TW202245786A - 喹唑啉化合物及藥物組合物的應用 - Google Patents
喹唑啉化合物及藥物組合物的應用 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202245786A TW202245786A TW111111509A TW111111509A TW202245786A TW 202245786 A TW202245786 A TW 202245786A TW 111111509 A TW111111509 A TW 111111509A TW 111111509 A TW111111509 A TW 111111509A TW 202245786 A TW202245786 A TW 202245786A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- day
- formula
- pharmaceutical composition
- quinazoline compound
- drug
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
本發明提供的物質X或藥物組合物對B細胞血液瘤治療效果好,尤其是對濾泡性淋巴瘤治療效果好,有效率高,安全性好。
Description
本發明涉及一種喹唑啉化合物及藥物組合物的應用。
本發明要求如下優先權:
CN202210227474.4,申請日:2022年03月10日;
CN202110327022.9,申請日:2022年03月26日。
PI3K 全稱為Phosphatidylinositol 3-kinase(磷脂醯肌醇3-激酶),其參與細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。PI3K可分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類激酶,而研究最廣泛的是能被細胞表面受體所激活的Ⅰ類PI3K。哺乳動物細胞中Ⅰ類PI3K根據結構和受體又分為Ⅰa類和Ⅰb類,它們分別傳遞來自酪胺酸激酶-偶聯受體和G蛋白-偶聯受體的信號。Ⅰa類PI3K包括PI3K α、PI3K β、PI3K δ亞型,Ⅰb類PI3K包括PI3K γ亞型(Trends. Biochem. Sci., 1997, 22, 267-272)。Ⅰa類PI3K是由催化亞單位p110和調節亞單位p85所組成的二聚體蛋白,具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性(Nat. Rev. Cancer 2002, 2, 489-501),被認為與細胞增殖和癌症發生,免疫疾病和涉及炎症的疾病相關。
濾泡性淋巴瘤(FL)是歐美國家第二常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL),約占所有新診斷NHL的22 - 35%,近年來隨著對疾病的認識加深和診斷技術的提高,年發病率由1950s的2 - 3/100,000逐漸上升至5/100,000左右。與西方國家不同,FL在我國約占B細胞NHL的8%,所占比例較西方國家偏低,發病年齡與國外中位診斷年齡65歲比較相對較低。
儘管濾泡性淋巴瘤在我國只占B細胞淋巴瘤的8%,但由於中國人口基數大,患者人數仍然較多。FL在中老年人群中高發,且隨著老齡化進程的加快,近年來中國濾泡性淋巴瘤的發病率呈上升趨勢。目前濾泡性淋巴瘤尚無法完全治癒,治療達到緩解後,FL會反復復發,反復發作容易轉成侵襲型。隨著復發次數的增多緩解期將越來越短,難治性機率增加,導致總生存期縮短。目前復發、難治的FL尚無統一的標準治療方法。且目前治療FL的藥物有限,亟需研發出有更佳療效的藥物。
其中,磷酸肌醇3-激酶-δ(PI3K δ)抑制劑是其中的一個治療途徑,PI3K δ是一種細胞內信號轉導組分,主要表達在血細胞譜系中,包括細胞引起或介導的惡性血液病。
目前全球已有3款PI3K δ抑制劑藥物成功上市,分別為Idelalisib、Copanlisib以及Duvelisb,均用於治療血液循環系統癌症。
有文獻報告了Idelalisib在復發濾泡性B-細胞非霍奇金淋巴瘤(FL)的臨床試驗結果(臨床試驗登記號:NCT01282424),納入標準為曾用利妥昔單抗聯合烷化劑治療後6個月內復發,並且已曾接受過至少2 次系統治療的FL患者。
研究結果顯示,受試者中位年齡為62歲(範圍33 - 84歲),其中54%為男性,90%為高加索人。在納入時,92%患者基線ECOG體能狀態為0或1;病程中位時間為4 - 7年;既往治療中位次數為4次(範圍2 - 12)。最常見既往治療方案為R-CHOP(49%)(利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、強體松),BR(50%)(苯達莫司汀、利妥昔單抗),和R-CVP(28%)(利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼、強體松)。在基線時,33%患者淋巴結外轉移,26%有骨髓轉移。
給予患者Idelalisib 150mg治療,每天2次,直至疾病進展或發生不可接受毒性。按照國際工作組反應標準評估腫瘤惡性淋巴瘤有效性。主要終點是獨立評審委員會評估總緩解率(overall response rate,ORR)。
下表為療效結果:中位反應時間為1.9個月(範圍1.6 - 8.3)。
CI=可信區間; CR=完全緩解; PR=部分緩解;*Kaplan-Meier估計值;
DOR=Duration of response,緩解持續時間=PR/CR所持續的時間。
療效終點 | N=72 |
ORR 95% CI | 39(54%)(42,66%) |
CR | 6(8%) |
PR | 33(46%) |
*DOR中位數,月數(範圍) | 中位數不能評價(0.0+,14.8+) |
以上數據來源參考文獻:Ajay K. Gopal, M.D., Brad S. Kahl, M.D., Sven de Vos, M.D., Ph.D.et al. PI3Kδ Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma [J].
N Engl J Med. 2014 March 13; 370(11): 1008–1018.
目前上市的藥物還存在有效率不高,副作用大等問題,非常需要開發新的藥物包括PI3Kδ抑制劑用於治療濾泡性淋巴瘤。
本發明所要解決的技術問題是現有技術存在的治療FL的藥物較為單一,且有效率不高,副作用大等的缺陷,為此,本發明提供了一種喹唑啉化合物及藥物組合物的應用,該喹唑啉化合物對B細胞血液瘤治療效果好,尤其是對濾泡性淋巴瘤治療效果很好,有效率高,安全性較好,有望應用於B細胞血液瘤尤其是濾泡性淋巴瘤的治療。
一種物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用,其特徵在於,所述物質X為如式A所示的喹唑啉化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物;所述藥物組合物包括所述物質X和藥用輔料;所述藥物為治療B細胞血液瘤的藥物;
。
在某一方案中,所述B細胞血液瘤為B細胞淋巴瘤,較佳地,所述B細胞淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤,更佳地,所述非霍奇金淋巴瘤為濾泡性淋巴瘤,最佳地,所述濾泡性淋巴瘤為復發和/或難治濾泡性淋巴瘤,例如,復發或難治濾泡性淋巴瘤。
在某一方案中,所述藥物通過口服使用。
在某一方案中,所述物質X為治療有效量的。
在某一方案中,所述的藥物的施用劑量可以根據患者的體重來確定,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計,所述的藥物的施用劑量為一次0.33mg/kg - 3.33mg/kg,例如,為0.66mg/kg - 2.3mg/kg,再例如,為1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/kg。
在某一方案中,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計,所述的藥物的施用劑量20mg -200mg/天,例如,為20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天,再例如,為80mg/天。
在某一方案中,所述的藥物的施用頻率為1 - 5次/天,例如,為1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天,再例如,為1次/天。
在某一方案中,所述的藥物的施用療程為14 - 84天/療程,例如,為14天/療程、28天/療程、42天/療程、56天/療程、70天/療程或84天/療程,再例如,為28天/療程。
在某一個方案中,所述的藥物共計施用1 - 20個療程,較佳地,為10 - 20個療程,例如,為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個療程,再例如,為12個療程。
在某一方案中,所述的藥物為片劑或膠囊,較佳地,為片劑。
在某一方案中,所述的藥物組合物的單位劑型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量選自5mg - 500mg,優選10mg - 200mg,最優選20mg - 100mg,例如20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。以片劑為例,所述單位劑型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量為5mg - 500mg/片。
在某一方案中,所述的藥物施用在接受過一次或一次以上系統性治療方案的復發或難治濾泡性淋巴瘤的患者上,例如,接受過一次或一次以上系統性治療方案的復發濾泡性淋巴瘤的患者上,較佳地,所述的藥物施用在接受過二次或二次以上系統性治療方案的復發或難治濾泡性淋巴瘤的患者上,例如,接受過二次或二次以上系統性治療方案的復發濾泡性淋巴瘤的患者上。
在某一方案中,所述的藥物施用在既往治療方案為接受過二線或二線以上全身系統治療後進展的患者上,所述二線或二線以上全身系統治療為曾接受過CD20單抗和至少一個烷化劑治療後進展的患者上,所述烷化劑包括但不限於苯達莫司汀、環磷醯胺、異環磷醯胺、氯苯丁胺、馬法蘭、白消安和亞硝基中的一種或多種。
在某一方案中,所述的藥物施用在既往治療方案為R-CHOP(利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、強體松),BR(苯達莫司汀、利妥昔單抗),和R-CVP(利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼、強體松)的患者上。
在某一方案中,所述的藥物的施用對象為人類。
本發明還提供了一種治療疾病的方法,其包括向患者(例如人類)施用治療有效量的物質X或藥物組合物;
所述疾病為B細胞血液瘤;所述物質X為如式A所示的喹唑啉化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物;所述藥物組合物包括所述物質X和藥用輔料。
在某一方案中,所述B細胞血液瘤為B細胞淋巴瘤,較佳地,所述B細胞淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤,更佳地,所述非霍奇金淋巴瘤為濾泡性淋巴瘤,最佳地,所述濾泡性淋巴瘤為復發和/或難治濾泡性淋巴瘤,例如,復發或難治濾泡性淋巴瘤。
在某一方案中,所述施用的方式為口服。
在某一方案中,所述施用的劑量可以根據患者的體重來確定,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計,所述施用的劑量為一次0.33mg/kg - 3.33mg/kg,例如,為0.66mg/kg - 2.3mg/kg,再例如,為1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/kg。
