CN101385715B - 一种难溶性药物脂质体制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种了在制备工艺中不应用有机溶剂的新型难溶性药物脂质体制备方法。本发明将该方法称为水溶性表面活性剂分散法。该制备方法包括以下步骤:A将难溶性药物溶解或混悬或混合在水溶性表面活性剂中;B将用于形成脂质体的脂类物质、水溶性稀释剂与溶解或混悬或混合有难溶性药物的水溶性表面活性剂混合均匀;C在步骤B所得的混合物中加入适量水或水溶液,混合均匀,高压均质或高压乳匀,即得到含有难溶性药物的脂质体混悬液;D其它脂质体成分可以根据其物理化学性质在步骤A、B、C中的任意一步采用适当的方法加入,没有则不添加。
Description
技术领域:
本发明属于药物制剂领域,确切地说它是一种难溶性药物脂质体制备方法。
背景技术:
脂质体(liposomes,亦称类脂小球)是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。1971年英国Rymen等人开始将脂质体作为药物载体。
脂质体是一种含磷脂组分的微粒,可作为难溶性药物的载体,是一种新型药物制剂。含药脂质体经静脉给药后,主要被网状内皮系统吞噬,使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄,改变被包封药物的体内分布,从而提高药物的治疗指数,可减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
脂质体按结构和粒径可分为:单室脂质体、多室脂质体;脂质体按性能可分为:一般脂质体(包括上述单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体等)、特殊性能脂质体、热敏脂质体、pH敏感脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等;脂质体按荷电性可分为:中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。
脂质体的制备方法,据现有文献报道可归纳为:(1)薄膜分散法;(2)逆向蒸发法;(3)叔丁醇冻干法;(4)注入法;(5)超声波分散法;(6)复乳法等。这些制备方法的特征是都要应用乙醚、乙醇、氯仿等有机溶剂溶解磷脂和难溶性药物,有机溶剂的应用使以上制备方法存在三大问题:
1、有机溶剂在制剂中不能有残留,这导致脂质体制备工艺复杂、重现性差、制造成本高;
2、有机溶剂易燃易爆,生产的危险性比较大;
3、有机溶剂的应用会造成环境污染。
发明内容:
鉴于以上原因,本发明的目的在于提供一种在制备工艺中不应用有机溶剂的新型难溶性药物脂质体制备方法。本发明将该方法称为水溶性表面活性剂分散法。该制备方法特征在于包括下列步骤:
A将难溶性药物溶解或混悬或混合在水溶性表面活性剂中;
B将用于形成脂质体的脂类物质、水溶性稀释剂与溶解或混悬或混合有难溶性药物的水溶性表面活性剂混合均匀;
C在步骤B所得的混合物中加入适量水或水溶液,混合均匀,高压均质或高压乳匀,即得到含有难溶性药物的脂质体混悬液;
D其它脂质体成分可以根据其物理化学性质在步骤A、B、C中的任意一步采用适当的方法加入,没有则不添加。
下面我们将就该技术的具体操作进行详细的描述。
步骤A所述的难溶性药物指在室温每ml水中溶解度小于1mg或1μl的物质,包括(但不仅限于)紫杉烷类、喜树碱类、长春碱类、阿霉素类、环孢菌素类、黄酮类、二氢吡啶类、维A酸类、挥发油类物质或上述物质的衍生物中的难溶性药物。
