CN111904933B - 一种透明水分散型达沙替尼纳米乳及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种透明水分散型达沙替尼纳米乳，包括如下份数的原料：达沙替尼0.1‑2份、油相1‑10份、乳化剂2‑20份、助乳化剂1‑20。本发明还公开了该透明水分散型达沙替尼纳米乳的制备方法。本发明将达沙替尼与油相、乳化剂、助乳化剂、水以合适比例配合制得粒径在10‑60nm的达沙替尼纳米乳，提高了达沙替尼的溶出度及生物利用度。

Description

一种透明水分散型达沙替尼纳米乳及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种透明水分散型达沙替尼纳米乳及其制备方法。
背景技术
达沙替尼是一种用于治疗包括对甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病的多酪氨酸激酶抑制剂，其对不同时期的白血病患者均有较好的治疗效果。达沙替尼属于BCSII类药物，水溶性较差。研究表明，达沙替尼片剂的生物利用度低于35％。高首过效应及低水溶性可能是影响达沙替尼生物利用度的重要原因。
纳米乳液是一种由油相、表面活性剂、助表面活性剂组成的粒径在1-100nm的分散体，具有高光学透明度，物理稳定性和易消化性，是一种有效的输送系统，可用于吸收、保护和释放药物，较小的粒径可以保持纳米乳液的长期物理稳定性。纳米乳可以通过口服给药、注射给药、粘膜给药等多种方式进行给药，同时还能够提高难溶性药物的生物利用度。对于口服给药而言，纳米乳可以通过淋巴吸收，克服药物的的首过效应。因此，纳米乳液是一种优异的药物输送方式。
根据输入能量的大小不同，纳米乳液制备手段分为低能乳化法和高能乳化法两种，其中低能乳化法包括相变温度法、转相法、膜乳化法和自乳化法等。高能乳化法包括剪切搅拌法、高压均质法和超声乳化法等等。现在的制备方法多以两步法为主，即先把水相和混合溶液通过一定温度进行搅拌得到粗乳液，然后通过高压均质机或其他机械设备二次加工得到粒径小且分布窄的纳米乳。
公开号为CN105012263A的中国发明专利申请文件中，公开了一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物片剂，所述的达沙替尼为新晶型化合物，该晶型的达沙替尼储存稳定性好，溶出度高；其缺陷在于，达沙替尼的高首过效应问题未能得到解决。
公开号为CN107260680A的中国发明专利申请文件中，公开了一种达沙替尼达沙替尼脂质体制剂及其制备方法，该脂质体包封率高，可以实现缓释，改善药物的分布；其缺陷在于：其制备流程长，载药量不高，载药后粒径较大。
公开号为CN105616361A的中国发明专利申请文件中，公开了一种注射用替尼类药物的蛋白纳米制剂的制备方法，该发明先后通过高压均质、薄膜蒸发等步骤制备出替尼类药物纳米制剂，相比于游离药物溶出度有所提高，裸鼠实验表明其相对于口服药物的临床；其缺陷在于：添加成分多、工艺复杂，不适合大规模生产，粒径大小为50-200nm。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种透明水分散型达沙替尼纳米乳；目前关于达沙替尼的专利主要集中于研制达沙替尼片晶型及晶型，对于达沙替尼乳液的研究开发较少；本发明将达沙替尼与油相、乳化剂、助乳化剂、水以合适比例配合制得粒径在10-60nm的达沙替尼纳米乳，提高了达沙替尼的溶出度及生物利用度。
本发明要解决的第二个技术问题是提供上述一种透明水分散型达沙替尼纳米乳的制备方法；本发明制备工艺简单，易于放大化和连续化生产。
为解决上述第一个技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种透明水分散型达沙替尼纳米乳，包括如下份数的原料：
达沙替尼0.1-2份、油相1-10份、乳化剂2-20份、助乳化剂1-20。
优选地，达沙替尼0.1-1.5份、油相1-8份、乳化剂5-20份、助乳化剂2-15。
更优选地，达沙替尼0.1-1.2份、油相1-6份、乳化剂6-17份、助乳化剂5-13。
为解决上述第二个技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种透明水分散型达沙替尼纳米乳的制备方法，包括如下步骤：
S1、将达沙替尼、油相、乳化剂和助乳化剂混合均匀，得到混合溶液；
S2、将混合溶液和水在反应器中混合乳化，得到透明水分散型达沙替尼纳米乳。
作为技术方案的进一步改进，步骤S1中，所述油相选自维生素E、橄榄油、油酸乙酯、油酸、三乙酸甘油酯、桂油、乙酸乙酯，大豆油的一种或多种。
优选地，步骤S1中，所述乳化剂选自吐温20、吐温80、聚乙二醇15羟硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚、脂肪酸单甘油脂、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂的一种或多种。
优选地，步骤S1中，所述助乳化剂选自无水乙醇、1,2丙二醇、丙三醇、正丁醇、聚乙二醇400、聚乙二醇200的一种或多种。
优选地，步骤S1中，所述乳化剂与助乳化剂重量比为1:5-5:1、或1:4-4:1、或1:3-3:1、或1:2-2:1；优选地，所述乳化剂与助乳化剂重量比为1:3-3:1；
