CN102133177B - 一种羽苔素纳米结晶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羽苔素纳米结晶制剂及其制备方法,属于药物制剂领域,所述羽苔素纳米结晶制剂是由羽苔素及稳定剂组成的,或还包括冻干保护剂,其中,稳定剂包括表面活性剂和助悬剂,各组分的组成如下:羽苔素0.01~2.0g,表面活性剂0.01~2.0g,助悬剂0.002~0.5g,冻干保护剂0或1~10g。制备时,采用微射流高压均质法。本发明制备的羽苔素纳米结晶制剂在体内具备速释功能,可大大增大羽苔素的溶解度,粒径在500nm左右,因其含量提高可大大提高疗效,提高了羽苔素的生物利用度,而且具有生物相容性好、易降解、生物利用度高、可实现靶向传输等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种羽苔素纳米结晶制剂及其制备方法,属于药物制剂领域。
背景技术
近年来真菌感染发病率逐年上升,主要原因包括广谱抗生素的滥用、H IV感染、癌症化疗和器官移植引起的免疫抑制等。特别是持续性免疫缺陷患者,真菌感染率很高。由于唑类药物尤其是氟康唑(FCZ)的疗程确切,耐受性好,因而在临床上广泛应用。但随着氟康唑大剂量、长疗效使用,使白色念珠菌和非白色念珠菌感染的耐药率明显上升,临床治疗失败日趋增多。因此,新型有效的抗真菌药物的研究和开发应用十分重要。
羽苔素是一种新型的双联苄类化合物,是由苔藓植物中提取分离得到的一系列天然植物酚类化合物之一,分子式:C28H24O4,结构式如图1所示。应用薄层色谱生物自显影技术进行的活性筛选实验证实,羽苔素具有抗白色念珠菌活性。
经查阅文献,采用羽苔素具有中等的抗真菌活性,与氟康唑合用对耐药菌株表现出协同的抗真菌活性,提示羽苔素有较好的抗真菌作用并有逆转氟康唑耐药的潜力。生物活性筛选实验结果表明,其在抗真菌和抗肿瘤方面表现出很高的生物活性。但由于羽苔素水溶性差,制成的注射液效果不佳,限制了临床应用,因此必须要开发羽苔素的新剂型。
羽苔素几乎不溶于水的性质使其制剂体外溶出差,导致该药口服生物利用度低。羽苔素为一种新化合物,而且由于其水溶性低,目前还没有使用或研究的制剂。CN 200410036045.0公开了一种联苄类化合物羽苔素及其提取分离方法与应用,是目前有关羽苔素的唯一专利,还未出现制剂方面的专利。羽苔素作为一种有效使用的药物,临床需要一种给药次数少、生物利用度高、稳定性好、制备简单的有利于患者使用的制剂。
纳米结晶(nanocrystals):近年来由组合化学等筛选制备的活性化学实体的数量稳定增加,但大部分为疏水性化合物。据统计,目前通过高通量筛选得到的药物中有40%难溶于水,而这种情况在通过直接合成法得到的药物中达到60%。难溶性药物通过传统的制剂方法常常难以在口服后达到治疗疾病要求的生物利用度,或难以制成供静脉给药的制剂,从而大大限制了药物的应用。制剂工作者采取了很多方法来解决这一问题,如使用混合溶剂、采用包合技术、微粉化或制成静脉乳剂等。直到1994年由Müller等首次报道的纳米结晶避免了上述方法的弊端,存在明显优势。
纳米结晶是利用表面活性剂的稳定作用,将药物颗粒分散在水中,通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。体系中纳米级粒径的纯药物颗粒依靠表面活性剂的电荷效应或/和立体效应稳定地混悬在溶液中,其中药物的平均粒径小于1μm,一般在100~500nm之间。纳米结晶可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型,从而提高药物的吸收和生物利用度。而且纳米结晶能提高制剂中的载药量,特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外,由于处方中不含载体和共溶剂,注射给药的毒副作用较低。