在某一方案中,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計,所述施用的劑量為20 - 200mg/天,例如,為20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天,再例如,為80mg/天。
在某一方案中,所述施用的頻率為1 - 5次/天,例如,為1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天,再例如,為1次/天。
在某一方案中,所述施用的療程為14 - 84天/療程,例如,為14天/療程、28天/療程、42天/療程、56天/療程、70天/療程或84天/療程,再例如,為28天/療程。
在某一方案中,所述患者共計接受1 - 20個療程,較佳地,為10-20個療程,例如,為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個療程,再例如,為12個療程。
在某一方案中,所述物質X或藥物組合物為片劑。
在某一方案中,物質X或藥物組合物的規格為10 - 120mg/片,例如,為20 - 100mg/片,再例如為,20mg/片、30mg/片、40mg/片、50mg/片、60mg/片、70mg/片、80mg/片、90mg/片或100mg/片,再例如為,20mg/片、80mg/片或100mg/片。
在某一方案中,所述患者為接受過一次或一次以上系統性治療方案的復發或難治濾泡性淋巴瘤的患者,例如,接受過一次或一次以上系統性治療方案的復發濾泡性淋巴瘤的患者,較佳地,所述患者為接受過二次或二次以上系統性治療方案的復發或難治濾泡性淋巴瘤的患者,例如,接受過二次或二次以上系統性治療方案的復發濾泡性淋巴瘤的患者。
在某一方案中,所述患者為接受過二線或二線以上全身系統治療後進展的患者,較佳地,所述患者為曾接受過CD20單抗和至少一個烷化劑治療後進展的患者,所述烷化劑包括但不限於苯達莫司汀,環磷醯胺,異環磷醯胺,氯苯丁胺,馬法蘭,白消安和亞硝基中的一種或多種。
在某一方案中,所述患者為既往治療方案為R-CHOP(利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、強體松),BR(苯達莫司汀、利妥昔單抗),和R-CVP(利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼、強體松)的患者。
在某一方案中,所述的藥用輔料選自藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑中的一種或多種。
在某一方案中,所述B細胞血液瘤為B細胞淋巴瘤,較佳地,所述B細胞淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤,更佳地,所述非霍奇金淋巴瘤為濾泡性淋巴瘤,最佳地,所述濾泡性淋巴瘤為復發和/或難治濾泡性淋巴瘤,例如,復發或難治濾泡性淋巴瘤。
在某一方案中,所述抑制劑可用於哺乳動物生物體內;也可用於生物體外,主要作為實驗用途,例如:作為標準樣或對照樣提供比對,或按照本領域常規方法製成試劑盒。
本發明的某一個實施方案中,所述的物質X為唯一活性成分。
本發明的某一個實施方案中,所述的物質X為治療有效量的。
在本發明的某一個實施方案中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物為游離鹼形式的如式A所示的喹唑啉化合物,應當理解的是,“游離鹼形式”是指如式A所示的喹唑啉化合物不是處於鹽的形式的情況。
在本發明的某一些實施方案中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物優選如式A所示的喹唑啉化合物的晶型Ⅰ形式,其中如式A所示的喹唑啉化合物的晶型Ⅰ可以按中國專利公開號CN110950844A中所描述的任何方式來定義。
在本發明的某一些實施方案中,所述藥用輔料中包括填充劑,所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉中的一種或多種。
在本發明的某一實施方案中,所述的填充劑優選自微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉中的一種或兩種。
在本發明的某一實施方案中,所述的填充劑為微晶纖維素。
在本發明的某一實施方案中,所述的填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物。
在本發明的某一實施方案中,所述的填充劑為微晶纖維素和玉米澱粉的混合物。
在本發明的某一實施方案中,所述的填充劑為微晶纖維素和甘露醇以及玉米澱粉的混合物。
在本發明的某一實施方案中,所述的填充劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的10% - 90%,優選30% - 70%,最優選45% - 55%。
在本發明的某一實施方案中,所述的填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物,以重量計為所述的藥物組合物總重量的10% - 90%,優選30% - 70%,最優選45% - 55%。
在本發明的某一實施方案中,所述的填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物,所述的微晶纖維素和所述的甘露醇的質量比選自10:1 - 1:10。
在本發明的某一實施方案中,所述的填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物,所述的微晶纖維素和所述的甘露醇的質量比優選為6:1 - 2:1,最優選4:1 - 3:1。
在本發明的某一實施方案中,所述的藥用輔料還包括崩解劑。
在本發明的某一實施方案中,所述崩解劑為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉。
在本發明的某一實施方案中,所述的崩解劑為交聯聚維酮。
在本發明的某一實施方案中,所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
在本發明的某一實施方案中,所述的崩解劑不為低取代羥丙基纖維素。
在本發明的某一實施方案中,所述的崩解劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的1% - 20%,優選3% - 15%,最優選4% - 8%。
在本發明的某一實施方案中,所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉,以重量計為所述的藥物組合物總重量的1% - 20%。
在本發明的某一實施方案中,所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉,以重量計為所述的藥物組合物總重量的3% - 15%,最優選4% - 8%。
在本發明的某一實施方案中,所述的藥用輔料還進一步包括潤滑劑。
本發明中,所述的潤滑劑選自硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、微粉矽膠和硬脂酸鋅中的一種或多種。
在本發明的某一實施方案中,所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
在本發明的某一實施方案中,所述的潤滑劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的0.1% - 5.0%,優選0.3% - 2.0%,最優選0.8% - 1.4%。
在本發明的某一實施方案中,所述的潤滑劑為硬脂酸鎂,以重量計為藥物組合物總重量的0.1% - 5.0%。
在本發明的某一實施方案中,所述的潤滑劑為硬脂酸鎂,以重量計為藥物組合物總重量的0.3% - 2.0%,最優選0.8% - 1.4%。
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物,包括以重量計的如下成分:
1)40% - 50%的如式A所示的喹唑啉化合物;
2)45% - 55%的填充劑,所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉中的一種、兩種或多種,優選微晶纖維素和甘露醇的混合物,最優選微晶纖維素和甘露醇混合物,且其質量比為4:1 - 3:1;
3)4% - 8%的崩解劑,所述崩解劑為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉,最優選交聯羧甲基纖維素鈉;
4)0.8% - 1.4%的潤滑劑,所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
在本發明的某一實施方案中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物以重量計為所述的藥物組合物總重量的40%。
在本發明的某一實施方案中,所述的填充劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的52.8%。
在本發明的某一實施方案中,所述的崩解劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的6%。
在本發明的某一實施方案中,所述的潤滑劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的1.2%。
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物包括以重量計的如下組分:
;較佳地,所述的藥物組合物由以上組分組成。
組分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40 - 50 |
微晶纖維素 | 45 - 55 |
交聯聚維酮 | 4 - 8 |
硬脂酸鎂 | 0.8 - 1.4 |
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物包括以重量計的如下組分:
;較佳地,所述的藥物組合物由以上組分組成。
組分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40 - 50 |
微晶纖維素 | 45 - 55 |
交聯羧甲基纖維素鈉 | 4 - 8 |
硬脂酸鎂 | 0.8 - 1.4 |
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物包括以重量計的如下組分:
;較佳地,所述的藥物組合物由以上組分組成。
組分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40 - 50 |
微晶纖維素 | 30 - 45 |
甘露醇 | 5 - 15 |
交聯聚維酮 | 4 - 8 |
硬脂酸鎂 | 0.8 - 1.4 |
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物包括以重量計的如下組分:
;較佳地,所述的藥物組合物由以上組分組成。
組分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40 - 50 |
微晶纖維素 | 30 - 45 |
甘露醇 | 5 - 15 |
交聯羧甲基纖維素鈉 | 4 - 8 |
硬脂酸鎂 | 0.8 - 1.4 |
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物包括以重量計的如下組分:
;較佳地,所述的藥物組合物由以上組分組成。
組分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40 - 50 |
微晶纖維素 | 30 - 45 |
玉米澱粉 | 5 - 15 |
交聯聚維酮 | 4 - 8 |
硬脂酸鎂 | 0.8 - 1.4 |
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物包括以重量計的如下組分:
,較佳地,所述的藥物組合物由以上組分組成。
