CN103877065A - 一种脂质载体与难溶性药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种脂质载体与难溶性药物组合物及其制备方法，该组合物包括两种：自微乳难溶性药物组合物和固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物。所述自微乳难溶性药物组合物由难溶性药物0.05-10wt%，液态脂质5-60wt%,表面活性剂20-50wt%，助表面活性剂10-35wt%组成；所述固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物由难溶性药物0.05-5wt%,固态脂质40-69wt%，表面活性剂30-59wt%组成。上述脂质载体与难溶性药物组合物通过改变脂质的种类和比例可以控制脂肪酶对其水解程度在3-90%之间。由于难溶性药物在脂质载体中的释放速率与脂质载体的水解相关，进而通过控制脂质载体的水解速率实现改变难溶性药物药代动力学的目的。

Description

一种脂质载体与难溶性药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种脂质载体与难溶性药物组合物及其制备方法及其制备方法，具体地说，涉及一种脂肪酶水解可控的脂质载体的制备及其在药物释放中的应用。

背景技术

药物的溶解性是影响药物生物利用度的重要因素。很多药物，由于溶解性差，难以吸收而导致口服生物利用度低，造成了其应用受到很大的限制。随着计算机辅助药物设计和高通量筛选的应用，所得到的新活性药物往往为水难溶性药物，这在一定程度上限制了其开发为新药的可能性。据报道，40%以上的新活性药物由于水溶性差，导致口服生物利用度存在很多问题，因此提高难溶性药物的溶解度和溶出速率具有重要的意义。

目前针对难溶性药物的增溶技术有：环糊精包和技术、脂质体技术、固体分散体技术、嵌段聚合物胶束技术、微乳技术和固体脂质纳米粒技术，其中微乳和固体脂质纳米粒属于脂质载体。微乳由油相、表面活性剂、助表面活性剂和水按一定比例自发形成的澄清透明体系。固体脂质纳米粒则由固态脂质为基质，在表面活性剂作用下，通过低温固化法、高压匀质法、乳化蒸发法等制备得到。脂质载体的优点主要有：①由于相似相溶，对难溶性药物(尤其是脂溶性药物)具有明显的增溶作用；②制备简单，热力学稳定，易于保存；③分散性好，比表面积大，易于药物吸收；④对易于水解的药物，可起到保护作用。

由于脂质载体具有上述优点，其被应用于多种难溶性药物的增溶研究中，且明显增加药物的口服生物利用度。然而脂质载体在口服过程中存在一个共性问题：脂质载体在小肠中不稳定。在脂肪酶作用下，脂质水解导致载体结构破坏，进而导致药物从载体中突释而形成沉淀或者结晶。药物沉淀或结晶不能被肠上皮细胞吸收，是导致药物生物利用度低下的主要原因。药物从脂质载体中的释放速率与载体结构直接相关，脂质载体在脂肪酶作用下发生了无序的、不可预测的结构变化可能导致药物释放毫无规律甚至产生沉淀。通过一定技术手段，使脂质载体胃肠道中有序、可控的水解，能够有效控制药物的释放速率，从而避免沉淀的产生。

脂质载体在脂肪酶水解过程中，脂质水解程度会影响药物释放速率，通过控制脂质的水解速率，可以达到控制药物释放的目的。同样的，药物从脂质载体中的释放速率变化会导致药代动力学变化，通过控制脂质载体的水解速率优化出最佳药代动力学，达到提高难溶性药物的口服生物利用度的目的。

目前关于脂质载体通过增溶提高难溶性药物口服生物利用度的报道很多，但是关于控制脂肪酶水解来提高生物利用度的方法尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供了一种生物相容性好、脂肪酶水解可控的难溶性药物的脂质载体复合物，通过控制该脂质载体复合物被脂肪酶水解的程度控制药物的释放速率，进而改变该药物的药代动力学，以实现提高生物利用度的目的。

