40% -53%
비장 NMR 부피의 최상의 변화 (%) -29% -14% -31% -27% Null Null Null Null
참고: Null은 입수 가능하지 않음을 의미한다.

Claims (24)

  1. 골수증식 신생물 (myeloproliferative neoplasm) 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물로서:
    Figure pct00009

    상기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬아실 및 C1-6 알킬설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록실 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    상기 약학적 조성물은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 H이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 배위를 갖는 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00010
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00011

    Figure pct00012
  5. 골수증식 신생물을 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고:
    Figure pct00013

    상기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬아실 및 C1-6 알킬설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록실 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    상기 약학적 조성물은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방법.
  6. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 희석제, 결합제, 습윤제 및 붕해제를 포함하는 고체 약학적 조성물:
    Figure pct00014

    상기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬아실 및 C1-6 알킬설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록실 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 H이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 고체 약학적 조성물.
  8. 청구항 6 또는 7에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 양은 1-30% wt, 바람직하게는 1-25% wt, 1-20% wt, 2-20% wt, 2-15% wt, 2-10% wt, 3-10% wt, 또는 2-8% wt, 더 바람직하게는 3-8% wt, 더욱 바람직하게는 3.5-6% wt로부터 선택되는 고체 약학적 조성물.
  9. 청구항 6 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 희석제는 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 수크로스, 전분, 전호화 전분 및 덱스트린, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는, 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 전호화 전분, 또는 이들의 혼합물; 더 바람직하게는 미세결정 셀룰로스 및 만니톨, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및/또는
    상기 희석제의 양은 50-95% wt, 바람직하게는 60-95% wt, 65-95% wt, 70-95% wt, 75-95% wt, 80-95% wt, 80-90% wt 또는 85-95% wt, 더 바람직하게는 85-90% wt로부터 선택되는 고체 약학적 조성물.
  10. 청구항 6 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 희석제는 미세결정 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물이고, 상기 미세결정 셀룰로스 대 만니톨의 중량비는 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 1:1 내지 4:1, 1.2:1 내지 3.5:1 또는 1.2:1 내지 3:1, 더 바람직하게는 1.5:1 내지 2.5:1로부터 선택되는 고체 약학적 조성물.
  11. 청구항 6 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 부분 가수분해된 전분, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 글루코스, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 알코올, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물; 더 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및/또는
    상기 결합제의 양은 1.0-10% wt, 바람직하게는 1.0-8.0% wt, 1.0-6.0% wt 또는 1.0-5.0% wt, 더 바람직하게는 2.0-4.0% wt로부터 선택되는 고체 약학적 조성물.
  12. 청구항 6 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 습윤제는 소듐 도데실벤젠 설포네이트, 마그네슘 도데실벤젠 설포네이트, 소듐 테트라데실벤젠 설포네이트, 소듐 헥사데실벤젠 설포네이트, 소듐 옥타데실벤젠 설포네이트, 소듐 도데실 설포네이트, 마그네슘 도데실 설포네이트, 소듐 테트라데실 설포네이트, 소듐 헥사데실 설포네이트, 소듐 옥타데실 설포네이트, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 헥사데실 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트, 소듐 라우로일 사르코신, 소듐 락테이트, 소듐 팔미테이트, 라우르산 이소프로판올아미드, 라우르산 디에탄올아미드, 테트라데실 락테이트, 헥사데실 락테이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 테트라올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 오일, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 소듐 도데실 설포네이트, 마그네슘 도데실 설포네이트, 소듐 테트라데실 설포네이트, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 헥사데실 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트 및 소듐 라우로일 사르코신, 또는 이들의 혼합물; 더 바람직하게는 소듐 도데실 설페이트 및 마그네슘 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및/또는
    상기 습윤제의 양은 0.01-5.0% wt, 바람직하게는 0.01-4.0% wt, 0.01-3.0% wt, 0.02-2.5% wt, 또는 0.02-2.0% wt, 더 바람직하게는 0.03-2.0% wt, 더 바람직하게는 0.05-1.0% wt, 더욱더 바람직하게는 0.1-0.5% wt로부터 선택되는 고체 약학적 조성물.