步骤A所述的水溶性表面活性剂包括本领域技术人员已知的任意水溶性表面活性剂,包括(但不仅限于)下列物质中的一种或多种:胆酸及其衍生物的盐类、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、泊洛沙姆类、Solutol HS15(英文名:Macrogol15hydroxystearate;中文名:聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯;为十二羟基硬脂酸和聚乙二醇按反应摩尔比1:15,通过十二羟基硬脂酸乙氧基化制备得到的单酯和二酯的混合物,含有游离的聚乙二醇)、磷脂的聚乙二醇修饰物,或上述物质的衍生物。
步骤A所述的水溶性表面活性剂,其中胆酸及其衍生物的盐类包括本领域技术人员已知的任意胆酸及其衍生物的盐,包括(但不仅限于)下列物质中的盐的一种或多种:胆酸、去氧胆酸、去氢胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸、石胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨去氧胆酸、牛磺去氧胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺猪去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、甘氨石胆酸、牛磺石胆酸。
步骤A所述的水溶性表面活性剂,其中聚山梨酯类包括(但不仅限于)聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单三油酸酯。
步骤A所述的水溶性表面活性剂优选的是下列物质中的一种或多种:去氧胆酸钠、熊去氧胆酸钠、吐温一80、泊洛沙姆188、Solutol HS15、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。
步骤A所述的将难溶性药物溶解或混悬或混合在水溶性表面活性剂中,其中难溶性药物与水溶性表面活性剂的质量比为:100:1~1:1000,优选为:1:1~1:100。
步骤B所述的形成脂质体的脂类物质包括本领域技术人员已知的任意可以构成脂质体的脂类物质,包括(但不仅限于)下列物质中的一种或多种:磷脂、胆固醇、经过各种修饰的磷脂等。其中磷脂采用天然磷脂,或者采用半合成或全合成的磷脂,或者采用天然磷脂与半合成或全合成磷脂的混合物。水溶性表面活性剂与脂类物质的质量比为:1:2~1:1000。
步骤B所述的水溶性稀释剂包括本领域技术人员已知的任意可以药用的水溶性辅料,包括(但不仅限于)下列物质中的一种或多种:氨基酸、单糖、二糖、三糖、四糖、五糖、其它寡聚糖、甘露醇、右旋糖苷、氯化钠、山梨醇、聚乙二醇、磷酸盐,或上述物质的衍生物。水溶性稀释剂在本发明中用于帮助难溶性药物、水溶性表面活性剂、脂类物质混合均匀。水溶性稀释剂的用量一般为脂类物质的1倍以上。
步骤B所述的用于形成脂质体的脂类物质、水溶性稀释剂与溶解或混悬或混合有难溶性药物的水溶性表面活性剂混合的方法包括本领域技术人员已知的任意混合方法,包括(但不仅限于)下列操作的一种或多种的组合:挤压、搅拌、研磨、碰撞、振荡、剪切、乳匀、超声。混合的温度控制在—100~100℃,优选为—20~60℃。混合时可以选择进行惰性气体保护。
步骤B所述的用于形成脂质体的脂类物质、水溶性稀释剂与溶解或混悬或混合有难溶性药物的水溶性表面活性剂混合的顺序没有特殊限制,包括(但不仅限于)下列混合顺序:脂类物质、水溶性稀释剂混合均匀后再与溶解或混悬或混合有难溶性药物的水溶性表面活性剂混合;脂类物质、水溶性稀释剂、溶解或混悬或混合有难溶性药物的水溶性表面活性剂直接混合;脂类物质与溶解或混悬或混合有难溶性药物的水溶性表面活性剂混合后再与水溶性稀释剂混合。
步骤C中所述的步骤B所得混合物与水或水溶液混合均匀的方法包括本领域技术人员已知的任意混合方法,包括(但不仅限于)下列操作的一种或多种的组合:挤压、搅拌、研磨、碰撞、振荡、剪切、乳匀、超声。混合的温度控制在—100℃~100℃,优选为—20℃~60℃。混合时可以选择进行惰性气体保护。这里所述的混合均匀是指水或水溶液中不溶性颗粒的大小较为均一,没有大块的不溶性颗粒。