組分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40 - 50 |
微晶纖維素 | 35 - 45 |
玉米澱粉 | 5 - 15 |
交聯羧甲基纖維素鈉 | 4 - 8 |
硬脂酸鎂 | 0.8 - 1.4 |
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物包括以重量計的如下組分:
。
組分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40 |
微晶纖維素 | 40 |
甘露醇 | 12.8 |
交聯羧甲基纖維素鈉 | 6 |
硬脂酸鎂 | 1.2 |
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物可以為固體製劑,優選固體口服製劑。
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物可以為片劑或膠囊,優選片劑。
在本發明的某一實施方案中,所述的片劑為包衣片。
在本發明的某一實施方案中,所述的包衣片為薄膜包衣片。
在本發明的某一實施方案中,當所述的包衣片為薄膜包衣片時,用於所述的薄膜包衣片的包衣劑是基於羥丙基甲基纖維素為主要成膜聚合物的薄膜包衣預混劑。
在本發明的某一實施方案中,所述的薄膜包衣片中,所述的薄膜包衣片的包衣劑可以商購自卡樂康公司(Colorcon),例如商標名“歐巴代
®Ⅰ(Opadry
®Ⅰ)”的薄膜包衣預混劑。
在本發明的某一實施方案中,所述的薄膜包衣片中,與片芯重量相比,包衣劑的重量增重選自2% - 5%,優選2.5% - 4.5%,最優選3.5%。
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物,其包括片芯和包衣兩部分,並且各自含有以重量計的如下成分:
片芯:
1)40% - 50%的如式A所示的喹唑啉化合物;
2)45% - 55%的填充劑,所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉中的一種、兩種或多種,優選微晶纖維素和甘露醇的混合物,微晶纖維素和甘露醇的質量比優選為4:1 - 3:1;
3)4% - 8%的崩解劑,所述崩解劑選自交聯聚維酮和交聯羧甲基纖維素鈉中的至少一種,最優選交聯羧甲基纖維素鈉;
4)0.8% - 1.4%的潤滑劑,所述潤滑劑為硬脂酸鎂;
包衣:
5)與片芯重量相比,包衣劑的重量增重選自2% - 5%,優選2.5% - 4.5%,最優選3.5%。
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物,其包括片芯和包衣兩部分,並且各自含有以重量計的如下成分:
片芯:
1)40%的如式A所示的喹唑啉化合物;
2)45% - 55%的填充劑,所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物,微晶纖維素和甘露醇的質量比為4:1 - 3:1;
3)4% - 8%的崩解劑,所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉;
4)0.8% - 1.4%的潤滑劑,所述潤滑劑為硬脂酸鎂;
包衣:
5)與片芯重量相比,包衣劑的重量增重為3.5%。
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物,其包括片芯和包衣兩部分,並且各自含有以重量計的如下成分:
片芯:
1)40%的如式A所示的喹唑啉化合物;
2)40%的微晶纖維素和12.8%的甘露醇;
3)6%的交聯羧甲基纖維素鈉;
4)1.2%的硬脂酸鎂;
包衣:
5)與片芯重量相比,薄膜包衣劑的重量增重為3.5%。
在本發明的某一實施方案中,所述的藥物組合物由以下製備方法製得,所述製備方法為粉末直接壓片。
較佳地,所述藥物組合物的製備方法,包括以下步驟:
1)預處理
將如式A所示的喹唑啉化合物、填充劑、崩解劑分別過30目篩,將潤滑劑過60目篩;
2)總混
按處方量,將根據步驟1)得到的如式A所示的喹唑啉化合物與填充劑在混合機中進行混合,得預混物1;
將預混物1與崩解劑在混合機中進行混合,得預混物2;使用整粒機過篩預混物2,得預混物3;
將預混物3和潤滑劑在混合機中進行混合,得總混物料;
3)將根據步驟2)得到的總混物料壓片,得片芯;
4)配製10%的薄膜包衣預混劑包衣液,將根據步驟3)得到的片芯進行包衣。
本發明中所使用的“填充劑”,也稱“稀釋劑”,是指在科學的背景下用於增加藥物組合物產品劑型的體積和重量的一類輔料。因此,填充劑可以是,例如:碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、乙基纖維素、果糖、乳糖、乳糖醇、麥芽糖、麥芽糊精、麥芽糖醇、甘露醇、微晶纖維素、聚右旋糖、聚乙二醇、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、玉米澱粉、糊精、蔗糖、海藻糖和木糖醇。
本發明中所使用的“崩解劑”,是指在科學的背景下用於促進藥物組合物產品劑型在水環境中破裂成更小的碎片的一類輔料。因此,崩解劑可以是,例如:海藻酸、海藻酸鈣、羧甲基纖維素鈣、殼聚糖、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甘胺酸、瓜爾膠、羥丙基纖維素、矽酸鋁鎂、甲基纖維素、聚維酮、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉和澱粉。
本發明中所使用的“潤滑劑”,是指在科學的背景下用於改善藥物組合物產品劑型加工過程的一類輔料。因此,潤滑劑可以是,例如:硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、微粉矽膠和硬脂酸鋅。
本發明中所使用的“包衣劑”或“薄膜包衣預混劑”,是指在科學的背景下用於改善藥物組合物產品劑型外觀的一類輔料。因此,包衣劑可以是,例如:蔗糖、乳糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二酸羥丙甲纖維素酯和丙烯酸樹脂。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於:鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸,所述無機酸包括但不限於:鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸,所述有機酸包括但不限於:乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸(即4, 4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸))、胺基酸(例如麩胺酸、精胺酸)等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時,可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
術語“溶劑合物”是指本發明化合物與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。溶劑合物中的溶劑分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶劑包括但不限於:水、甲醇、乙醇等。
術語“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”中的“藥學上可接受的鹽”和“溶劑合物”如上所述,是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的,與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。
術語“治療有效量”是指給予患者的、足以有效治療疾病的化合物的量。治療有效量將根據化合物、疾病種類、疾病的嚴重度、患者的年齡等變化,但可由本發明所屬領域具通常知識者視情況調整。
術語“藥用輔料”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑,是除活性成分以外,包括在藥物製劑中的所有物質。具體參見中華人民共和國藥典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009)。
術語“治療”指治療性療法。涉及具體病症時,治療指:(1)緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現,(2)干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現,(3)改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用,或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用,或(4)減緩病症或者病症的一種或多種生物學表現發展。
術語“進展”指疾病治療後沒緩解或治癒,甚至反而加重。
術語“患者”已經或即將接受治療的任何動物,哺乳動物為優,人類最優。術語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等,以人類為最優。
在不違背本領域常識的基礎上,上述各優選條件,可任意組合,即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於:本發明的喹唑啉化合物對B細胞血液瘤治療效果好,尤其是對濾泡性淋巴瘤治療效果很好,有效率高,安全性較好。有望應用於B細胞血液瘤尤其是濾泡性淋巴瘤的治療。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂,下文特舉實施例,並配合所附圖式,作詳細說明如下。
第一部分:
製備實施例1:如式A所示的喹唑啉化合物的合成路線。
如式A所示的喹唑啉化合物按照專利CN104557872A中記載的化合物10的製備方法製備得到,並按照專利CN110950844A中實施例8的方法重結晶。
效果實施例1 :如式A所示的喹唑啉化合物及其類似物對於PI3K δ的體外抑制活性,以及對於其它亞型的選擇性。
見CN104557872A說明書[0538] - [0549]段。
效果實施例2:如式A所示的喹唑啉化合物及其類似物的藥代動力學評價
實驗方法:
選擇雄性SD大鼠,分為兩組,靜脈給藥組(iv)劑量為2mg/kg,口服灌胃給藥組(po)劑量為10mg/kg。給藥後,兩組分別在0h,0.083h,0.25h,0.5h,1h,2h,4h,8h,24h時間點採血,分離血漿,用LCMS-MS法測定大鼠靜脈和灌胃給藥後,血漿中的受試化合物濃度,並計算藥代動力學參數。結果見表1。
C
max:藥物達峰濃度,AUC
last:0點到最後可測濃度對應時間點的濃度-時間曲線下面積,F%:生物利用度。
表1:如式A所示的喹唑啉化合物及其類似物對PI3Kδ抑制活性以及選擇性、藥代動力學數據匯總表
---表示未測試。
化合物編號 | 結構式 | PI3Kδ IC 50(nM) | a/δ | β/δ | γ/δ | C max(ng/mL) po | AUC last(hr*ng/mL) po | F% |
如式A所示的喹唑啉化合物 化合物10 (CN104557872A) | 6.4 | 320 | 31 | >1000 | 1099 | 7269 | 74.9 | |
化合物60 (CN104513254A) | 7.1 | 147 | 7.2 | 197 | 80.8 | 358 | 14.0 | |
化合物1 (CN104557872A) | 7.6 | 341 | 39 | --- | 85.8 | 345 | 19.4 | |
化合物35 (CN104557872A) | 20 | 227 | 322 | >500 | 91 | 694 | 36.4 |
從結果上,儘管幾個化合物在體外都表現了很好的PI3Kδ抑制活性,結構也比較接近,但是藥代動力學上表現差異很大,如式A所示的喹唑啉化合物在相同劑量下的達峰濃度、0點到最後可測濃度對應時間點的濃度-時間曲線下面積以及生物利用度都更高。