纳米结晶的制备方法主要有碾磨法、高压匀质法、沉淀法、高压均质法、乳化法和微乳法等。其中使用最多的为高压均质法,均质操作,可以采用搅拌、超声波、静态混合器、胶体磨、高压均质机等设备实现。但所有这些设备中,效果最好的高压均质机,其均质后颗粒,也只能达到0.5微米左右。近年国外研制出一种微射流均质技术(如图2所示),其均质结果可以达到0.1微米左右。
原料进入设备后,高压泵即将其加压至0.36-160MPa的高压状态,然后原料进入一个精密加工而成的微细通道内。在通道内原料的流速被增加到460米/秒的极高速度,继而原料被引入到一个反应室内。在这里,原料首先被分成两股或更多股的细流,形成以层流状态流动的高速流体,并立即进入反应室的冲击区内形成极为强烈的垂直对撞。就在这百万之一秒内完成的对撞过程中释放出其本身的大部分能量,产生90%的压力差。这样,就在这个冲击区内,被处理物料内部产生了巨大的空化作用,并同时发生液体之间的剪切和相互撞击作用而使液体颗粒高度破碎,实现了物料的均质乳化作用。实验证明,用微射流均质设备所制备出的产品,不但其平均粒径小,节省活化剂或稳定剂的用量,而且产品粒径的均一性,分散性都非常好。
综上所述,将羽苔素制成纳米结晶制剂,预期可以达到毒副作用小、体系稳定、可增加药物的生物利用度等目的。现有技术中并未见有关于将羽苔素制成纳米结晶制剂的报道。在现有技术中缺乏相关报道的情况下,研制出一种具有疗效好、生物相容性好、生物利用度高、体系稳定、适用于大规模工业生产、成本低等优点的羽苔素纳米结晶制剂及制备方法是难点,需要付出创造性劳动,需要进行大量的试验和条件筛选。
发明内容
针对上述现有技术,针对羽苔素水溶性差的临床应用局限性,本发明提供了一种羽苔素的新剂型:羽苔素纳米结晶制剂,该制剂可以增加羽苔素的生物利用度,且毒副作用小、体系稳定。本发明还提供了该羽苔素纳米结晶制剂的制备方法,该方法可采用常规的工艺设备,适合工业大规模高效益生产。
本发明是通过以下技术方案实现的:
一种羽苔素纳米结晶制剂,是由羽苔素及稳定剂组成的,或还包括冻干保护剂,其中,稳定剂包括表面活性剂和助悬剂,各组分的组成如下:
优选的,各组分的组成如下:
所述表面活性剂选自脂肪酸甘油酯、多元醇型非离子表面活性剂、聚氧乙烯型非离子表面活性剂、泊洛沙姆或卵磷脂中的一种或多种,优选泊洛沙姆188或卵磷脂。
所述泊洛沙姆188为一种O/W型乳化剂,是目前用于静脉乳剂的极少数合成乳化剂之一,具有无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定及不引起溶血的优良性质,制备的乳剂能够耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。
所述卵磷脂制得的乳剂的乳滴很细且稳定,无毒,可用注射用乳剂的乳化剂,也可作为脂质微粒制剂的主要辅料。
所述助悬剂选自阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、卡波普或葡聚糖中的一种或多种,优选羟丙基纤维素或聚维酮。
所述冻干保护剂选自乳糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、山梨醇中的一种或多种,优选甘露醇。
所述的羽苔素纳米结晶制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将羽苔素加入到含表面活性剂和助悬剂的注射用水中,在超声下使羽苔素溶解;
(2)将上述溶解有羽苔素的溶液,在高速剪切机20000rpm作用下粗分散1min,分散5次,得到初乳;
(3)在微射流均质机作用下,先在30*233psig和50*233psig压力下各均质2次作为预分散,然后在100*233psig压力下均质10次,得羽苔素纳米结晶混悬液;
(4)将步骤(3)制得的羽苔素纳米结晶混悬液冷冻干燥,或加入冻干保护剂后冷冻干燥,即得羽苔素纳米结晶制剂。