  13. 청구항 6 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 소듐 카복시메틸 전분, 건조 전분, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 저-치환 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 크로스포비돈, 소듐 도데실 설페이트 및 마그네슘 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 소듐 카복시메틸 전분 및 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및/또는
    상기 붕해제의 양은 1.0-7.0% wt, 바람직하게는 1.0-6.5% wt, 1.0-6.5% wt, 1.0-6.0% wt, 1.5-5.5% wt, 1.5-5.0% wt 또는 1.5-4.5% wt, 더 바람직하게는 2.0-4.0% wt로부터 선택되는 고체 약학적 조성물.
  14. 청구항 6 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 소듐 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및/또는
    상기 활택제의 양은 0.1-3% wt, 바람직하게는 0.2-2.5% wt, 0.3-2.0% wt 또는 0.4-1.5% wt, 더 바람직하게는 0.5-1% wt로부터 선택되는 고체 약학적 조성물.
  15. 청구항 6 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
    1-30% wt의 화학식 I의 화합물;
    50-95% wt의 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스 또는 전호화 전분, 또는 이들의 혼합물;
    1.0-10% wt의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, L-HPC 또는 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물;
    0.01-5.0% wt의 소듐 도데실 설포네이트, 마그네슘 도데실 설포네이트, 소듐 테트라데실 설포네이트, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 헥사데실 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트 또는 소듐 라우로일 사르코신, 또는 이들의 혼합물;
    1.0-7.0% wt의 소듐 카복시메틸 전분 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물; 및
    선택적으로, 0.1-3% wt의 스테아르산 마그네슘 또는 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 고체 약학적 조성물.
  16. 청구항 6 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
    2-10% wt의 화학식 I의 화합물;
    75-95% wt의 미세결정 셀룰로스 또는 만니톨, 또는 이들의 혼합물, 여기서 상기 혼합물 중 미세결정 셀룰로스 대 만니톨의 중량비는 1.2:1 내지 3.5:1로부터 선택됨;
    1.0-6.0% wt의 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물;
    0.01-3.0% wt의 소듐 도데실 설포네이트, 마그네슘 도데실 설포네이트, 소듐 테트라데실 설포네이트, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 헥사데실 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트 또는 소듐 라우로일 사르코신, 또는 이들의 혼합물;
    1.0-6.0% wt의 소듐 카복시메틸 전분 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물; 및
    선택적으로, 0.3-2.0% wt의 스테아르산 마그네슘 또는 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 고체 약학적 조성물.
  17. 청구항 6 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
    3.4-4.6% wt의 화학식 I의 화합물;
    55-60% wt의 미세결정 셀룰로스;
    26-32% wt의 만니톨;
    2.0-4.0% wt의 하이드록시프로필 셀룰로스;
    0.1-0.5% wt의 소듐 도데실 설페이트;
    2.0-4.0% wt의 크로스카르멜로스 나트륨; 및
    선택적으로, 0.5-1% wt의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 고체 약학적 조성물.
  18. 청구항 6 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
    4.2% wt의 화학식 I의 화합물;
    58.3% wt의 미세결정 셀룰로스;
    29.4% wt의 만니톨;
    4.0% wt의 하이드록시프로필 셀룰로스;
    0.1% wt의 소듐 도데실 설페이트;
    3.0% wt의 크로스카르멜로스 나트륨; 및
    선택적으로, 1.0% wt의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 고체 약학적 조성물.
  19. 청구항 6 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물인 고체 약학적 조성물:
    Figure pct00015
  20. 청구항 6 내지 19 중 어느 한 항에 따른 고체 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
    1) 희석제를 붕해제와 혼합하여 추가 사용을 위한 혼합물을 제공하고; 화학식 I의 화합물, 결합제 및 습윤제를 물과 혼합하여 혼합 용액을 제공하는 단계;
    2) 상기 단계 1)로부터의 혼합 용액을 상기 단계 1)로부터의 혼합물에 분무하고, 유동층을 통해 과립화 및 건조하고, 수득된 혼합물을 분립 (sizing)하여 건조된 과립을 제공하는 단계; 및
    3) 선택적으로, 상기 건조된 과립을 활택제와 혼합하고, 타정하는 단계를 포함하고;
    상기 단계 1)의 혼합 용액은 현탁액 또는 투명 용액, 바람직하게는 현탁액인 방법.
  21. 야누스 키나제 (Janus kinase)에 의해 매개되는 질병 치료용 약제의 제조에 있어서 청구항 6 내지 19 중 어느 한 항에 따른 고체 약학적 조성물의 용도로서, 바람직하게는 상기 야누스 키나제에 의해 매개되는 질병은 골수증식 신생물인 용도.
  22. 청구항 1 내지 4, 청구항 5, 및 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수증식 신생물은 진성 적혈구 증가증 (polycythemia vera), 혈소판 증가증 (thrombocythemia) 및 골수섬유증 (myelofibrosis)으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물, 방법, 및 용도.
  23. 청구항 1 내지 4, 청구항 5, 및 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 1일 용량 (daily dose)은 1 mg 내지 100 mg이고; 바람직하게는, 상기 1일 용량은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 및 100 mg, 또는 상기 값들의 임의의 값의 엔드포인트로 정의되는 임의의 범위, 또는 상기 범위내의 임의의 값으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물, 방법, 및 용도.
  24. 청구항 1 내지 4, 청구항 5, 및 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 용량이 선택적으로 단일 용량으로 매일 투여되고; 바람직하게는, 단일 투여 형태는 1일 1회 또는 2회로 투여되는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물, 방법, 및 용도.
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