效果實施例3:如式A所示的喹唑啉化合物的藥代動力學研究
如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠、大鼠和犬的藥代動力學研究結果
如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠、大鼠和犬的藥代動力學研究結果顯示,在藥效劑量範圍內口服吸收良好,口服生物利用度分別在90%、65%和60%以上。連續7天給藥後大鼠和犬的體內如式A所示的喹唑啉化合物的暴露量有一定升高,約為首次給藥的1.28 - 2.20倍,提示藥物嚴重蓄積的風險較小。如式A所示的喹唑啉化合物在大鼠體內的清除率為中等,而在小鼠和犬體內的清除率則較慢。如式A所示的喹唑啉化合物具有廣泛的組織分佈,除腦組織外,如式A所示的喹唑啉化合物在其他組織中的暴露量均高於其在血漿中的暴露量。如式A所示的喹唑啉化合物的組織分佈存在一定性別差異。體外抑制、誘導試驗和重組酶穩定性試驗結果表明如式A所示的喹唑啉化合物對CYP酶沒有明顯抑制和誘導作用,CYP3A4是如式A所示的喹唑啉化合物的主要代謝酶,其次是CYP2C8。如式A所示的喹唑啉化合物在體內代謝廣泛,但主要以原形藥物通過尿液和糞便排出體外,約50%。
表2:ICR小鼠、SD大鼠、Beagle犬單次口服灌胃給藥後的藥代動力學結果
動物品系 | 溶媒 | 性別/數量 | 劑量 (mg/kg) | T max(h) | C max(ng/mL) | AUC 0-inf(ng*h/mL) | F% |
ICR小鼠 | 2%微晶纖維素 | M9 | 50 | 0.5 | 8268 | 36570 | 91.2 |
SD大鼠 | 2%微晶纖維素 | M3 | 20 | 0.833 | 1490 | 9367 | 67.8 |
M3 | 60 | 0.500 | 3930 | 32130 | / | ||
M3 | 180 | 4.00 | 8830 | 107222 | / | ||
F3 | 20 | 0.833 | 1166 | 6835 | 74.2 | ||
F3 | 60 | 0.500 | 4213 | 27183 | / | ||
F3 | 180 | 3.00 | 7444 | 60744 | / | ||
Beagle犬 | 2%微晶纖維素 | M3 | 3 | 1.00 | 997 | 16167 | 100 |
M3 | 10 | 2.00 | 1974 | 39223 | / | ||
M3 | 30 | 1.33 | 8732 | 158534 | / | ||
F3 | 3 | 1.67 | 477 | 8872 | 62.3 | ||
F3 | 10 | 2.33 | 2058 | 47098 | / | ||
F3 | 30 | 2.67 | 4646 | 105392 | / |
吸收
如式A所示的喹唑啉化合物灌胃給藥後,在小鼠、大鼠和比格犬體內的吸收良好,口服生物利用度分別達到了90%,65%和60%以上。在不同劑量組的大鼠和犬試驗中,如式A所示的喹唑啉化合物血漿暴露量以及達峰濃度的增加接近於劑量增加的比例,提示如式A所示的喹唑啉化合物隨著劑量的增加,存在線性藥代動力學的特徵。
分佈
體外血漿蛋白結合率試驗結果表明,如式A所示的喹唑啉化合物在0.1-30µM濃度範圍內其小鼠、大鼠、比格犬和人血漿的蛋白結合率均為中度(51.1 - 85.6%);在猴血漿中,低中濃度下(0.1 - 2µM)其蛋白結合率為中度(89.3 - 89.6%),而高濃度下(30µM)的蛋白結合率為高度(90.2%)。如式A所示的喹唑啉化合物在5個種屬的血漿蛋白結合率由高到低依次為:食蟹猴>人>CD1小鼠>SD大鼠>比格犬,其中食蟹猴與人的結合率相似(85 - 90%),SD大鼠和比格犬的結合率相似(50 - 65%)。
ICR小鼠、SD大鼠和比格犬單次靜脈注射分別給予10、10和1.0mg/kg劑量後,如式A所示的喹唑啉化合物的穩態表觀分佈容積(V
ss,L/kg)分別為4.22(雄性小鼠)、4.55(雄性大鼠)、5.18(雌性大鼠)、4.70(雄性犬)和4.08(雌性犬),分別是各動物體內體液總量的5.82(雄性小鼠)、6.80(雄性大鼠)、7.75(雌性大鼠)、7.79(雄性犬)和6.76(雌性犬)倍,提示如式A所示的喹唑啉化合物在各動物體內有較廣泛的組織分佈。
灌胃給予SD大鼠60mg/kg後,如式A所示的喹唑啉化合物廣泛分佈至各組織和臟器中,除腦組織外,如式A所示的喹唑啉化合物在其他組織中的暴露量均明顯高於其在血漿中的暴露量,約為後者的2 - 22倍。如式A所示的喹唑啉化合物的組織分佈存在一定的性別差異。雄性大鼠在各時間點的血漿和組織藥物濃度都高於雌性大鼠。如式A所示的喹唑啉化合物在雄性大鼠各組織中的暴露量約為雌性大鼠的1.49 - 3.70倍。如式A所示的喹唑啉化合物在雄性大鼠各組織中的半衰期約2.29 - 5.08hr,在雌性大鼠各組織中的半衰期約2.25 - 4.45hr(腦組織除外)。對雄性大鼠來說,如式A所示的喹唑啉化合物在胃中的暴露量最高,然後依次為小腸、肝、腎、肺、脾、大腸、胸腺、心、睾丸、骨骼肌、脂肪、血漿和腦。對雌性大鼠來說,如式A所示的喹唑啉化合物的最高暴露量在小腸中,然後依次為胃、肝、脾、腎、肺、大腸、胸腺、卵巢、子宮、心、骨骼肌、脂肪、血漿和腦。
代謝
如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠,大鼠,犬和人的肝微粒體中均較為穩定(半衰期>120分鐘),在猴的肝微粒體中為中等代謝(半衰期=30 - 120分鐘)。此外,如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠、大鼠、犬、猴和人的體外肝細胞試驗中都未見明顯代謝(半衰期>120分鐘)。
從各種人重組酶介導下代謝物的生成來看,CYP3A4是如式A所示的喹唑啉化合物的主要代謝酶,其次是CYP2C8。雖然在CYP2C8孵育體系中如式A所示的喹唑啉化合物有20% - 30%的減少,但在-NADPH和+抑制劑這兩個孵育體系中也發生了同樣的現象,故不能說明母藥的代謝是依賴於重組酶CYP2C8。
如式A所示的喹唑啉化合物對人肝微粒體內的CYP 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及3A4無明顯抑制作用(IC
50>10 µM)。
如式A所示的喹唑啉化合物在0.4,4和40µM 3個測試濃度下,在CYP1A2,CYP2B6及CYP3A4方面,未表現出對酶活或mRNA表達的提高作用。
ICR小鼠、SD大鼠和比格犬單次靜脈注射分別給予10、10和1.0mg/kg的劑量後,如式A所示的喹唑啉化合物的總體清除率(CL,L/hr/kg)分別為1.25(雄性小鼠)、1.45(雄性大鼠)、2.18(雌性大鼠)、0.224(雄性犬)和0.191(雌性犬),分別是各動物體內肝血流量的23.1%(雄性小鼠)、43.8%(雄性大鼠)、66.0%(雌性大鼠)、12.1%(雄性犬)和10.3%(雌性犬),提示小鼠和犬對如式A所示的喹唑啉化合物的代謝清除能力較弱。
從肝微粒體中代謝物生成的種類及其相對含量,並結合如式A所示的喹唑啉化合物在肝微粒體的代謝穩定性判斷,選擇大鼠和犬作為齧齒和非齧齒類實驗動物的安全性評價,符合藥物臨床前安全性評價的要求。
排泄
灌胃給予SD大鼠60mg/kg 如式A所示的喹唑啉化合物後,如式A所示的喹唑啉化合物在雄性大鼠尿液、糞便及膽汁中0 - 72hr的排泄量分別為給藥量的20.1±6.48%、24.5±11.1%和1.68±0.890%;而其在雌性大鼠尿液、糞便及膽汁中0 - 72hr的排泄量分別為給藥量的8.11±2.62%、7.58±3.95%和10.9±1.29%。故灌胃給藥後如式A所示的喹唑啉化合物在雄性和雌性SD大鼠尿糞和膽汁中的總排泄率分別為46.3%和26.6%。
灌胃給予比格犬10mg/kg 如式A所示的喹唑啉化合物後,如式A所示的喹唑啉化合物在雄性犬尿液和糞便中的排泄量分別為給藥量的29.2±13.5%和19.5±16.2%,其在雌性犬尿液和糞便中的排泄量分別為給藥量的41.4±12.4%和9.21±7.08%,故灌胃給藥後如式A所示的喹唑啉化合物在雄性和雌性比格犬尿糞中的總排泄率分別為48.7%和50.6%。
效果實施例4:如式A所示的喹唑啉化合物對不同細胞的抑制活性
實驗方法:
分別向96孔板中(外圍孔除外)加入100μL待測細胞懸液。將培養板放置於二氧化碳培養箱中過夜。往各孔中加入配製好的如式A所示的喹唑啉化合物(50µM為起始濃度,通過3倍稀釋,得到10個濃度梯度的如式A所示的喹唑啉化合物)。細胞板在二氧化碳培養箱中孵育72小時。向96孔板中加入25μL的CellTiter Glo試劑,避光震盪2分鐘,室溫避光靜置10分鐘,將培養板放入酶標儀中讀取化學發光值,利用XLFit繪製藥效抑制率曲線並計算IC
50值。
在不同腫瘤細胞中檢測了如式A所示的喹唑啉化合物對細胞增殖的影響。結果顯示,如式A所示的喹唑啉化合物在一些血液瘤細胞具有明顯的抑制活性。比如,在SU-DHL-6細胞中的IC
50值為0.2337μM,在SU-DHL-5細胞中的IC
50值為1.7683μM。
效果實施例5:如式A所示的喹唑啉化合物對SU-DHL-6皮下異種移植瘤模型的動物體內活性評價
實驗方法:
CB17 SCID小鼠,雌性,體重18 - 22克。SU-DHL-6細胞體外懸浮培養,培養條件為RPMI1640培養基中加10%熱滅活胎牛血清,100U/ml青黴素及100μg/ml鏈黴素37℃ 5%CO
2培養。一周兩次傳代處理。當細胞呈指數生長期時,收取細胞,用於接種。將含5 x 10^6個SU-DHL-6細胞的0.2ml細胞懸液 (細胞懸於base RPMI1640 培液中,RPMI1640: Matrigel(基質膠)=100µl: 100µl)皮下接種於每只小鼠的右後背。腫瘤平均體積達到95.79mm
3時開始分組給藥。分組方法:給藥前秤重動物,測量瘤體積。根據瘤體積隨機分組(隨機分組設計),分組及給藥方案見下表3。實驗指標是考察腫瘤生長是否可以被抑制、延緩或治癒。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為:V = 0.5
a×
b 2,
a和
b分別表示腫瘤的長徑和短徑。化合物的抑瘤療效用TGI(%)來評價。TGI(%)反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算:TGI(%)=[1-(處理組給藥結束時瘤體積-處理組給藥開始時瘤體積)/(溶劑對照組給藥結束時瘤體積-溶劑對照組給藥開始時瘤體積)]×100%。TGI≥58%認為此藥有效;TGI≥90%,認為此藥極有效。
表3:體內藥效實驗動物分組及給藥方案表
結果顯示,至給藥第15天時,CAL-101(即為Idelalisib)50mg/kg BID治療組、如式A所示的喹唑啉化合物 60mg/kg QD組、如式A所示的喹唑啉化合物 120mg/kg QD組和如式A所示的喹唑啉化合物 240mg/kg QD組的TGI分別為42.67%、71.89%、81.57%和86.98%。Two-way ANOVA 統計分析顯示CAL-101 50mg/kg BID組、如式A所示的喹唑啉化合物 60mg/kg QD組、如式A所示的喹唑啉化合物 120mg/kg QD組和如式A所示的喹唑啉化合物 240mg/kg QD組在Day15的腫瘤體積均顯著小於溶劑對照組(P值均<0.01)。如式A所示的喹唑啉化合物在三個治療劑量時均可以被荷瘤鼠耐受。腫瘤體積和重量的結果均顯示如式A所示的喹唑啉化合物 60mg/kg QD治療、如式A所示的喹唑啉化合物 120mg/kg QD 治療和如式A所示的喹唑啉化合物 240mg/kg QD治療對SU-DHL-6人淋巴瘤細胞皮下異種移植瘤生長具有顯著的抑制作用。
分組 | 數量 | 化合物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥體積 | 給藥方式 | 給藥次數 |
1 | 8 | 溶劑對照 | -- | 10µl/g | 口服 | 每天一次 x 14天 |
2 | 8 | CAL-101 | 50 | 10µl/g | 口服 | 每天兩次 x 14天 |