所述步骤(1)中,稳定剂分散在注射用水中时,二者的用量关系如下:每0.01~2.0g稳定剂分散在100ml水中。
所述步骤(4)加入冻干保护剂的具体方法为:向制得的羽苔素纳米结晶混悬液中加入冻干保护剂,震荡溶解后分装置西林瓶中,2mL/支,放入-80℃冰箱48h,再在-50℃真空状态下进行48h的冷冻干燥。
所述冻干保护剂的加入量为羽苔素纳米结晶混悬液的1%~10%(w/v),单位:g/ml。
优选的制备方法,其具体步骤如下:
(1)将羽苔素500mg加入到含表面活性剂500mg和助悬剂100mg的注射用水中,在超声下使羽苔素溶解;其中,高分子助悬剂为聚维酮或羟丙基纤维素,表面活性剂为卵磷脂或泊洛沙姆;
(2)将上述溶解有羽苔素的溶液,在高速剪切机20000rpm作用下粗分散1min,分散5次,得到初乳;
(3)在微射流均质机作用下,先在30*233psig和50*233psig压力下各均质2次作为预分散,然后在100*233psig压力下均质10次,得羽苔素纳米结晶混悬液;
(4)向步骤(3)制得的羽苔素纳米结晶混悬液中加入冻干保护剂甘露醇,加入量为羽苔素纳米结晶混悬液的5%,单位:g/ml,冷冻干燥,即得羽苔素纳米结晶制剂。
本发明所制备得到的羽苔素纳米结晶制剂在具体应用时,可以制成注射剂应用,毒副作用小,体系稳定;也可以制成口服制剂,如片剂、胶囊剂等。
本发明的羽苔素纳米结晶制剂的制备方法,采用微射流高压均质法,它是先将药物溶于溶有表面活性剂和助悬剂的注射用水中,然后在低温超声适当的时间,在高速剪切机进行高速剪切。最后在高压微射流纳米分散仪的作用下,制得纳米结晶。本法还适于制备注射用的无菌纳米结晶。
本发明为了提高羽苔素口服生物利用度和制备注射用羽苔素,以增加其疗效和拓展临床应用,采用了适当的稳定剂和高压均质法制备了羽苔素纳米结晶。本发明所使用的稳定剂和冻干保护剂均为药物制剂领域广泛应用的辅料,无免疫刺激性,无生理毒性,无免疫应答性,具有良好的生物相容性。本发明通过工艺优化和处方筛选,选择适当的均质压力、循环次数和稳定剂浓度及组成,可制备出粒径大小可以控制、稳定性较好的羽苔素纳米结晶。本发明的方法制备得到的羽苔素纳米结晶混悬液在透射电镜下观察,可见羽苔素为圆球形的实体粒子,表面涂覆有稳定剂,内核是羽苔素原料药,粒径在20~1000nm之间,根据粒子的形态和大小可以判定该制剂为羽苔素纳米结晶。另外,将羽苔素纳米结晶混悬液与冻干保护剂混合,再冷冻干燥后制得的羽苔素纳米结晶,将其复溶后再进行粒径测量,粒径在100~1000nm,也可以证实纳米结晶制剂的形成,如图3。
本发明克服了羽苔素难溶于水的缺陷,本发明所制备的纳米结晶可以显著提高羽苔素的体外溶解度。通过液质联用技术,测得羽苔素制剂的饱和溶解度,为30.5ug/ml,相比原料药的0.619ug/ml,提高了近50倍。本发明的羽苔素纳米结晶制剂的制备工艺易于放大,处方简单,将其冷冻干燥后可以提高药物的稳定性,减小给药体积,做成口服纳米结晶混悬剂有利于儿童和老人等吞服困难的人群适用,增加生物利用度,减小给药剂量,降低毒副作用。
附图说明
图1:羽苔素化学结构式。
图2:微射流工作原理示意图。
图3:羽苔素与稳定剂形成的纳米结晶的透射电镜照片。
图4:为羽苔素纳米混悬液的粒径分布图(标题:粒径分布(Size distribution(s)),横坐标:粒径(Diameter),纵坐标:百分率(%in class)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细的阐述,但本发明的保护范围并不限于这些具体记载的实施例。
实施例1:制备羽苔素纳米结晶制剂
称取0.5g羽苔素、0.5g泊洛沙姆、0.1g PVP K30溶于80ml注射用水中,超声40min后,再经高压微射流纳米分散仪,先在30*233psig和50*233psig压力下各均质2次作为预分散,然后在100*233psig压力下均质10次,即可得羽苔素纳米晶混悬液。
