CN102836159B

CN102836159B - 达沙替尼分散体及其制备方法和其在片剂中的应用

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Publication number: CN102836159B
Application number: CN201110173055.9A
Authority: CN
Inventors: 王勇; 张仓; 陈跃坚; 邢臻真; 张文萍; 沈振涛
Original assignee: Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-06-24
Filing date: 2011-06-24
Publication date: 2014-12-10
Anticipated expiration: 2031-06-24
Also published as: CN102836159A

Abstract

本发明属于药物制剂领域，特别是涉及达沙替尼的分散体及其制备方法，以及应用这种分散体制备的达沙替尼分散片剂。本发明以达沙替尼为活性成分，制成达沙替尼固体分散体，并将其制成不同规格的片剂。本发明提供的达沙替尼的固体分散片，很好地克服了达沙替尼普通口服片在药物释放过程中易出现粘结，使药物释放不完全，从而造成生物利用度偏低等缺陷。因而能进一步提高达沙替尼药物的生物利用度，更有效地发挥药物的治疗作用；且这种制备工艺简便易行。

Description

达沙替尼分散体及其制备方法和其在片剂中的应用

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别是涉及达沙替尼的分散体及其制备方法，以及应用这种分散体制备的达沙替尼分散片剂。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib)，商品名为Sprycel^TM，是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂。该药于2006年6月28日通过美国FDA的优先审批，用于对既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者(Ph+ALL)。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构式为：

目前已上市的达沙替尼剂型以口服片剂为主，参见WO2006121742，WO2007035874；研究发现，这种口服片在释放过程中易出现粘结，造成药物释放不完全，从而会造成生物利用度偏低。文献BCR-ABL络氨酸激酶抑制剂的研究进展东南大学学报 2010 29（2）232-236报道达沙替尼在哺乳动物中，其口服的生物利用度为14-34%。

由于达沙替尼溶解性差，所以其制剂生物利用度较低，药物的吸收速率又取决于溶出速率，溶出速率随分散度的提高而提高，固体分散体中的载体多为水溶性，因此可以将药物制成固体分散体，从而改善难溶性药物的生物利用度。

发明内容

本发明针对普通达沙替尼片剂在释放过程中容易出现粘结，造成药物释放不完全，从而造成生物利用度偏低，提供了一种达沙替尼的分散体及其制备方法，并将其进一步制成达沙替尼分散片剂，从而利用固体分散技术使达沙替尼药物既便于服用，又能进一步提高药物的生物利用度，更有效地发挥治疗作用，并可降低生产成本，制备工艺简便易行。

为了实现上述发明目的，本发明分别公开达沙替尼分散体的组成、制备方式，以及应用这种达沙替尼分散体制成的片剂及推荐的片剂规格中有效成分的含量，其具体内容如下：

本发明公开的达沙替尼分散体，包含：

a. 达沙替尼，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式为C₂₂H₂₆ClN₇O₂S，结构式为

或者是达沙替尼水合物，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺（一水合物），分子式为C₂₂H₂₈ClN₇O₃S，结构式为：

中的任意一种。

b. 高分子聚合物类固体载体。

作为一种优选的高分子聚合物类固体载体，所述高分子聚合物类固体载体是聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或几种，其中优选聚乙烯基吡咯烷酮单独作为载体。

本发明同时公开了在这种分散体中，所述达沙替尼或其在水合物中的当量与高分子聚合物类固体载体质量比为1:（0.5～10），其中优选的达沙替尼或其在水合物中的当量与高分子聚合物类固体载体质量比为1:1。

作为应用支持，所述达沙替尼分散体是采用熔融法、或共沉淀法、或溶剂分散法、或溶剂熔融法、或研磨法来制备的。

以上不同的制备法当中，特别适用于达沙替尼分散体的共沉淀法是a.将达沙替尼溶于有机溶剂中，b.按质量比将高分子聚合物类固体载体加入到a步骤的有机溶剂中，c.将b步骤得到的溶液匀速缓慢滴入到沉淀剂中，d.收集步骤c中得到的析出物，e.将步骤d中的析出物真空抽滤、烘干、过筛，得到达沙替尼分散体。