3 | 8 | 如式A所示的喹唑啉化合物 | 60 | 10µl/g | 口服 | 每天一次 x 14天 |
4 | 8 | 如式A所示的喹唑啉化合物 | 120 | 10µl/g | 口服 | 每天一次 x 14天 |
5 | 8 | 如式A所示的喹唑啉化合物 | 240 | 10µl/g | 口服 | 每天一次 x 14天 |
效果實施例6:如式A所示的喹唑啉化合物的臨床I期和II期數據
(1)I期臨床方案設計(爬坡和擴展方案)
患者納入標準為組織學或細胞學確診的復發或難治B細胞血液腫瘤患者,共計納入患者25例,其中濾泡性淋巴瘤10例。
本研究分為兩個階段:劑量遞增和劑量擴展;每個階段均包括單次給藥和多次給藥研究。劑量遞增階段的劑量包括20mg/天、40mg/天、80mg/天、140mg/天、200mg/天。除20mg初始劑量組僅入組1例外,每個劑量組分別入組3 - 6例受試者,40mg劑量組入組3例,80mg劑量組入組3例,140mg劑量組入組3例,200mg劑量組入組4例;其中,濾泡性淋巴瘤分別在40mg、200mg各入組了1例,80mg入組2例。在耐受性試驗結束後,進行劑量擴展試驗,劑量為80mg/天,一共入組了11例患者,其中6例濾泡性淋巴瘤患者。共計入組了濾泡性淋巴瘤患者10例。
給藥方式為:口服給藥,連續給藥期間每日1次,直到疾病進展或毒性不可耐受。
如式A所示的喹唑啉化合物片為粉末混合直壓製程的包衣片,按照第二部分製備例1和製備例2中所描述的製程製備得到。配方為第二部分實施例5的配方,製得20mg和100mg片劑。
(2)I期試驗結果與效果
如式A所示的喹唑啉化合物片在復發或難治B細胞惡性血液腫瘤患者中展示了良好的抗腫瘤活性,特別是在濾泡性淋巴瘤中顯示了非常好的療效。結果見下表,25例受試者中最佳整體療效CR為5例,PR為11例,SD為2例,PD為7例,整體最優療效ORR比例為64%(16/25)(95%CI:45.2 - 82.8%),DCR比例為72%(18/25)(95%CI:54.4 - 89.6%)。其中濾泡性淋巴瘤最優療效的ORR和DCR比例均為90.0%(9/10)。
總緩解率(Overall response rate, ORR);疾病控制率(Disease control rate, DCR);CR=完全緩解;PR=部分緩解;SD=病情穩定;PD=疾病進展。
B細胞淋巴瘤的療效評價標準參考《淋巴瘤的療效評價標準IRWG(節選),惡性淋巴瘤療效評價的修訂標準》。
表4:最優療效統計表
項目 | 20mg組 | 40mg組 | 80mg組 | 140mg組 | 200mg組 | 合計 |
濾泡性淋巴瘤最優療效 | ||||||
CR | 0(0.00) | 0(0.00) | 3(37.50) | 0(0.00) | 0(0.00) | 3(30.00) |
PR | 0(0.00) | 1(100.00) | 5(62.50) | 0(0.00) | 0(0.00) | 6(60.00) |
SD | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) |
PD | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 1(100.00) | 1(10.00) |
缺失 | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) |
合計 | 0(0.00) | 1(100.00) | 8(100.00) | 0(0.00) | 1(100.00) | 10(100.00) |
ORR情況 | ||||||
總例數 | 0 | 1 | 8 | 0 | 1 | 10 |
ORR例數 | 0 | 1 | 8 | 0 | 0 | 9 |
比例(%) | 0.0 | 100.0 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 90.0 |
比例的95%CI | (0.0,0.0) | (100.0,100.0) | (100.0,100.0) | (0.0,0.0) | (0.0,0.0) | (71.4,100.0) |
DCR情況 | ||||||
總例數 | 0 | 1 | 8 | 0 | 1 | 10 |
DCR例數 | 0 | 1 | 8 | 0 | 0 | 9 |
比例(%) | 0.0 | 100.0 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 90.0 |
(3)I期安全性效果數據
患者納入標準為組織學或細胞學確診的復發或難治B細胞血液腫瘤患者,共計納入患者25例,其中濾泡性淋巴瘤10例。本研究分為兩個階段:劑量遞增和劑量擴展;每個階段均包括單次給藥和多次給藥研究。劑量遞增階段的劑量包括20mg/天、40mg/天、80mg/天、140mg/天、200mg/天。除20mg初始劑量組僅入組1例外,每個劑量組分別入組3 - 6例受試者,40mg劑量組入組3例,80mg劑量組入組3例,140mg劑量組入組3例,200mg劑量組入組4例。劑量擴展研究在80mg 劑量組中進行。在28天觀察期內均未發生劑量限制性毒性(DLT),從不良事件的發生情況來看,如式A所示的喹唑啉化合物片單次和多次給藥耐受性良好。
根據I期臨床結果,證明如式A所示的喹唑啉化合物安全性良好可控。
基於臨床前結果,在經常規標準治療無效的或缺乏標準治療的復發或難治B細胞惡性血液腫瘤患者中開展如式A所示的喹唑啉化合物單臂、開放、單次及多次給藥、劑量遞增的耐受性及藥代動力學I期臨床研究,研究結果提示如式A所示的喹唑啉化合物安全性可控,耐受性較好。
綜上所述,如式A所示的喹唑啉化合物在20 - 200mg劑量範圍內安全可耐受,可以緩解和控制復發或難治B細胞惡性腫瘤病情進展,特別是在濾泡性淋巴瘤中顯示了非常好的療效。
(4)上市同靶點藥物數據對比
目前FDA批准上市的PI3k δ抑制劑Idelalisib治療難治復發濾泡性淋巴瘤的客觀緩解率(ORR)為39%,而PI3K γ,δ抑制劑Duvelisib治療難治復發濾泡性淋巴瘤的ORR為42%;Copanlisib治療難治復發濾泡性淋巴瘤的ORR為59%。(數據從上市藥物說明書中獲得)。
如式A所示的喹唑啉化合物在臨床I期治療濾泡性淋巴瘤最優療效的ORR為90.0%(9/10)。如式A所示的喹唑啉化合物治療復發和/或難治濾泡性淋巴瘤患者的單臂、開放、多中心II期臨床試驗,入組標準為接受過二線或二線以上全身系統治療後進展(曾接受過CD20單抗和至少一個烷化劑治療,烷化劑包括但不限於苯達莫司汀,環磷醯胺,異環磷醯胺,氯苯丁胺,馬法蘭,白消安,亞硝基),入組了93例受試者。受試者服用如式A所示的喹唑啉化合物片,每日一次,口服給藥,每次20mg片劑4片,直到疾病進展或毒性不可耐受。89例受試者進行了至少一次的影像評估,獨立數據評估(淋巴瘤療效評價標準IRWG)結果顯示:如式A所示的喹唑啉化合物在89例(可評估病例)復發/難治濾泡性淋巴瘤的患者中,ORR達80%以上。從統計結果分析來看,ORR從同類藥物的50%左右提高到了80%左右,較同類藥物有較明顯的優勢。
第二部分
下列實施例中使用的如式A所示的喹唑啉化合物,按照專利CN104557872A中記載的化合物10的製備方法製備得到,並按照專利CN110950844A中實施例8的方法重結晶。
下列實施例中所用的材料在下表中示出:
下列實施例中所用的設備在下表中示出:
材料 | 供應商 |
微晶纖維素PH200 | 德國瑞登梅爾父子有限公司 |
甘露醇SD200 | 法國羅蓋特公司 |
玉米澱粉 | 海鹽六和藥業有限公司 |
低取代羥丙基纖維素LH-31 | 日本信越化學工業株式會社 |
交聯羧甲基纖維素鈉VIVASOL ® | 德國瑞登梅爾父子有限公司 |
交聯聚維酮Kollidon ®CL | 巴斯夫股份公司 |
硬脂酸鎂 | 荷蘭Peter Greven公司 |
薄膜包衣預混劑(歐巴代 ®Ⅰ) | 上海卡樂康包衣技術有限公司 |
工序 | 設備名稱 | 供應商 |
總混 | 料斗混合機 | 南通貝特醫藥機械有限公司 |
整粒機 | 加拿大QUADRO公司 | |
壓片 | 旋轉式壓片機 | 北京國藥龍立科技有限公司 |
包衣 | 高效包衣機 | 加拿大O’HARA公司 |
在實施例1、2、3A和3B中,溶出方法均按照2015年版《中國藥典》四部通則0931第二法,以37℃、含0.2% SDS的pH6.8磷酸鹽緩衝液900ml為溶出介質,轉速為75轉/分鐘,合適時間間隔取樣,相同體積溶出介質補液,0.45μm濾膜過濾,高效液相測定含量計算溶出率。
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,按照常規方法和條件,或按照商品說明書選擇。
製備例1、片芯製備
按照設計的處方組成秤取處方量的如式A所示的喹唑啉化合物和各輔料,將如式A所示的喹唑啉化合物、填充劑和崩解劑分別過30目篩網,潤滑劑過60目篩網;將如式A所示的喹唑啉化合物與填充劑在混合機中混合均勻,得預混物1;將崩解劑加入到預混物1中,使用混合機混合均勻,得預混物2;使用整粒機過篩預混物2,得預混物3;將預混物3和潤滑劑在混合機中進行混合,得總混物料;使用配備有5mm、D型圓型沖模或11*5.5mm、上沖刻Half線鍵型沖模的旋轉式壓片機對總混物料進行壓片,以分別形成包含有20mg 或100mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。
製備例2、薄膜包衣片製備
將薄膜包衣預混劑粉末加入到攪拌中的純化水中,持續攪拌45分鐘,配製成薄膜包衣預混劑固含量為10%(w/w)的包衣液,採用高效包衣機對上述製備例1所描述的製程製造的片芯包衣至包衣增重範圍為2% - 5%,以分別形成包含20mg 或100mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片。
實施例1、片芯處方F1 - F8
崩解劑的種類和數量直接影響片劑的崩解和藥物活性成分的釋放速率。分別篩選了交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素作為崩解劑的處方組成F1 - F8,並對處方中崩解劑的用量進行了篩選。採用上述製備例1所描述的製程來製造藥物組合物,分別得到包含20mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。以壓片過程中出片順暢程度和溶出度作為考察指標,處方組成和結果在下表5中示出。
表5. 處方F1 - F8及結果
―表示未使用。
實驗結果:處方F1 - F8壓片過程順流暢,均無粘沖現象,僅使用交聯聚維酮或僅使用交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑的處方F1 - F6的片芯崩解迅速,如式A所示的喹唑啉化合物快速溶出,30分鐘時的累積溶出均超過90%;崩解劑中加入了低取代羥丙基纖維素的處方F7和F8,片芯崩解遲緩,如式A所示的喹唑啉化合物溶出速率非常慢,30分鐘時的累積溶出僅為72%和67%。
物料量(g) | 處方 | ||||||||
F1 | F2 | F3 | F4 | F5 | F6 | F7 | F8 | ||
如式A所示的喹唑啉化合物 | 12.5 | 12.5 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 12.5 | |
微晶纖維素 | 3.25 | 3.25 | 10 | 10 | 10 | 10 | 2.5 | 2 | |
甘露醇 | 6.25 | 6.25 | 3.2 | ― | 3.2 | ― | 6.25 | 5 | |
玉米澱粉 | ― | ― | ― | 3.2 | ― | 3.2 | 1.5 | 1.25 | |
交聯聚維酮 | 2.875 | ― | 1.5 | 1.5 | ― | ― | ― | ― | |
交聯羧甲基纖維素鈉 | ― | 2.875 | ― | ― | 1.5 | 1.5 | 1.25 | 1.25 | |
低取代羥丙基纖維素 | ― | ― | ― | ― | ― | ― | 3.425 | 2.875 | |
硬脂酸鎂 | 0.125 | 0.125 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.075 | 0.125 | |