取上述混悬液按照5%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇,搅拌溶解后按照2mL/瓶分装至西林瓶,迅速放入超低温冰箱,在-80℃温度下冷冻24小时,再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上,盖上真空罩,开启真空泵开关,冻干48小时。冻干结束后取出后加压铝盖包装,即得羽苔素纳米结晶。
取上述羽苔素冻干粉末复溶后液稀释到一定倍数,透射电镜下观察,如图3所示;粒径分布图如图4所示,由图可以看出,形成的纳米结晶的粒径在20~1000nm之间,主要集中在200~500nm之间,说明所得产品粒径的均一性,分散性都非常好。
实施例2:制备羽苔素纳米结晶制剂
称取0.2g羽苔素、0.2g泊洛沙姆、0.04g PVP K30溶于50ml注射用水中,超声40min后,再经高压微射流纳米分散仪,先在30*233psig和50*233psig压力下各均质2次作为预分散,然后在100*233psig压力下均质10次,即可得羽苔素纳米晶混悬液。
取上述混悬液按照5%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇,搅拌溶解后按照2mL/瓶分装至西林瓶,迅速放入超低温冰箱,在-80℃温度下冷冻24小时,再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上,盖上真空罩,开启真空泵开关,冻干48小时。冻干结束后取出后加压铝盖包装,即得羽苔素纳米结晶。
实施例3:制备羽苔素纳米结晶制剂
称取1.0g羽苔素1.0g卵磷脂、0.2g PVP K30溶于50ml注射用水中,超声40min后,再经高压微射流纳米分散仪,先在30*233psig和50*233psig压力下各均质2次作为预分散,然后在100*233psig压力下均质10次,即可得羽苔素纳米晶混悬液。
取上述混悬液按照5%(w/v,g/ml)比例加入蔗糖,搅拌溶解后按照2mL/瓶分装至西林瓶,迅速放入超低温冰箱,在-80℃温度下冷冻24小时,再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上,盖上真空罩,开启真空泵开关,冻干48小时。冻干结束后取出后加压铝盖包装,即得羽苔素纳米结晶。
实施例4:制备羽苔素纳米结晶制剂
称取0.5g羽苔素、0.5g泊洛沙姆、0.1g HPMC溶于60ml注射用水中,超声40min后,再经高压微射流纳米分散仪,先在30*233psig和50*233psig压力下各均质2次作为预分散,然后在100*233psig压力下均质10次,即可得羽苔素纳米晶混悬液。
取上述混悬液按照5%(w/v,g/ml)比例加入葡萄糖,搅拌溶解后按照2mL/瓶分装至西林瓶,迅速放入超低温冰箱,在-80℃温度下冷冻24小时,再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上,盖上真空罩,开启真空泵开关,冻干48小时。冻干结束后取出后加压铝盖包装,即得羽苔素纳米结晶。
实施例5:制备羽苔素纳米结晶制剂
称取0.2g羽苔素、0.2g卵磷脂、0.04g PVP K30溶于50ml注射用水中,超声30min后,再经高压微射流纳米分散仪,先在30*233psig和50*233psig压力下各均质2次作为预分散,然后在100*233psig压力下均质10次,即可得羽苔素纳米晶混悬液。
取上述混悬液按照5%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇,搅拌溶解后按照2mL/瓶分装至西林瓶,迅速放入超低温冰箱,在-80℃温度下冷冻24小时,再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上,盖上真空罩,开启真空泵开关,冻干48小时。冻干结束后取出后加压铝盖包装,即得羽苔素纳米结晶。