步骤C中所述的水包括本领域技术人员已知的任意可以药用的水,包括(但不仅限于)注射用水、纯水、蒸馏水、去离子水;水溶液包括本领域技术人员已知的任意可以药用的水溶液,包括(但不仅限于)下列水溶液中的一种或多种:磷酸盐水溶液、葡萄糖水溶液、右旋糖酐溶液、氯化钠水溶液、甘露醇水溶液、氨基酸水溶液、山梨醇水溶液。
在步骤C中可以根据需要在各个过程中加入或补充水或水溶液。
步骤D所述的其它脂质体成分是指除本专利中步骤A、B、C提到的药物、水溶性表面活性剂、脂类物质、水溶性稀释剂、水或水溶液以外的其它任意用于制备脂质体的成分,包括(但不仅限于)下列物质中的一种或多种:缓冲溶液、等渗调节剂、电荷调节剂、磁性调节剂、热敏调节剂、温敏调节剂、光敏调节剂、超声波敏感调节剂、pH敏感调节剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子螯合剂、防腐剂、靶向成分、长循环成分、穿膜成分、表面活性剂、惰性气体。其它脂质体成分可以根据其物理化学性质在步骤A、B、C中的任意一步采用适当的方法加入,没有则不添加。例如油溶性抗氧剂可以在步骤A中与水溶性表面活性剂混合加入;pH调节剂可以在步骤C中加入等。
为了得到无菌制剂,可将步骤C得到的脂质体混悬液滤过除菌,所有步骤在无菌条件下完成。
为了得到冻干脂质体制剂,可将步骤C得到的脂质体混悬液中加入冻干保护剂后进行冷冻干燥,冻干保护剂包括本领域技术人员已知的任意冻干保护剂,包括(但不仅限于)下列物质中的一种或多种:二糖,海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖,或单糖,葡萄糖、半乳糖、甘露糖,或其它寡聚糖,三糖、四糖、五糖、甘露醇、右旋糖酐、氯化钠、磷酸盐。
为了得到前体脂质体制剂,可将步骤C得到的脂质体混悬液进一步喷雾干燥。
为了制备空白脂质体,在步骤A中可不加入药物。
本发明的原理在于半固体的磷脂以及难溶性药物、水溶性表面活性剂与多量水溶性稀释剂混合后,磷脂可以较为均匀的分布在水溶性稀释剂的表面,加水后水溶性稀释剂、水溶性表面活性剂溶解,磷脂、难溶性药物颗粒较为均匀地分散在水中,水溶性表面活性剂可以部分地增溶难溶性药物和磷脂,在高压均质或高压乳匀机的剪切作用力下,难溶性药物颗粒和半固体磷脂颗粒被粉碎到纳米尺度,水溶性表面活性剂则抑制了纳米尺度的难溶性药物和磷脂颗粒的聚集,粒径减小后难溶性药物和磷脂溶解度增大,溶解的药物、磷脂和水溶性表面活性剂不断组合成脂质体。
本发明的有益效果:将难溶性药物溶解或混悬或混合在水溶性表面活性剂中,再与脂类物质、水溶性稀释剂混合均匀,加入适量水或水溶液,混合均匀,高压均质或高压乳匀,即得到含有难溶性药物的脂质体混悬液。其制备过程中不使有机溶剂,生产工艺简单,成本低,适用于大规模生产,产品质量稳定,可控制粒径大小,适应用药要求。
通过下列实例举例说明本发明的具体制备方法,但本发明的保护范围不局限于此。
具体实施方式:
实施例1
处方:紫杉醇 1g
大豆磷脂 30g
吐温80 1g
去氧胆酸钠 1g
胆固醇 3g
甘露醇 60g
水 600mL
制备工艺:将紫杉醇与吐温80、去氧胆酸钠混合均匀,得到混合物a;将大豆磷脂、胆固醇与甘露醇(水溶性稀释剂)一起研磨至混合均匀,得到混合物b;将混合物a和b研磨至混合均匀,得到混合物c,加入600mL注射用水,采用胶体磨剪切混合;混合均匀后进行高压均质循环,即制得紫杉醇脂质体混悬液,平均粒径<160nm,包封率>90%。
实施例2
处方:紫杉醇 1g
大豆磷脂 30g
吐温80 3g
甘露醇 60g
水 1000mL
制备工艺:将紫杉醇与吐温80混合均匀,得到混合物a;将大豆磷脂与甘露醇(水溶性稀释剂)一起研磨至混合均匀,研磨中通氮气保护,通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,得到混合物b;将混合物a和b研磨至混合均匀,研磨中通氮气保护,通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,得到混合物c,加入1000mL注射用水,高速剪切至混合均匀,高速剪切过程中通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,并通氮气保护;混合均匀后进行高压均质循环,再用脂质体挤出机处理,即制得紫杉醇脂质体混悬液,平均粒径<120nm,包封率>90%。