壓片過程現象 | 無粘沖 | 無粘沖 | 無粘沖 | 無粘沖 | 無粘沖 | 無粘沖 | 無粘沖 | 無粘沖 | |
溶出度,% | 5分鐘 | 50 | 53 | 62 | 60 | 74 | 60 | 29 | 25 |
10分鐘 | 70 | 69 | 78 | 79 | 88 | 77 | 37 | 31 | |
15分鐘 | 81 | 78 | 87 | 88 | 93 | 86 | 50 | 48 | |
30分鐘 | 93 | 90 | 96 | 92 | 97 | 91 | 72 | 67 | |
45分鐘 | 95 | 95 | 98 | 97 | 97 | 98 | 83 | 81 |
實施例2、薄膜包衣片處方F9 - F10
潤滑劑的用量會影響到壓片順暢程度和藥物活性成分的溶出速率。在實施例1中溶出最優處方F5的基礎上,分別篩選了不同用量的硬脂酸鎂作為潤滑劑的處方組成F9和F10。採用上述製備例1所描述的製程來製造藥物組合物,分別得到包含20mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。配製薄膜包衣預混劑(歐巴代
®Ⅰ)固含量為10%(w/w)的包衣液,採用高效包衣機(BGB-5F,浙江小倫製藥機械有限公司)對片芯進行包衣,以針對處方F9和F10分別給出包衣增重約為3.5%的包含有20mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片。以壓片過程中出片順暢程度和溶出度作為考察指標,實施例2的薄膜包衣片(在包衣之前的)處方組成和結果在下表6中示出。
表6. 處方F9 - F10及結果
實驗結果:處方F9和F10壓片過程流暢,均無粘沖現象,薄膜包衣片崩解迅速,如式A所示的喹唑啉化合物溶出速率基本一致,30分鐘累積溶出分別為88%和92%,均符合成品溶出度放行標準(≥70%)。
物料量(g) | 處方 | ||
F9 | F10 | ||
如式A所示的喹唑啉化合物 | 200 | 200 | |
微晶纖維素 | 201 | 199 | |
甘露醇 | 64 | 64 | |
交聯羧甲基纖維素鈉 | 30 | 30 | |
硬脂酸鎂 | 5 | 7 | |
壓片過程現象 | 無粘沖 | 無粘沖 | |
溶出度,% | 5分鐘 | 59 | 58 |
10分鐘 | 72 | 74 | |
15分鐘 | 79 | 81 | |
30分鐘 | 88 | 92 | |
45分鐘 | 92 | 96 |
實施例3A和3B、薄膜包衣片製備(20mg規格,2萬片)
採用上述製備例1所描述的製程來製造藥物組合物,得到包含20mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。配製薄膜包衣預混劑(歐巴代
®Ⅰ)固含量為10%(w/w)的包衣液,採用高效包衣機(BGB-5F,浙江小倫製藥機械有限公司)對片芯按包衣增重範圍為2% - 5%進行包衣,以針對實施例3A給出包衣增重為2.5%的包含有20mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片約2萬片,和針對實施例3B給出包衣增重為4.5%的包含有20mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片約2萬片。實施例3A和3B的薄膜包衣片(在包衣之前的)批處方量在下表7中示出。
表7. 實施例3A、3B製造的薄膜包衣片(在包衣之前)處方(20mg規格,2萬片)
實施例3A和3B的薄膜包衣片在含0.2%SDS的pH6.8磷酸鹽緩衝液中的溶出度結果在下表8中示出。結果表明,包衣增重分別為2.5%和4.5%的20mg規格薄膜包衣片均崩解迅速,如式A所示的喹唑啉化合物溶出速率基本一致,30分鐘累積溶出分別為93%和92%,均符合成品溶出度放行標準(≥70%)。
表8. 實施例3A、3B製造的薄膜包衣片在0.2%SDS的pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出度結果
片劑組成 | 功能 | 成分 | 批處方量(g) |
片芯 | 藥物活性成分 | 如式A所示的喹唑啉化合物 | 400 |
填充劑 | 微晶纖維素 | 400 | |
填充劑 | 甘露醇 | 128 | |
崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉 | 60 | |
潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 12 |
溶出度,% | 實施例 | 平均溶出(%,n=6) | |||
時間 | |||||
5分鐘 | 10分鐘 | 15分鐘 | 30分鐘 | 45分鐘 | |
3A | 60 | 77 | 85 | 93 | 96 |
3B | 59 | 74 | 81 | 92 | 96 |
實施例4:中試規模薄膜包衣片製備(20mg規格,30萬片)
使用粉末直接壓片製程來製造中試規模的藥物組合物。將如式A所示的喹唑啉化合物、填充劑和崩解劑分別過30目篩網,潤滑劑過60目篩網;將如式A所示的喹唑啉化合物與填充劑在50升的料斗混合機(HBD200型,南通貝特醫藥機械有限公司)中混合均勻,得預混物1;將崩解劑加入到預混物1中,使用料斗混合機混合均勻,得預混物2;使用安裝有032R篩網和方形葉輪的整粒機(Comil U10,加拿大QUADRO)過篩預混物2,得預混物3;將預混物3和潤滑劑在料斗混合機中進行混合,得總混物料;使用配備有5mm D型圓型沖模的旋轉壓片機(P2020,德國Fette)對總混物料進行壓片,以形成包含有20mg 如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。配製薄膜包衣預混劑(歐巴代
®Ⅰ)固含量為10%(w/w)的包衣液,採用高效包衣機(BGB-40F,浙江小倫製藥機械有限公司)對片芯進行包衣至包衣增重3.5%,得到中試規模的包含有20mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片。實施例4的薄膜包衣片批處方量在下表9中示出。
表9. 中試規模薄膜包衣片處方(20mg規格,30萬片)
a:製造過程中按50%包衣效率計算,實際批處方使用量為1.050Kg。
b:製造過程中按50%包衣效率計算,實際批處方使用量為9.450Kg,純化水在包衣過程中除去。
片劑組成 | 功能 | 成分 | 批處方量(Kg) |
片芯 | 藥物活性成分 | 如式A所示的喹唑啉化合物 | 6.000 |
填充劑 | 微晶纖維素 | 6.000 | |
填充劑 | 甘露醇 | 1.920 | |
崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉 | 0.900 | |
潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 0.180 | |
包衣 | 包衣劑 | 薄膜包衣預混劑 | 0.525 a |
包衣溶劑 | 純化水 | 4.725 b |
實施例5:100mg規格薄膜包衣片製備
採用上述製備例1所描述的方法來製造藥物組合物,得到包含100mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。配製薄膜包衣預混劑(歐巴代
®Ⅰ)固含量為10%(w/w)的包衣液,採用高效包衣機對片芯進行包衣至包衣增重3.5%,得到包含有100mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片。實施例5的薄膜包衣片批處方量在下表10中示出。
表10. 100mg規格薄膜包衣片處方
a:製造過程中按50%包衣效率計算,實際批處方使用量為0.264Kg。
b:製造過程中按50%包衣效率計算,實際批處方使用量為2.376Kg,純化水在包衣過程中除去。
片劑組成 | 功能 | 成分 | 批處方量(Kg) |
片芯 | 藥物活性成分 | 如式A所示的喹唑啉化合物 | 1.500 |
填充劑 | 微晶纖維素 | 1.500 | |
填充劑 | 甘露醇 | 0.480 | |
崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉 | 0.225 | |
潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 0.045 | |
包衣 | 包衣劑 | 薄膜包衣預混劑 | 0.132 a |
包衣溶劑 | 純化水 | 1.188 b |
試驗例1:藥物組合物關鍵質量屬性測定
對上述實施例4製造的藥物組合物進行藥物的關鍵質量屬性測定,考核項目包括性狀、含量均勻度、含量、有關物質、溶出度,考核結果在下表11中示出。
性狀:目視觀察,記錄薄膜包衣片外觀,以及除去包衣後的片芯外觀。
含量均勻度:取10片供試品,按照含量測定條件下高效液相色譜方法,分別測定每一個單劑以標示量為100的相對含量xi。照含量均勻度檢查法(2015年版《中國藥典》四部通則0941),計算A+2.2S。
有關物質和含量測定:照高效液相色譜法(2015年版《中國藥典》四部通則0512),採用加響應因子的主成分外標法以峰面積計算藥物組合物中如式A所示的喹唑啉化合物的各已知雜質和未知雜質及總雜質含量(報告限:0.05%);採用外標法以峰面積計算藥物組合物中如式A所示的喹唑啉化合物的含量。
溶出度:照溶出度測定法(2015年版《中國藥典》四部通則0931第二法),以含0.2%SDS的pH6.8磷酸鹽緩衝液900ml為溶出介質,轉速為75轉/分鐘,取6片供試品,且每個溶出杯中放1片,經30分鐘時取液10ml,0.45μm濾膜過濾,高效液相測定含量計算如式A所示的喹唑啉化合物的溶出度。
表11. 實施例4製造的藥物組合物關鍵質量屬性考核結果
實驗結果:實施例4製造的包含20mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片的各關鍵質量屬性的考核結果均符合成品放行質量標準。
試驗例2:藥物組合物溶出曲線測定
分別對上述實施例4和5製造的藥物組合物進行溶出曲線測定。
照溶出度測定法(2015年版《中國藥典》四部通則0931第二法),轉速為75轉/分鐘,以0.1mol/L鹽酸溶液(9ml鹽酸,加水使成1000ml)或含0.2%SDS的pH6.8磷酸鹽緩衝液900ml為溶出介質,從每個實施例製造的薄膜包衣片中取6片供試品,且每個溶出杯中放1片,合適時間間隔取樣,相同體積溶出介質補液,0.45μm濾膜過濾,高效液相測定含量計算如式A所示的喹唑啉化合物的累積溶出率,測定結果在下表12和附圖1 - 2中示出。
表12. 實施例4、5製造的藥物組合物溶出曲線測定結果
實驗結果:在0.1mol/L鹽酸溶液中,20mg和100mg規格薄膜包衣片均可迅速且完全溶出,30分鐘累積溶出均達到100%。在含0.2%SDS的pH6.8磷酸鹽緩衝液中,100mg規格薄膜包衣片的溶出速率稍慢於20mg規格,30分鐘累積溶出 88%,符合成品溶出度放行標準(≥70%)。
溶出 介質 | 實施例 | 規格 | 平均溶出(%,n=6) | ||||
時間 | |||||||
5分鐘 | 10分鐘 | 15分鐘 | 30分鐘 | 45分鐘 | |||
0.1mol/L鹽酸溶液 | 4 | 20mg | 99 | 101 | 101 | 101 | 101 |
5 | 100mg | 86 | 97 | 99 | 100 | 99 | |
含0.2%SDS的pH6.8磷酸鹽緩衝液 | 4 | 20mg | 70 | 78 | 87 | 96 | 101 |
5 | 100mg | 44 | 62 | 72 | 88 | 94 |
效果實施例1 :影響因素試驗
採用實施例4製造的藥物組合物裸露放置在高溫(60℃)、高濕(25±2℃、RH92.5%)、光照(4500±500Lux)影響因素條件下考核30天,照上述試驗例1中的測試方法對藥物組合物的穩定性進行考核,考核指標包括性狀、有關物質、溶出度和含量。具體結果在下表13 - 15中示出。
表13. 實施例4製造的藥物組合物高溫影響因素試驗結果匯總
表14. 實施例4製造的藥物組合物高濕影響因素試驗結果匯總
a:吸濕增重為高濕影響因素試驗的考察項,無限度要求。