优选地，步骤S1中，所述油相与乳化剂和助乳化剂(简称混合乳化剂)的总重量比为0.5:9.5-5:5；更优选地，所述油相与乳化剂和助乳化剂(简称混合乳化剂)的总重量比为0.7:9.3-3:7。
优选地，步骤S2中，所述混合溶液和水的体积比为1:2-1:50；更优选地，所述混合溶液和水的体积比为1:2-1:20。
优选地，步骤S2中，混合时温度为10℃-50℃；更优选地，混合时温度为20℃-30℃。
本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。
如无特殊说明，本发明中的各原料均可通过市售购买获得，本发明中所用的设备可采用所属领域中的常规设备或参照所属领域的现有技术进行。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
1、本发明将达沙替尼制备成纳米乳剂型，解决了达沙替尼水溶性差的问题，
2、本发明将达沙替尼制备成纳米乳剂型，可通过调节配方从而满足口服给药、体外注射及局部给药等多种给药方式。
3、通过本发明的方法，制备出的纳米乳液粒径范围10-60nm。
4、本发明工艺过程简单，容易实现、能耗少，效率高，成本低，而且非常容易放大，达到工业化生产的发明目标。
5、改善了达沙替尼水溶性差的问题，提高了达沙替尼的溶出度，从而为提高达沙替尼的生物利用度提供一种新的思路。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明
图1示出本发明实施例1达沙替尼纳米乳透射电镜图；
图2示出本发明实施例2达沙替尼纳米乳粒径分布图；
图3示出本发明实施例1与实施例4达沙替尼纳米乳外观图；
图4示出本发明各实施例与达沙替尼原料药溶出曲线图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
作为本发明的一个方面，本发明一种透明水分散型达沙替尼纳米乳，包括如下份数的原料：
达沙替尼0.1-2份、油相1-10份、乳化剂2-20份、助乳化剂1-20。
在本发明某些优选实施例中，达沙替尼0.1-1.5份、油相1-8份、乳化剂2-15份、助乳化剂5-15。
在本发明某些优选实施例中，达沙替尼0.1-1.2份、油相1-6份、乳化剂5-13份、助乳化剂8-12。
作为本发明的一个方面，一种透明水分散型达沙替尼纳米乳的制备方法，包括如下步骤：
S1、将达沙替尼、油相、乳化剂和助乳化剂混合均匀，得到混合溶液；
S2、将混合溶液和水在反应器中混合乳化，得到透明水分散型达沙替尼纳米乳。
在本发明某些实施例中，步骤S1中，所述油相选自维生素E、橄榄油、油酸乙酯、油酸、三乙酸甘油酯、桂油、乙酸乙酯，大豆油的一种或多种。
在本发明某些实施例中，步骤S1中，所述乳化剂选自吐温20、吐温80、聚乙二醇15羟硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚、脂肪酸单甘油脂、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂的一种或多种。
在本发明某些实施例中，步骤S1中，所述助乳化剂选自无水乙醇、1,2丙二醇、丙三醇、正丁醇、聚乙二醇400、聚乙二醇200的一种或多种。
在本发明某些实施例中，步骤S1中，所述乳化剂与助乳化剂重量比为1:5-5:1、或1:4-4:1、或1:3-3:1、或1:2-2:1。
在本发明某些优选实施例中，所述乳化剂与助乳化剂重量比为1:3-3:1；
在本发明某些实施例中，步骤S1中，所述油相与乳化剂和助乳化剂(简称混合乳化剂)的总重量比为0.5:9.5-5:5。
在本发明某些优选实施例中，所述油相与乳化剂和助乳化剂(简称混合乳化剂)的总重量比为0.7:9.3-3:7。
在本发明某些实施例中，步骤S2中，所述混合溶液和水的体积比为1:2-1:50；在某些优选实施例中，所述混合溶液和水的体积比为1:2-1:20。
在本发明某些实施例中，步骤S2中，混合时温度为10℃-50℃；在某些优选实施例中，混合时温度为20℃-30℃。
本发明的油相、乳化剂和助乳化剂的选择相互配合，相互协调才能获得本发明要求的产品。
实施例1：
一种达沙替尼纳米乳及其制备方法，包括如下步骤：
称取0.35g达沙替尼，1.8g油酸，12g聚氧乙烯氢化蓖麻油，6g 1，2-丙二醇混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相逐渐滴入70ml水中。磁力搅拌转速为500rpm，控制体系温度为20℃，搅拌20min，即得到达沙替尼纳米乳。
本实施例制得的纳米乳液外观澄清透明，载药量3.3mg/ml，平均粒径为19.89nm,溶出结果如图4所示；图1示出了本实施例1达沙替尼纳米乳透射电镜图。
实施例2：
一种达沙替尼纳米乳及其制备方法，包括如下步骤：
称取0.35g达沙替尼，5g三乙酸甘油酯，7g聚氧乙烯氢化蓖麻油，3g聚乙二醇200混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相作为混合油相逐步滴入60ml水中。磁力搅拌转速为1000rpm，控制体系温度为30℃，搅拌20min，即得到达沙替尼纳米乳。
本实施例制得的纳米乳液外观澄清透明，载药量1.75mg/ml，平均粒径为16.60nm溶出结果如图4所示；图2示出了本实施例2达沙替尼纳米乳粒径分布图。
实施例3：
一种达沙替尼纳米乳及其制备方法，包括如下步骤：