实施例3
处方:紫杉醇 1g
大豆磷脂 30g
吐温80 3g
维生素E 0.1g
甘露醇 60g
水 1000mL
制备工艺:将紫杉醇与吐温80混合均匀,得到混合物a;将大豆磷脂、维生素E(抗氧剂)与甘露醇(水溶性稀释剂)一起研磨至混合均匀,研磨中通氮气保护,通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,得到混合物b;将混合物a和b研磨至混合均匀,研磨中通氮气保护,通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,得到混合物c,加入1000mL注射用水,高速剪切至混合均匀,高速剪切过程中通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,并通氮气保护;混合均匀后进行高压均质循环,即制得紫杉醇脂质体混悬液,平均粒径<160nm,包封率>90%。
实施例4
处方:紫杉醇 1g
大豆磷脂 30g
维生素E 0.2g
吐温80 3g
甘露醇 60g
水 1000mL
制备工艺:将紫杉醇与吐温80、维生素E(抗氧剂)一起研磨,得到混合物a;将大豆磷脂、甘露醇(水溶性稀释剂)与a一起研磨至混合均匀,研磨中通氮气保护,通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,得到混合物b,加入1000mL注射用水,高速剪切至混合均匀,高速剪切过程中通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,并通氮气保护;混合均匀后进行高压均质循环,即制得紫杉醇脂质体混悬液,平均粒径<160nm,包封率>90%。
实施例5
处方:紫杉醇 1g
大豆磷脂 30g
吐温80 3g
甘露醇 60g
水 1000mL
制备工艺:将紫杉醇与吐温80一起研磨,得到混合物a;将大豆磷脂、甘露醇(水溶性稀释剂)与a一起研磨至混合均匀,研磨中通氮气保护,通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,得到混合物b,加入500mL注射用水,研磨至混合均匀,研磨过程中通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,并通氮气保护;混合均匀后进行高压均质循环,均质后再加入500mL注射用水即制得紫杉醇脂质体混悬液,平均粒径<160nm,包封率>90%。
实施例6
处方:紫杉醇 1g
大豆磷脂 30g
吐温80 3g
甘露醇 60g
水 1000mL
制备工艺:将紫杉醇与吐温80一起研磨,得到混合物a;将大豆磷脂、甘露醇(水溶性稀释剂)与a一起研磨至混合均匀,研磨中通氮气保护,通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,得到混合物b,加入500mL注射用水,研磨至混合均匀,研磨中通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,并通氮气保护;混合均匀后进行高压均质循环,均质过程中再分次加入500mL注射用水,均质后即制得紫杉醇脂质体混悬液,平均粒径<160nm,包封率>90%。
实施例7
处方:阿德福韦酯 2g
大豆磷脂 40g
吐温80 4g
甘露醇 100g
水 1000mL