其中所述a步骤和b步骤中的有机溶剂主成分为二甲基亚砜（DMSO）或N，N-二甲基甲酰胺（DMF），所述c步骤中的沉淀剂为乙酸乙酯或乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，乙酸乙酯和石油醚用量比为1:(0～1)。

作为一种优选的混合比例，所述a步骤中达沙替尼或其在水合物中的当量与有机溶剂的用量比为1g达沙替尼：(4～30)ml有机溶剂，所述c步骤中溶液与沉淀剂的体积比为1：(5～40)，其中a步骤中达沙替尼或其在水合物中的当量与有机溶剂的用量比优选为1g达沙替尼:6ml有机溶剂，c步骤中含药溶液与沉淀剂的体积比优选为1:10。制备得到的分散体可以做成多种制剂，其中本发明特别公开了分散体进一步制成片剂，所述片剂包括达沙替尼分散体、崩解剂、稀释剂以及润滑剂。

当然，片剂中的辅料由硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素组成，操作中可根据不同规格调整各辅料用量，还可根据需要以其他辅料替换，如淀粉、微粉硅胶、乳糖等。

采用上述的技术方案后，本发明的有益效果是显而易见的，使用高分子聚合物类载体作为固体分散体载体，既可使药物在固体分散体中保持高度分散状态，其具有的表面活性又可促进药物迅速溶出，同时还可以增加小肠上皮的通透性而促进药物的吸收和提高生物利用度。

为了验证分散体的性质，采用差示扫描量热分析(DSC)、X-射线衍射分析（X-ray）对所制备的固体分散体进行物相检测。DSC测试结果表明，所述固体分散体未出现药物的熔点峰。X-ray测试结果表明，未出现达沙替尼结晶衍射峰，达沙替以分子或无定形的形式分散于载体中，因此具有高度分散的状态。

对于本发明所提供的分散体制成的片剂，我们采用体外溶出度实验测定其溶出情况。按照中国药典2010年版溶出度实验规定，采用桨法和大杯法，得到体外溶出测定结果，结果表明符合溶出率标准的片剂规格与含药量对应关系为：片重160mg-含药20mg、片重400mg-含药50mg、片重400mg-含药70mg、片重500mg-含药100mg。

此外，我们对达沙替尼固体分散体做了药代动力学实验，结果表明：达沙替尼固体分散体相对于物理混合粉末，达峰时间由1.5小时提前到1小时，达峰浓度增大了10%，采用了本发明提供的达沙替尼固体分散体大大提高了药物的生物利用度。

总而言之，采用了本发明提供的达沙替尼固体分散体及其片剂后，不仅使达沙替尼药物便于服用，而且提高了药物的生物利用度，更为有效地发挥治疗作用，从而降低生产成本。同时，本发明中所提供的分散体制备工艺简便易行，适合于推广使用。