本发明的技术方案如下：

本发明的脂质载体与难溶性药物组合物制备技术包括两方面：自微乳难溶性药物组合物制备技术和固体脂质纳米粒载体难溶性药物组合物制备技术。

一种自微乳难溶性药物组合物，包括以下成分：难溶性药物0.05-10wt%，液态脂质5-60wt%,表面活性剂20-50wt%，助表面活性剂10-35wt%组成

一种固体脂质纳米粒载体难溶性药物组合物，包括以下成分：由难溶性药物0.05-5wt%,固态脂质40-69wt%，表面活性剂30-59wt%组成。

所述难溶性药物包括生物药剂学分类系统(BCS)中Ⅱ类和Ⅳ类药物，如布洛芬、辛伐他汀、羟甲香豆素、白藜芦醇、呋塞米、利托那韦、沙奎那韦、紫杉醇、维生素E、卡马西平、灰黄霉素等。

所述液态脂质选自下列材料之一或它们二种以上的组合：中链脂肪酸甘油酯、油酸乙酯、蓖麻油、橄榄油、油酸、亚油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、大豆油、菜籽油、棉子油。

所述固态脂质选自下列材料之一或它们二种以上的组合：单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三油酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、棕榈酸、鲸蜡醇棕榈酸酯、石蜡、胆固醇。

所述表面活性剂选自下列材料之一或它们二种以上的组合：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、胆酸钠、吐温80、吐温85、吐温20、泊洛沙姆188、Brij35、Myrj51、Myrj53、Cremophor RH40、Cremophor EL、Cremophor CO40。

所述助表面活性剂选自下列材料之一或它们二种以上的组合：乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚。

一种制备自微乳难溶性药物组合物的方法包括以下步骤：

(1)将液态脂质、表面活性剂和助表面活性剂按照所需比例，混合均匀，在20-60℃下搅拌4h成自微乳；

(2)取难溶性药物溶于步骤(1)中自微乳中，20-60℃下搅拌2h；

一种制备固体脂质纳米粒载体难溶性药物组合物方法包括以下步骤：

(1)将固体脂质溶于有机溶剂中，然后加入难溶性药物，充分搅拌使其溶解，作为有机相；

(2)将泊洛沙姆188或吐温80溶于水中，充分搅拌溶解，作为水相；

(3)水相加热至70-80℃后，将有机相缓慢加入到水相中，超声5-30min；

(4)减压法除去有机溶剂，得到半透明初乳；将初乳快速加入到冷水中，快速搅拌2-4h；即得难溶性药物固体脂质纳米粒悬浮液；

(5)所得固体脂质纳米粒悬浮液，高压匀质乳化2-5次后，冷冻干燥，得到难溶性药物的固体脂质纳米粒。

本发明所述自微乳难溶性药物组合物，通过改变液态脂质与表面活性剂比例，可以控制粒径在30-150nm之间，且分布均匀，粒径可控。

本发明所述固体脂质纳米粒载体难溶性药物组合物，优化后粒径分布在100-500nm之间。

本发明所述脂质载体与难溶性药物组合物通过改变脂质的种类和比例可以控制脂肪酶对其水解程度在3-90%之间

本发明所述脂质载体与难溶性药物组合物可以用于软胶囊、硬胶囊、片剂等口服制剂的制备，也可以用水稀释一定比例后制备成相应的液体剂型。

本发明的有益效果是：

(1)由于药物被肠上皮细胞吸收需要经历溶出-扩散-吸收的过程。药物只有以分子形式存在才最容易被吸收。本发明将难溶性药物以分子形式增溶于脂质载体内，同时由于脂质载体为纳米级，极大增加了药物分子溶出比表面积，有利于药物的吸收。

(2)自微乳或固体脂质纳米粒在胃肠道内受到酶解作用会发生结构破坏，这会加快药物的溶出速率。本发明通过改变脂质载体中脂质的种类和比例，可以控制脂质载体在胃肠道中药物释放的速率，在保证药物稳定释放的同时，保证脂质载体的增溶效果，避免了药物沉淀的产生。