制备工艺:将阿德福韦酯与吐温80一起研磨,得到混合物a;将大豆磷脂、甘露醇(水溶性稀释剂)与a一起研磨至混合均匀,研磨中通氮气保护,通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,得到混合物b,加入1000mL注射用水,高速剪切至混合均匀,高速剪切过程中通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,并通氮气保护;混合均匀后进行高压均质循环,即制得阿德福韦酯脂质体混悬液,平均粒径<130nm,包封率>95%。
实施例8
处方:阿德福韦酯 2g
大豆磷脂 40g
吐温80 4g
甘露醇 100g
水 1000mL
制备工艺:在无菌条件下,将阿德福韦酯与吐温80一起研磨,得到混合物a;将大豆磷脂、甘露醇(水溶性稀释剂)与a一起研磨至混合均匀,研磨中通氮气保护,通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,得到混合物b,加入1000mL注射用水,高速剪切至混合均匀,高速剪切过程中通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,并通氮气保护;混合均匀后进行高压均质循环,即制得阿德福韦酯脂质体混悬液,平均粒径<130nm,包封率>95%,0.22μm微孔滤膜过滤除菌,无菌条件下灌封于安瓿瓶中,即得到无菌的阿德福韦酯脂质体制剂。
实施例9
处方:阿德福韦酯 2g
大豆磷脂 40g
吐温80 4g
甘露醇 100g
0.9%氯化钠水溶液 1000mL
制备工艺:在无菌条件下,将阿德福韦酯与吐温80一起研磨,得到混合物a;将大豆磷脂、甘露醇(水溶性稀释剂)与a一起研磨至混合均匀,研磨中通氮气保护,通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,得到混合物b,加入1000mL0.9%氯化钠水溶液,高速剪切至混合均匀,高速剪切过程中通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,并通氮气保护;混合均匀后进行高压均质循环,即制得阿德福韦酯脂质体混悬液,平均粒径<130nm,包封率>95%。
实施例10
处方:紫杉醇 1g
大豆磷脂 30g
吐温80 3g
甘露醇 100g
海藻糖 100g
注射用水 1000mL
制备工艺:在无菌条件下,将紫杉醇与吐温80一起研磨,得到混合物a;将大豆磷脂、甘露醇(水溶性稀释剂)与a一起研磨至混合均匀,研磨中通氮气保护,通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,得到混合物b,加入1000mL注射用水,高速剪切至混合均匀,高速剪切过程中通过冷凝装置保持物料温度在20℃以下,并通氮气保护;混合均匀后进行高压均质循环,即制得紫杉醇脂质体混悬液,加入海藻糖(冻干保护剂,也可在步骤B中加入),0.22μm微孔滤膜过滤除菌,无菌条件下灌封于西林中,冷冻干燥,得到注射用紫杉醇脂质体。加水稀释后测定脂质体粒径和包封率,平均粒径<210nm,脂质体粒径分布和形态详见附图1、附图2,包封率>95%。
【急性毒性试验】:
试验动物:昆明种小鼠,体重18~22g,雌雄各半,由南京军区南京总医院动物中心提供,饲以全价颗粒饲料,自由饮水。
试验药物:注射用紫杉醇脂质体,规格:30mg/支,由中国药科大学药剂教研室提供(按实施例10制备,下同)。临用前用5%葡萄糖注射液配制成所需浓度。紫杉醇注射液,北京协和制药厂,规格:30mg/5ml,临用前用5%葡萄糖注射液配制成所需浓度。
试验方法:按化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则中所述安排设计试验。