附图说明

图1-1 达沙替尼原料药差示扫描量热分析图谱

图1-2 PVP辅料差示扫描量热分析图谱

图1-3 达沙替尼分散体差示扫描量热分析图谱

图1-4 达沙替尼与PVP的简单物理混合物差示扫描量热分析图谱

图2-1 达沙替尼原料X-射线衍射图谱

图2-2 PVP X-射线衍射图谱

图2-3 达沙替尼固体分散体X-射线衍射图谱

图2-4 达沙替尼与PVP的简单物理混合物X-射线衍射图谱

图3 片重160mg-含药20mg的达沙替尼片剂体外溶出曲线图

图4 片重400mg-含药50mg的达沙替尼片剂体外溶出曲线图

图5 片重400mg-含药70mg的达沙替尼片剂体外溶出曲线图

图6 片重500mg-含药100mg的达沙替尼片剂体外溶出曲线图

图7-1达沙替尼一水合物制备的片重160mg-含药20mg片剂体外溶出曲线图

图7-2达沙替尼一水合物制备的片重400mg-含药50mg片剂体外溶出曲线图

图7-3达沙替尼一水合物制备的片重500mg-含药100mg片剂体外溶出曲线图

图8 给予达沙替尼与其固体分散体后大鼠血浆中药物浓度-时间曲线

具体实施方式

实施例1

达沙替尼固体分散体的制备，具体步骤是：以质量比为1:（0.5～10）的比例称取达沙替尼和聚乙烯基吡咯烷酮PVP，并将其分别充分溶解于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）的溶液，溶液按照1份质量的达沙替尼与4～30份体积的溶液量称取，溶解完全后，再将得到的溶液匀速缓慢滴入正在搅拌的乙酸乙酯或乙酸乙酯与石油醚混合沉淀剂中，溶液与沉淀剂的体积比为1：(5～40)，随着溶液不断滴入，沉淀物从沉淀剂中不断析出，待析出完全后，将析出物滤出，真空抽滤除去析出物中带有的有机溶剂，然后置于50～60℃烘箱内烘干，干燥粉末过筛即得达沙替尼固体分散体，其中各组分、溶液的详细选取比例如下，但其配制比例不仅限于下面所述：

1.1取1.0g达沙替尼溶于30ml DMF中，加入10g PVP（达沙替尼:PVP=1:10），充分溶解后匀速缓慢滴入600ml乙酸乙酯沉淀剂中，待沉淀完全后真空抽滤，干燥，60目过筛，收集粉末即得固体分散体。

1.2取1.0g达沙替尼溶于30ml DMF中，加入10g PVP（达沙替尼:PVP=1:10），充分溶解后匀速缓慢滴入600ml乙酸乙酯和600ml石油醚混合沉淀剂中，待沉淀完全后真空抽滤，干燥，60目过筛，收集粉末即得固体分散体。

1.3取1.0g达沙替尼溶于20ml DMF，加入5g PVP（达沙替尼:PVP=1:5），充分溶解后匀速缓慢滴入200ml乙酸乙酯和200ml石油醚混合沉淀剂中，待沉淀完全后真空抽滤，干燥，60目过筛，收集粉末即得固体分散体。

1.4取1.0g达沙替尼溶于15ml DMF，加入3g PVP（达沙替尼:PVP=1:3），充分溶解后匀速缓慢滴入200ml乙酸乙酯和200ml石油醚混合沉淀剂中，待沉淀完全后真空抽滤，干燥，60目过筛，收集粉末即得固体分散体。

1.5取1.0g达沙替尼溶于15ml DMF，加入2g PVP（达沙替尼:PVP=1:2），充分溶解后匀速缓慢滴入100ml乙酸乙酯和100ml石油醚混合沉淀剂中，待沉淀完全后真空抽滤，干燥，60目过筛，收集粉末即得固体分散体。

1.6取1.0g达沙替尼溶于含有0.1g吐温-80的30mlDMF，加入1g PVP（达沙替尼:PVP=1:1），充分溶解后匀速缓慢滴入300ml乙酸乙酯和300ml石油醚混合沉淀剂中，待沉淀完全后真空抽滤，干燥，60目过筛，收集粉末即得固体分散体。

1.7取1.0g达沙替尼溶于含有0.1g吐温-80的6ml DMF，加入1g PVP（达沙替尼:PVP=1:1），充分溶解后匀速缓慢滴入30ml乙酸乙酯和30ml石油醚混合沉淀剂中，待沉淀完全后真空抽滤，干燥，60目过筛，收集粉末即得固体分散体。

1.8取1.0g达沙替尼溶于含有0.1g吐温-80的4ml DMF，加入0.5g PVP（达沙替尼:PVP=1:0.5），充分溶解后匀速缓慢滴入60ml乙酸乙酯和60ml石油醚混合沉淀剂中，待沉淀完全后真空抽滤，干燥，60目过筛，收集粉末即得固体分散体。