(3)本发明一方面可以通过改变药物在胃肠道内溶出速率来改变药代动力学，另一方面可以促进药物进入淋巴系统，通过改变吸收方式改变药代动力学。

(4)本发明所用辅料均符合国家药典规定，工艺简单，易于工业化生产。

附图说明

图1为自微乳难溶性药物组合物稀释后粒径分布图；

图2为固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物稀释后粒径分布图；

图3为复合物脂肪酶水解动力学；

图4为复合物在脂肪酶作用下药物累积释放率-时间曲线图。

具体实施方式

实施例1：自微乳难溶性药物组合物的制备

称取中链脂肪酸甘油酯(MCT)4g，Cermophor CO404g和1,2-丙二醇2g，充分混合，室温下搅拌3h，即得自微乳。取羟甲香豆素30mg，加入到上述自微乳中，磁力搅拌2h，即得自微乳难溶性药物组合物

该复合物室温下静置半年没有明显分层现象，将其用去离子水稀释20-1000倍，采用激光粒度仪，测定其粒度，其粒径分布如图1所示，平均粒径为54nm。

实施例2：自微乳难溶性药物组合物的制备

称取C8-C10中链脂肪酸甘油酯(MCT)6g，Cermophor CO402.67g，1,2-丙二醇1.33g和羟甲香豆素30mg，充分混合，室温下搅拌3h，即得自微乳难溶性药物组合物。该复合物稀释100倍后，其粒径为129nm。

实施例3：自微乳难溶性药物组合物的制备

称取油酸乙酯4g，Cermophor CO404g和1,2-丙二醇2g，充分混合，室温下搅拌3h，即得自微乳。取白藜芦醇30mg，加入到上述自微乳中，磁力搅拌2h，即得自微乳难溶性药物组合物。

该复合物稀释100倍后，其粒径为59nm。

实施例4：自微乳难溶性药物组合物的制备

称取蓖麻油4g，Cermophor CO404g和1,2-丙二醇2g，充分混合，室温下搅拌3h，即得自微乳。取白藜芦醇30mg，加入到上述自微乳中，磁力搅拌2h，即得自微乳难溶性药物组合物。该复合物稀释100倍后，其粒径为142nm。

实施例5：固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物的制备

称取白藜芦醇2mg，单硬脂酸甘油酯200mg，溶于5mL乙醇和5mL丙酮中，70℃下溶解，作为有机相。200mg吐温80溶于50mL去离子水中，70℃预热，作为水相。将预热后的有机相与水相混合，超声10min后，溶液迅速加入到100mL冷水中固化，搅拌2h，搅拌速度1000rpm，得到固体脂质纳米粒悬浮液。将所得固体脂质纳米粒悬浮液高压乳匀3次后，冷冻干燥，得到：固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物。

该固体脂质纳米粒悬浮液，用激光粒度仪测其粒度，其粒径分布如图2所示，平均粒径为210nm。

实施例6：固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物的制备

称取白藜芦醇2mg，单硬脂酸甘油酯100mg，硬脂酸50mg，溶于5mL乙醇和5mL丙酮中，70℃下溶解，作为有机相。200mg吐温80溶于50mL去离子水中，70℃预热，作为水相。将预热后的有机相与水相混合，超声10min后，溶液迅速加入到100mL冷水中固化，搅拌2h，搅拌速度1000rpm，得到固体脂质纳米粒悬浮液。将所得固体脂质纳米粒悬浮液高压乳匀3次后，冷冻干燥，得到：固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物。

实施例7：固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物的制备

称取白藜芦醇2mg，单硬脂酸甘油酯100mg，三硬脂酸甘油酯50mg，溶于5mL乙醇和5mL丙酮中，70℃下溶解，作为有机相。200mg吐温80溶于50mL去离子水中，70℃预热，作为水相。将预热后的有机相与水相混合，超声10min后，溶液迅速加入到100mL冷水中固化，搅拌2h，搅拌速度1000rpm，得到固体脂质纳米粒悬浮液。将所得固体脂质纳米粒悬浮液高压乳匀3次后，冷冻干燥，得到：固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物。

实施例8：脂肪酶水解不同自微乳

采用自动电位滴定法，将1g自微乳难溶性药物组合物或固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物溶于18mL tris-meleate溶液中，调节pH至7.5，再加入1mL新鲜制备的猪胰液素(含胰脂肪酶)提取液。在脂肪酶作用下，脂质分解为脂肪酸和甘油单酯，其中脂肪酸会导致溶液pH下降。通过自动电位滴定仪，滴加NaOH以维持溶液pH为7.5，反应结束后，根据消耗的NaOH的摩尔量可计算出反应的脂质的摩尔量。