试验结论:注射用紫杉醇脂质体和紫杉醇注射液小鼠急性毒性试验结果表明:一天内两次给药,①注射用紫杉醇脂质体经静脉注射给药的LD50为93.58mg/kg。给药后次日开始出现小鼠活动和摄食减少,竖毛,体重减轻等症状,并且开始有小鼠死亡。给药后第7天开始,存活小鼠逐渐恢复正常。②紫杉醇注射液经静脉注射给药的LD50为73.27mg/kg。给药后次日开始出现小鼠活动减少,竖毛,摄食减少等症状,并且开始有小鼠死亡。给药第12天,中剂量组仍然有小鼠死亡。其余各组存活小鼠逐渐恢复正常,至给药后第15天,存活小鼠不再死亡。解剖死亡小鼠,肉眼未见各脏器出现明显异常。
【对小鼠移植瘤EAC的抑制作用】:
试验动物:ICR种小白鼠,18-22g,雌雄各半,由中国药科大学动物室提供。饲料:颗粒饲料,由中国药科大学动物室供给;饲养条件:空调房间,温度18-24℃,相对湿度70%。
剂量设置:空白对照组(生理盐水),紫杉醇注射液:10mg/kg,注射用紫杉醇脂质体:10mg/kg,5mg/kg,2.5mg/kg共5个剂量组。
试验方法:取上述规格小鼠50只按移植性肿瘤研究法接种EAC实体型,接种后24小时称鼠重,并随机分为5组,每组10只,雌雄各半。接种24小时后iv给药,隔天一次,共给药4次,于停药后第2天小鼠称重,处死荷瘤小鼠并分离瘤块,称瘤重,所得数据进行统计学处理(t检验)。
试验结果:与空白对照组相比,注射用紫杉醇脂质体高、中剂量(10、5mg/kg)组可显著地抑制肉瘤EAC的肿瘤生长(P<0.01),并且高剂量组抑制作用较紫杉醇注射液(10mg/kg)组好(P<0.05)。同时注射用紫杉醇脂质体对试验小鼠的体重影响较紫杉醇注射液小,低剂量(2.5mg/kg)组对小鼠EAC肉瘤也有抑制作用,但与空白对照组比较无显著性差异,同时对小鼠体重影响较小。见表1。
表1 注射用紫杉醇脂质体对小鼠移植瘤EAC的抑制作用
*P<0.05**P<0.01与空白对照组比较
附图说明
图1为实施例10的注射用紫杉醇脂质体粒径分布图。
图2为实施例10的注射用紫杉醇脂质体的透射电镜照片。
Claims (4)
1.一种难溶性药物脂质体制备方法,其特征在于包括下列步骤:
A将难溶性药物溶解或混悬或混合在水溶性表面活性剂中;
B将用于形成脂质体的脂类物质、水溶性稀释剂与溶解或混悬或混合有难溶性药物的水溶性表面活性剂混合均匀;
C在步骤B所得的混合物中加入适量水或水溶液,混合均匀,高压均质或高压乳匀,即得含有难溶性药物的脂质体混悬液;
D其它脂质体成分可以根据其物理化学性质在步骤A、B、C中的任意一步采用适当的方法加入,没有则不添加;
其中水溶性表面活性剂为吐温-80、胆酸钠、去氧胆酸钠、熊去氧胆酸钠、泊洛沙姆188、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、或上述水溶性表面活性剂的混合物;
其中形成脂质体的脂类物质为磷脂与胆固醇或形成脂质体的脂类物质为磷脂,其中磷脂采用天然磷脂,或者采用半合成或全合成的磷脂,或者采用天然磷脂与半合成或全合成磷脂的混合物;
其中水溶性稀释剂包括下列物质的一种或多种:单糖、二糖、三糖、四糖、五糖、甘露醇、山梨醇;
其中水溶性表面活性剂与脂类物质的质量比为:1∶2~1∶1000;
其中所述难溶性药物为紫杉醇或阿德福韦酯。
2.根据权利要求1所述的一种难溶性药物脂质体制备方法,其特征在于:其它脂质体成分包括下列物质的一种或多种:缓冲溶液、等渗调节剂、电荷调节剂、光敏调节剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子螯合剂、防腐剂、靶向成分、长循环成分。
3.根据权利要求1所述的一种难溶性药物脂质体制备方法,其特征在于:为了得到冻干脂质体制剂,可将步骤C得到的脂质体混悬液中加入冻干保护剂后进行冷冻干燥,冻干保护剂包括下列物质的一种或多种:海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、三糖、四糖、五糖、甘露醇、右旋糖酐。
4.根据权利要求1所述的一种难溶性药物脂质体制备方法,其特征在于:可将步骤C得到的脂质体混悬液进一步喷雾干燥。
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