1.9取1.0g达沙替尼溶于含有0.1g吐温-80的6ml DMF，加入0.5g PVP（达沙替尼:PVP=1:0.5），充分溶解后匀速缓慢滴入15ml乙酸乙酯和15ml石油醚混合沉淀剂中，待沉淀完全后真空抽滤，干燥，60目过筛，收集粉末即得固体分散体。

对于本发明所提供的分散体制成的片剂，采用紫外可见分光光度计定量分析固体分散体中药含量。以0.1M的盐酸为稀释溶剂和空白溶剂，330nm为检测波长进行检测。建立的标准曲线方程为A=0.0871C-0.0033(R²=0.9996，A为吸光度，C为药物浓度)。根据方程，计算出固体分散体中含药量。一般希望实际含药量接近或等于理论含药量，且回收率接近或等于100%。

比较实施例1中各种配比下实际含药量与理论含药量，得到：达沙替尼与PVP比例为1:1时，实际含药量与理论含药量最为接近，回收率最高，故确定最优达沙替尼与PVP的比例为1:1；

引入少量表面活性剂可在一定程度上提高固体分散体的流动性，有利于回收率的提高；有机溶剂用量减少可降低成本，同时固体分散体颗粒变粗，流动性变好，因此在高含药量和回收率的前提下，选择最小的有机溶剂用量有利于分散体的制备。

实施例2

达沙替尼固体分散体片剂的制备，具体包括：（1）称取处方量的达沙替尼固体分散体与片剂辅料；（2）按等量递加法混合均匀；（3）按所需规格选取合适的冲头，试压片调整硬度；（4）压片；（5）采用3%欧巴代的乙醇溶液包衣，包衣增重3%。不同药片规格中，各组分、溶液的详细选取比例如下，但其配制比例不仅限于下面所述：

1.1片剂规格片重160mg，达沙替尼固体分散体40mg，其中达沙替尼含量为20mg，微晶纤维素105.6mg，交联羧甲基纤维素钠12.8mg，硬脂酸镁1.6mg。3%欧巴代的乙醇溶液包衣增重3%。该规格片剂硬度为13.35kg。

1.2片剂规格片重400mg，达沙替尼固体分散体100mg，其中达沙替尼含量为50mg，微晶纤维素264mg，交联羧甲基纤维素钠32mg，硬脂酸镁4mg。3%欧巴代的乙醇溶液包衣增重3%。该规格片剂硬度为11.45kg。

1.3片剂规格片重400mg，达沙替尼固体分散体140mg，其中达沙替尼含量为70mg，微晶纤维素224mg，交联羧甲基纤维素钠32mg，硬脂酸镁4mg。3%欧巴代的乙醇溶液包衣增重3%。该规格片剂硬度为12.05kg。

1.4片剂规格片重500mg达沙替尼固体分散体200mg，其中达沙替尼含量为100mg，微晶纤维素255mg，交联羧甲基纤维素钠40mg，硬脂酸镁5mg。3%欧巴代的乙醇溶液包衣增重3%。该规格片剂硬度为14.25kg。

实施例3

体外溶出度实验，体外溶出度实验按中国药典2010年版溶出度实验规定，采用桨法和大杯法，测试时间共2小时，前1小时转速为50rpm，后1小时200rpm，温度37℃±0.5℃，溶出介质为0.1M的盐酸。分别检测实施例2得到的规格为片重160mg-含药20mg、片重400mg-含药50mg、片重400mg-含药70mg、片重500mg-含药100mg的片剂体外溶出率，其溶出率分别为106.8%、98.8%、99.8%、97.8%，其溶出曲线见图3-图6，各片剂均符合溶出率标准。

实施例4

分别取与1g无水达沙替尼当量的达沙替尼一水合物，按照实施例1.2、1.7、1.8的配比，通过实施例1中的方法制备得到达沙替尼分散体，并进一步将所得到的达沙替尼分散体按照实施例2中的方法制成达沙替尼固体分散体片剂，将以上片剂分别按照实施例3的方法检测其体外溶出率，实验结果见图7-1至图7-3，并将其与等摩尔的无水达沙替尼直接制备得到的固体分散体片剂溶出率对比，结果如表一所示：