实施例6:制备羽苔素纳米结晶制剂
称取0.8g羽苔素、0.8g卵磷脂、0.2g HPMC溶于50ml注射用水中,超声40min后,再经高压微射流纳米分散仪,先在30*233psig和50*233psig压力下各均质2次作为预分散,然后在100*233psig压力下均质10次,即可得羽苔素纳米晶混悬液。
取上述混悬液按照4.5%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇,搅拌溶解后按照2mL/瓶分装至西林瓶,迅速放入超低温冰箱,在-80℃温度下冷冻24小时,再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上,盖上真空罩,开启真空泵开关,冻干48小时。冻干结束后取出后加压铝盖包装,即得羽苔素纳米结晶。
Claims (8)
3.根据权利要求1或2所述的羽苔素纳米结晶制剂,其特征在于:所述冻干保护剂选自乳糖、萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、山梨醇中的一种或多种。
4.权利要求1或2所述的羽苔素纳米结晶制剂的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)将羽苔素加入到含表面活性剂和助悬剂的注射用水中,在超声下使羽苔素溶解;
(2)将上述溶解有羽苔素的溶液,在高速剪切机20000rpm作用下粗分散1min,分散5次,得到初乳;
(3)在微射流均质机作用下,先在30*233psig和50*233psig压力下各均质2次作为预分散,然后在100*233psig压力下均质10次,得羽苔素纳米结晶混悬液;
(4)将步骤(3)制得的羽苔素纳米结晶混悬液加入冻干保护剂后冷冻干燥,即得羽苔素纳米结晶制剂。
5.根据权利要求4所述的羽苔素纳米结晶制剂的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中,稳定剂分散在注射用水中时,二者的用量关系如下:每0.01~2.0g稳定剂分散在100ml水中。
6.根据权利要求4所述的羽苔素纳米结晶制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)加入冻干保护剂的具体方法为:向制得的羽苔素纳米结晶混悬液中加入冻干保护剂,震荡溶解后分装置西林瓶中,2mL/支,放入-80℃冰箱48h,再在-50℃真空状态下进行48h的冷冻干燥。
7.根据权利要求6所述的羽苔素纳米结晶制剂的制备方法,其特征在于:所述冻干保护剂选自乳糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、山梨醇中的一种或多种。
8.根据权利要求4所述的羽苔素纳米结晶制剂的制备方法,其特征在于:具体步骤如下:
(1)将羽苔素500mg加入到含表面活性剂500mg和助悬剂100mg的注射用水中,在超声下使羽苔素溶解;其中,助悬剂为聚维酮或羟丙基纤维素,表面活性剂为卵磷脂或泊洛沙姆;
(2)将上述溶解有羽苔素的溶液,在高速剪切机20000rpm作用下粗分散1min,分散5次,得到初乳;
(3)在微射流均质机作用下,先在30*233psig和50*233psig压力下各均质2次作为预分散,然后在100*233psig压力下均质10次,得羽苔素纳米结晶混悬液;
(4)向步骤(3)制得的羽苔素纳米结晶混悬液中加入冻干保护剂甘露醇,加入量为羽苔素纳米结晶混悬液的5%,单位:g/ml,冷冻干燥,即得羽苔素纳米结晶制剂。
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