表15. 實施例4製造的藥物組合物光照影響因素試驗結果匯總
表13 - 15的結果表明,本發明提供的如式A所示的喹唑啉化合物的藥物組合物,在高溫、高濕、光照影響因素條件下分別裸露放置5天、10天、30天后測定,藥物組合物的各項考核指標與影響因素試驗處理前相比,均無明顯變化。高濕條件下放置30天,藥物組合物無明顯的吸濕增重。
考核項目 | 限度 要求 | 0天 | 60℃ | |||
5天 | 10天 | 30天 | ||||
性狀 | 黃色或類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | |
有關物質 | 雜質A | ≤ 0.2% | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 |
雜質C | ≤ 0.2% | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 | |
其它雜質 | ≤ 0.3% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | |
總雜質 | ≤ 3.0% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | |
溶出度(n=6) | 30分鐘,不得小於標示量的70% | 95% - 98% 均值:96% | 97% - 99% 均值:98% | 97% - 100% 均值:99% | 97% - 99% 均值:98% | |
含量 | 標示量的90.0% -110.0% | 103.0% | 103.7% | 102.9% | 104.1% |
考核項目 | 限度 要求 | 0天 | 25℃,RH92.5% | |||
5天 | 10天 | 30天 | ||||
性狀 | 黃色或類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | |
吸濕增重 a | ― | ― | 0.34% | 0.57% | 0.47% | |
有關物質 | 雜質A | ≤ 0.2% | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 |
雜質C | ≤ 0.2% | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 | |
其它雜質 | ≤ 0.3% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | |
總雜質 | ≤ 3.0% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | |
溶出度(n=6) | 30分鐘,不得小於標示量的70% | 95% - 98% 均值:96% | 95% - 98% 均值:96% | 94% - 97% 均值:96% | 94% - 97% 均值:95% | |
含量 | 標示量的90.0% -110.0% | 103.0% | 103.3% | 102.7% | 102.9% |
考核項目 | 限度 要求 | 0天 | 4500±500Lux | |||
5天 | 10天 | 30天 | ||||
性狀 | 黃色或類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | 類黃色薄膜衣片,除去包衣後顯檸檬黃色 | |
有關物質 | 雜質A | ≤ 0.2% | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 |
雜質C | ≤ 0.2% | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 | 未檢出 | |
其它雜質 | ≤ 0.3% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | |
總雜質 | ≤ 3.0% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | < 0.05% | |
溶出度(n=6) | 30分鐘,不得小於標示量的70% | 95% - 98% 均值:96% | 97% - 101% 均值:100% | 98% - 102% 均值:100% | 97% - 99% 均值:98% | |
含量 | 標示量的90.0% -110.0% | 103.0% | 102.9% | 102.9% | 103.1% |
應當理解,本發明所述的實施例僅用於說明目的,通過實施例將有助於進一步理解本發明,但不用於限制本發明的內容。對於本發明所屬領域具通常知識者而言,對於材料和方法兩者的許多改變可在不脫離本發明範圍的情況下實施,這些改變或改進包括在本申請的主旨和範圍以及所附申請專利範圍的範圍內。
無
圖1為第二部分實施例4和5提供的如式A所示的喹唑啉化合物的藥物組合物在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線圖。
圖2為第二部分實施例4和5提供的如式A所示的喹唑啉化合物的藥物組合物在含0.2%SDS的pH6.8磷酸鹽緩衝液中的溶出曲線圖。
Claims (10)
- 如請求項1所述的物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用,其特徵在於,所述的物質X為治療有效量的; 和/或,所述B細胞血液瘤為B細胞淋巴瘤; 和/或,所述藥物通過口服使用; 和/或,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計,所述的藥物的施用劑量為一次0.33mg/kg -3.33mg/kg; 和/或,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計,所述的藥物的施用劑量為20mg - 200mg/天; 和/或,所述的藥物的施用頻率為1 - 5次/天; 和/或,所述的藥物的施用療程為14 - 84天/療程; 和/或,所述的藥物共計施用1 - 20個療程; 和/或,所述的藥物的單位劑型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量為5mg - 500mg; 和/或,所述的藥物的施用對象為人類; 和/或,所述的藥用輔料包括填充劑; 和/或,所述的藥用輔料包括崩解劑; 和/或,所述的藥用輔料包括潤滑劑; 和/或,所述的藥物為片劑或膠囊。
- 如請求項2所述的物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用,其特徵在於,當所述B細胞血液瘤為B細胞淋巴瘤時,所述B細胞淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤; 和/或,當以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計時,所述的藥物的施用劑量為一次0.66mg/kg -2.3mg/kg; 和/或,當以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計時,所述的藥物的施用劑量為20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天; 和/或,當所述的藥物的施用頻率為1 - 5次/天時,所述的藥物的施用頻率為1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天; 和/或,當所述的藥物的施用療程為14 - 84天/療程時,所述的藥物的施用療程為14天/療程、28天/療程、42天/療程、56天/療程、70天/療程或84天/療程; 和/或,所述的藥物共計施用10 - 20個療程; 和/或,所述的藥物的單位劑型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量為10mg - 120mg; 和/或,當所述的藥用輔料包括填充劑時,所述的填充劑為微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉中的一種或多種; 和/或,當所述的藥用輔料包括填充劑時,所述的填充劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的10% - 90%; 和/或,當所述的藥用輔料包括崩解劑時,所述的崩解劑為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉; 和/或,當所述的藥用輔料包括崩解劑時,所述的崩解劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的1% - 20%; 和/或,當所述的藥用輔料包括潤滑劑時,所述的潤滑劑選自硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、微粉矽膠和硬脂酸鋅中的一種或多種; 和/或,當所述的藥用輔料包括潤滑劑時,所述的潤滑劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的0.1% - 5.0%; 和/或,當所述的藥物為片劑或膠囊時,所述的片劑為包衣片。
- 如請求項3所述的物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用,其特徵在於,當所述B細胞淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤時,所述非霍奇金淋巴瘤為濾泡性淋巴瘤; 和/或,以所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量計,所述的藥物的施用劑量為一次1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/kg; 和/或,所述的藥物的施用療程為28天/療程; 和/或,所述的藥物組合物共計施用10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個療程; 和/或,所述的藥物的單位劑型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量為20 - 100mg; 和/或,當所述的藥用輔料包括填充劑時,所述的填充劑為微晶纖維素、微晶纖維素和甘露醇的混合物、或、微晶纖維素和玉米澱粉的混合物; 和/或,當所述的藥用輔料包括填充劑時,所述的填充劑以重量計為藥物組合物總重量的30% - 70%; 和/或,當所述的藥用輔料包括崩解劑時,所述的崩解劑為交聯聚維酮或交聯羧甲基纖維素鈉; 和/或,當所述的藥用輔料包括崩解劑時,所述的崩解劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的3% - 15%; 和/或,當所述的藥用輔料包括潤滑劑時,所述的潤滑劑為硬脂酸鎂; 和/或,當所述的藥用輔料包括潤滑劑時,所述的潤滑劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的0.3% - 2.0%; 和/或,當所述的片劑為包衣片時,所述的包衣片為薄膜包衣片。