	片重g/含药g	无水达沙替尼分散体片剂溶出率	一水达沙替尼分散体片剂溶出率
				按照1.2的配比得到的片剂	160/20	98.7%	99.2%
按照1.7的配比得到的片剂	400/50	98.8%	98.6%
				按照1.8的配比得到的片剂	500/100	98.1%	98.3%

表一

通过上表所列对比结果可以看出，与无水达沙替尼分散体片剂的溶出率对比，采用当量的一水达沙替尼制备得到的分散体片剂其溶出率变化非常微小，因此一水达沙替尼与当量的无水达沙替尼在制备达沙替尼分散体，以及进一步制备得到达沙替尼固体分散体片剂过程中，采用相同的制备方法，可以达到相同的技术效果，在实际生产中可以根据具体情况选择性使用无水达沙替尼或一水达沙替尼。

实施例5

分散体物相检测，对实施例1中1.7配比下得到的达沙替尼药物分散体分别进行差示扫描量热分析(DSC)和X-射线衍射分析（X-ray），通过对比达沙替尼原料药、PVP辅料、共沉淀得到的达沙替尼分散体、以及达沙替尼原料药与PVP的简单物理混合物的DSC分析谱图（图1-1至图1-4）和X-ray衍射分析谱图（图2-1至图2-4），由于在达沙替尼分散体的DSC分析图谱中没有出现达沙替尼原药的熔点峰，同时在达沙替尼分散体的X-ray分析图谱中没有出现达沙替尼原药的结晶衍射峰，说明达沙替以分子或无定形的形式分散于载体中，并且具有高度分散的状态。

实施例6

动物：SD大鼠6只, 体重为200 g，随机分为两组。

给药方式:禁食12h后，口服给予达沙替尼固体粉末（对照组）及达沙替尼固体分散体（实验组），剂量为10 mg/kg。

血样采集：分别于给药前和给药后0.17、0.33、0.66、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12小时从前肢静脉取血0.5 ml于肝素化试管中,离心取血浆,用HPLC法测定血浆中药物浓度。

数据分析：血药浓度时间曲线见附图8。采用非房室模型的方法估算药动学参数，将所得的血药浓度-时间数据用BAPP2.0药动学程序求算相应的药物代谢动力学参数。见下表：

参数	单位	对照组	实验组
				T_max	h	1.5	1
C_max	ng/ml	351.64	386.74
				AUC_0-t	ng/ml*h	2092.33	2426.98

Claims

1.达沙替尼分散体，其特征在于所述分散体包含：

a. 达沙替尼，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式为C₂₂H₂₆ClN₇O₂S，结构式为：

或者是达沙替尼水合物，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺一水合物，分子式为C₂₂H₂₈ClN₇O₃S，结构式为：

中的任意一种；

b. 高分子聚合物类固体载体，所述高分子聚合物类固体载体是聚乙烯基吡咯烷酮；

其中，所述分散体中达沙替尼或其在水合物中的当量与所述高分子聚合物类固体载体质量比为1:1，且

所述达沙替尼分散体是采用以下共沉淀法制备的：

a. 将达沙替尼或其水合物溶于有机溶剂中，b. 按质量比将所述高分子聚合物类固体载体加入到a步骤的有机溶剂中，c. 将b步骤得到的溶液匀速缓慢滴入到沉淀剂中，d. 收集步骤c中得到的析出物，e. 将步骤d中的析出物真空抽滤、烘干、过筛，得到达沙替尼分散体；

其中，所述a步骤和b步骤中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述c步骤中的沉淀剂为乙酸乙酯或乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，所述a步骤中达沙替尼或其在水合物中的当量与有机溶剂的用量比为1g达沙替尼 : 4～30ml有机溶剂，所述c步骤中溶液与沉淀剂的体积比为1 : 5～40。

2.由权利要求1所述的达沙替尼分散体制成的达沙替尼分散片剂，其特征在于：所述片剂包括达沙替尼分散体、崩解剂、稀释剂以及润滑剂。