称取0.35g达沙替尼，7g乙酸乙酯，9g聚氧乙烯氢化蓖麻油，7g乙醇混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相作为油相将混合油相。将混合油相逐步滴入40ml水中，然后在25℃的温度下以150W的功率超声15min，即得到达沙替尼纳米乳。
本实施例制得的纳米乳液外观澄清透明，载药量1.65mg/ml，平均粒径为13.54nm溶出结果如图4所示。
实施例4：
一种达沙替尼纳米乳及其制备方法，包括如下步骤：
称取0.35g达沙替尼，2g油酸，14g吐温20，5g 1，2-丙二醇混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相作为油相。开启超重力旋转床条件转速为1800rpm，混合溶液与水分别以100ml/min和300ml/min的体积进料，控制体系温度为25℃，待混合溶液进料完毕后，关闭超重力旋转床，即得到达沙替尼纳米乳。
本实施例制得的纳米乳液外观澄清半透明，载药量2.05mg/ml，平均粒径为50.75nm溶出结果如图4所示。
实施例5：
一种达沙替尼纳米乳及其制备方法，包括如下步骤：
称取0.35g达沙替尼，1.5g油酸，1.5g维生素E，10.5g聚氧乙烯氢化蓖麻油，6g聚乙二醇400混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相作为混合油相。混合油相和和水分别以体积比1:4通入截面尺度为300μm，混合长度为60mm的Y型微通道反应器，控制体系温度为25℃，待混合溶液进料完毕后，关闭微通道反应器，即得到达沙替尼纳米乳。
本实施例制得的纳米乳液外观澄清半透明，载药量2.73mg/ml，平均粒径为30.65nm，溶出结果如图4所示。
对比例1
称取0.35g达沙替尼，5g中链甘油三酯，10g聚乙二醇15羟硬脂酸酯，5g司盘80，6g丙三醇混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相作为混合油相逐渐滴入80ml水中；磁力搅拌转速为700rpm，控制体系温度为20℃，搅拌15min，即得到达沙替尼纳米乳。
本实施例制得的纳米乳液外半透明，载药量0.43mg/ml，平均粒径为345.39nm。综上所述，本发明一种透明水分散型达沙替尼纳米乳及其方法，通过各个反应步骤和反应相应条件的协同配合作用，最终制备出纳米乳液粒径范围10-60nm，外观澄清透明。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (5)

1.一种达沙替尼纳米乳的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
称取0.35g达沙替尼，1.8g油酸，12g聚氧乙烯氢化蓖麻油，6g 1，2-丙二醇混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相逐渐滴入70ml水中；磁力搅拌转速为500rpm，控制体系温度为 20℃，搅拌20min，即得到达沙替尼纳米乳。
2.一种达沙替尼纳米乳的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
称取0.35g达沙替尼，5g三乙酸甘油酯，7g聚氧乙烯氢化蓖麻油，3g聚乙二醇200混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相作为混合油相逐步滴入60ml水中；磁力搅拌转速为1000rpm，控制体系温度为 30℃，搅拌20min，即得到达沙替尼纳米乳。
3.一种达沙替尼纳米乳的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
称取0.35g达沙替尼，7g乙酸乙酯，9g聚氧乙烯氢化蓖麻油，7g 乙醇混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相作为混合油相；将混合油相逐步滴入40ml水中，然后在25℃的温度下以150W的功率超声15min，即得到达沙替尼纳米乳。
4.一种达沙替尼纳米乳的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
称取0.35g达沙替尼，2g油酸，14g吐温20，5g 1，2-丙二醇混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相作为油相；开启超重力旋转床条件转速为 1800rpm，混合溶液与水分别以100ml/min和300ml/min的体积进料，控制体系温度为 25℃，待混合溶液进料完毕后，关闭超重力旋转床，即得到达沙替尼纳米乳。
5.一种达沙替尼纳米乳的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
称取0.35g达沙替尼，1.5g油酸，1.5g维生素E，10.5g聚氧乙烯氢化蓖麻油，6g聚乙二醇400混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相作为混合油相；混合油相和和水分别以体积比1:4通入截面尺度为300μm，混合长度为60mm的Y型微通道反应器，控制体系温度为25℃，待混合溶液进料完毕后，关闭微通道反应器，即得到达沙替尼纳米乳。
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