- 如請求項4所述的物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用,其特徵在於,當所述非霍奇金淋巴瘤為濾泡性淋巴瘤時,所述濾泡性淋巴瘤為復發和/或難治濾泡性淋巴瘤,例如,復發或難治濾泡性淋巴瘤; 和/或,所述的藥物施用在接受過一次或一次以上系統性治療方案的復發或難治濾泡性淋巴瘤的患者上,例如,施用在接受過一次或一次以上系統性治療方案的復發濾泡性淋巴瘤的患者上; 和/或,所述的藥物施用在既往治療方案為接受過二線或二線以上全身系統治療後進展的患者上,所述二線或二線以上全身系統治療為曾接受過CD20單抗和至少一個烷化劑治療; 和/或,所述的藥物組合物的單位劑型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量為20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg; 和/或,所述的藥物組合物共計施用12個療程; 和/或,所述的藥用輔料包括填充劑,所述的填充劑以重量計為藥物組合物總重量45% - 55%; 和/或,當所述的填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物時,所述的微晶纖維素和所述的甘露醇的質量比為10:1 - 1:10,例如,6:1 - 2:1,又例如,4:1 - 3:1; 和/或,當所述的藥用輔料包括崩解劑時,所述的崩解劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的4% - 8%; 和/或,所述的藥用輔料包括潤滑劑時,所述的潤滑劑以重量計為所述的藥物組合物總重量的0.8% - 1.4%; 和/或,當所述的包衣片為薄膜包衣片時,所述的薄膜包衣片中,與片芯重量相比,包衣劑的重量增重選自2% - 5%; 和/或,當所述的包衣片為薄膜包衣片時,用於所述的薄膜包衣片的包衣劑是基於羥丙基甲基纖維素為主要成膜聚合物的薄膜包衣預混劑。
- 如請求項5所述的物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用,其特徵在於,當所述的藥物施用在接受過一次或一次以上系統性治療方案的復發或難治濾泡性淋巴瘤的患者上時,所述的藥物施用在接受過二次或二次以上系統性治療方案的復發或難治濾泡性淋巴瘤的患者上,例如,施用在接受過二次或二次以上系統性治療方案的復發濾泡性淋巴瘤的患者上; 和/或,所述的藥物施用在既往治療方案為接受過二線或二線以上全身系統治療後進展的患者上,所述二線或二線以上全身系統治療為曾接受過CD20單抗和至少一個烷化劑治療,所述烷化劑為苯達莫司汀、環磷醯胺、異環磷醯胺、氯苯丁胺、馬法蘭、白消安和亞硝基的一種或多種;例如,所述的藥物施用在既往治療方案為接受過R-CHOP、BR和R-CVP中的一種或多種治療方案的患者上; 和/或,所述的藥物組合物,包括以重量計的如下成分: 1)40% - 50%的如式A所示的喹唑啉化合物; 2)45% - 55%的填充劑,所述的填充劑為微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉中的一種、兩種或多種; 3)4% - 8%的崩解劑,所述崩解劑為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉; 4)0.8% - 1.4%的潤滑劑,所述的潤滑劑為硬脂酸鎂; 和/或,當所述的包衣片為薄膜包衣片時,用於所述的薄膜包衣片的包衣劑為商購自卡樂康公司,商標名“歐巴代 ®Ⅰ”的薄膜包衣預混劑; 和/或,當所述的包衣片為薄膜包衣片時,所述的薄膜包衣片中,與片芯重量相比,包衣劑的重量增重為3.5%。
- 如請求項6所述的物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用,其特徵在於, 所述的藥物組合物,包括以重量計的如下成分:
組分 重量百分比(%) 如式A所示的喹唑啉化合物 40 - 50 微晶纖維素 30 - 45 甘露醇 5 - 15 交聯聚維酮 4 - 8 硬脂酸鎂 0.8 - 1.4 組分 重量百分比(%) 如式A所示的喹唑啉化合物 40 - 50 微晶纖維素 30 - 45 甘露醇 5 - 15 交聯羧甲基纖維素鈉 4 - 8 硬脂酸鎂 0.8 - 1.4 組分 重量百分比(%) 如式A所示的喹唑啉化合物 40 - 50 微晶纖維素 30 - 45 玉米澱粉 5 - 15 交聯聚維酮 4 - 8 硬脂酸鎂 0.8 - 1.4 組分 重量百分比(%) 如式A所示的喹唑啉化合物 40 - 50 微晶纖維素 35 - 45 玉米澱粉 5 - 15 交聯羧甲基纖維素鈉 4 - 8 硬脂酸鎂 0.8 - 1.4 - 如請求項7所述的物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用,其特徵在於,所述藥物組合物由如下組分組成:
組分 重量百分比(%) 如式A所示的喹唑啉化合物 40 微晶纖維素 40 甘露醇 12.8 交聯羧甲基纖維素鈉 6 硬脂酸鎂 1.2 - 如請求項9所述的物質X在製備B細胞淋巴瘤抑制劑中的應用,其特徵在於,所述B細胞淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤,較佳地,所述非霍奇金淋巴瘤為濾泡性淋巴瘤,更佳地,所述濾泡性淋巴瘤為復發和/或難治濾泡性淋巴瘤。本發明公開了一種喹唑啉化合物及藥物組合物的應用。本發明的物質X為如式A所示的喹唑啉化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物;本發明的藥物組合物包括物質X和藥用輔料。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110327022.9 | 2021-03-26 | ||
CN202110327022 | 2021-03-26 | ||
CN202210227474.4 | 2022-03-08 | ||
CN202210227474.4A CN115120596A (zh) | 2021-03-26 | 2022-03-08 | 一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202245786A true TW202245786A (zh) | 2022-12-01 |
Family
ID=83376474
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111111509A TW202245786A (zh) | 2021-03-26 | 2022-03-25 | 喹唑啉化合物及藥物組合物的應用 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115120596A (zh) |
TW (1) | TW202245786A (zh) |
WO (1) | WO2022199373A1 (zh) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA122822C2 (uk) * | 2013-04-08 | 2021-01-06 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО[1,2-c]ХІНАЗОЛІНІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЛІМФОМ |
AU2014336775B2 (en) * | 2013-10-16 | 2018-04-05 | Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd | Fused heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof |
JP7038263B2 (ja) * | 2019-01-16 | 2022-03-17 | シャンハイ インリー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | モルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体 |
WO2021024191A2 (en) * | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination treatments with benzodiazepinone compounds and phosphoinositide 3-kinase pathway inhibitors for treating cancer |
-
2022
- 2022-03-08 WO PCT/CN2022/079678 patent/WO2022199373A1/zh active Application Filing
- 2022-03-08 CN CN202210227474.4A patent/CN115120596A/zh active Pending
- 2022-03-25 TW TW111111509A patent/TW202245786A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022199373A1 (zh) | 2022-09-29 |
CN115120596A (zh) | 2022-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI635863B (zh) | 帕博西里之固態劑型 | |
RU2616262C2 (ru) | Композиции и способы лечения миелофиброза | |
KR102490547B1 (ko) | 퀴놀린 유도체로 갑상선암을 치료하기 위한 방법과 용도 및 갑상선암을 치료하기 위한 약학적 조성물 | |
KR102439911B1 (ko) | 제약학적 복합제제 | |
WO2019232257A1 (en) | Composition and method of treating cancer associated with egfr mutation | |
CA2563739A1 (en) | Bioavailable solid dosage forms of metaxalone | |
WO2004054574A1 (ja) | 経口固形医薬 | |
JP2020531477A (ja) | 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群又は腺筋症を治療するための医薬製剤 | |
US11938116B2 (en) | Treatments with nirogacestat | |
JP2023027312A (ja) | 5-クロロ-n4-[2-(ジメチルホスホリル)フェニル]-n2-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジアミンを含む医薬製剤 | |
JP2020523334A (ja) | 過活動膀胱の治療のためのビベグロンの投薬 | |
JP2008534621A (ja) | リオチロニンからなる放出制御型医薬組成物、並びにその製造方法及び使用方法 | |
WO2022199375A1 (zh) | 一种喹唑啉化合物的药物组合物及其制备方法 | |
AU2019324155A1 (en) | Platelet count-agnostic methods of treating myelofibrosis | |
WO2022199373A1 (zh) | 一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用 | |
TW202122087A (zh) | 包含bpi-7711的藥用組合物及其製備方法 | |
JP2022534886A (ja) | エストロゲン受容体アルファ阻害剤の経口剤形を用いて癌を治療する方法 | |
TW202245787A (zh) | 喹唑啉化合物及藥物組合物的應用 | |
TWI814468B (zh) | 藥用組合物、其製備方法及用途 | |
TW202207942A (zh) | 包含craf抑制劑的治療組合 | |
WO2024061267A1 (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和用途 | |
TW201607568A (zh) | 包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇鈉之醫藥劑型 | |
TW202339723A (zh) | 一種固體藥物組合物 | |
WO2022248401A1 (en) | A plurality of tasquinimod particles and use thereof | |
CN114845723A (zh) | 包含喹唑啉衍生物或其盐的药物组合物 |