本实施例所采用的脂质载体与难溶性药物复合物为实施例1，2,5和6，其水解速率如图3所示。改变脂质种类和比例可以达到控制脂质载体水解速率的目的。

实施例9：脂肪酶水解作用下药物的释放速率

取实施例1-4自微乳难溶性药物组合物或实施例5-7中固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物1g，溶于18mL PBS中，再加入1mL新鲜制备的猪胰液素提取液，装于透析袋中，将透析袋置于200mL溶出杯中，测定不同时间点时溶出介质中的难溶性药物浓度，计算出累积释放百分数。难溶性药物的累积释放曲线如图4所示。

Claims (9)

1.一种脂质载体与难溶性药物组合物，其特征是：

脂质载体为脂肪酶水解程度可控的脂质载体，其为自微乳或固体脂质纳米粒载体；

自微乳难溶性药物组合物：由难溶性药物0.05-10wt%，液态脂质5-60wt%,表面活性剂20-50wt%，助表面活性剂10-35wt%组成；

固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物：由难溶性药物0.05-5wt%,固态脂质40-69wt%，表面活性剂30-59wt%组成。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征是：

难溶性药物包括生物药剂学分类系统(BCS)中Ⅱ类和Ⅳ类药物中的一种。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征是：

难溶性药物包括布洛芬、辛伐他汀、羟甲香豆素、白藜芦醇、呋塞米、利托那韦、沙奎那韦、紫杉醇、维生素E、卡马西平或灰黄霉素。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征是：所述液态脂质选自下列材料之一或它们二种以上的组合：C8-C10中链脂肪酸甘油酯、油酸乙酯、蓖麻油、橄榄油、油酸、亚油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、大豆油、菜籽油、棉子油。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征是：所述固态脂质选自下列材料之一或它们二种以上的组合：单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三油酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、棕榈酸、鲸蜡醇棕榈酸酯、石蜡、胆固醇。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征是：所述表面活性剂选自下列材料之一或它们二种以上的组合：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、胆酸钠、吐温80、吐温85、吐温20、泊洛沙姆188、Brij35、Myrj51、Myrj53、Cremophor RH40、Cremophor EL、Cremophor CO40。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征是：所述助表面活性剂选自下列材料之一或它们二种以上的组合：乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚。

8.一种权利要求1-7任一所述组合物的制备方法，其特征是：

自微乳难溶性药物组合物的制备包括以下步骤，

(1)将液态脂质、表面活性剂和助表面活性剂按照所需比例，混合均匀，在20-60℃下搅拌4h成自微乳；

(2)取难溶性药物溶于步骤(1)中自微乳中，20-60℃下搅拌2h；

固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物的制备包括以下步骤，

(1)将固体脂质溶于有机溶剂中，然后加入难溶性药物，充分搅拌使其溶解，作为有机相；

(2)将泊洛沙姆188或吐温80溶于水中，充分搅拌溶解，作为水相；

(3)水相加热至70-80℃后，将有机相缓慢加入到水相中，超声5-30min；

(4)减压法除去有机溶剂，得到半透明初乳；将初乳快速加入到冷水中，快速搅拌2-4h；即得难溶性药物固体脂质纳米粒悬浮液；

(5)所得固体脂质纳米粒悬浮液，高压匀质乳化2-5次后，冷冻干燥，得到难溶性药物的固体脂质纳米粒。

9.按照权利要求8所述组合物的制备方法，其特征是：

固体脂质纳米粒载体与难溶性药物组合物的制备过程中：

有机溶剂为氯仿、丙酮或乙醇；

固体脂质与于有机溶剂中浓度为5-40mg/ml；

泊洛沙姆188或吐温80于水相中浓度为1-100mg/ml；

有机相与水相体积比1:5-50；

初乳与冷水体积比1:1-5；

高压为60-80Mpa；

冷冻条件-80℃到-40℃之间。

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