CN107875034B - 一种复合抗氧化自微乳及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复合抗氧化自微乳及其制备方法和应用，属于制剂领域。所述复合抗氧化自微乳，包括1％～40％的油相，10％～60％的表面活性剂，2％～50％助表面活性剂，1％～20％的复合抗氧化剂，复合抗氧化剂为维生素E、阿魏酸和白藜芦醇的混合物。维生素E、阿魏酸与白藜芦醇三者抗氧化机理不同，存在互补和相互修复的作用，利用三者复配，可以起到抗氧化性协同增效的作用。本发明优化自微乳体系，筛选到合适的油相、混合表面活性剂和助表面活性剂，来溶解复合抗氧化剂中维生素E、阿魏酸和白藜芦醇，并通过调整自微乳体系的配比，获得粒径小于70nm的自微乳，使其功效成分更易透过表皮吸收，达到很好的抗氧化效果。

Description

一种复合抗氧化自微乳及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制剂领域，具体涉及一种复合抗氧化自微乳及其制备方法和应用。
背景技术
抗氧化剂是一类能与活性氧反应，阻止氧化反应进行的一类物质，广泛应用于食品、医药、卫生及化妆品等领域。随着人们生活水平和健康意识的不断提高，天然抗氧化剂越来越受到人们的亲睐。而一般高效的抗氧化因子来源于天然的多酚类，但多酚类在正常条件下容易与空气接触被氧化而失活，稳定性差，很难达到理想的抗氧化效果。
白藜芦醇是花生、葡萄、桑葚的有效成分之一，属于多酚类物质，有很强的抗氧化作用，能改善皮肤品质，使其细腻、光泽、富有弹性，并有抑制酪氨酸酶的作用，从而起到抑制皮肤老化、美白皮肤的效果。但是白藜芦醇在水中的溶解度极低，在绝大部分固态脂质和液态脂质中的溶解度也较差；其次，白藜芦醇稳定性差，影响了其在医药及化妆品领域的应用。
所以如何提高白藜芦醇的溶解度，以及在一定条件下改善其易变色的情况；将白藜芦醇更好地应用于食品、医药、卫生及化妆品等领域，具有重大意义。
此外，市面上大多的抗氧化产品仅含一种或几种抗氧化效果类似的功效成分，且某一功效成分或某种类似成分之间，只能单独起作用，缺乏联合协同增效作用。所以需要研发吸收性更好、具有协同增效的抗氧化化妆品。
在化妆品的应用上，一般是将简单的抗氧化的活性物经过溶解搅拌加入基质中，粒径较大，一般为微米级，很难透过皮肤，一般活性物经皮吸收的主要途径是角质层细胞间途径，而细胞间之间的间隙大约为70nm，未经特殊处理的活性物是很难透皮吸收。
自微乳是包含油相、乳化剂和助乳化剂(表面活性剂和助表面活性剂)的一种混合体系，该体系在常温下轻微搅动下可自发形成粒径小于100nm的O/W型乳剂。当体系中的油相和乳化剂和助乳化剂在一个适当的比例，体系才能成澄清透明的液体。而超出某一范围，体系变混，体系的澄清度与其油相的含量、混合表面活性剂与油相的比例及主表面活性剂和助表面活性剂的比例以及助表面活性剂的HLB值有关，主表面活性剂和助表面活性剂的比例称为Km值。油是自微乳能够形成的关键物质之一，其作用是溶解脂溶性药物并促进自微乳化。主表面活性剂降低界面张力促使自微乳的形成。助乳化剂的主要作用是降低界面张力，增加界面膜的流动性，调节HLB值，使自微乳更易于形成，同时也可辅助溶解药物有利于提高自微乳的载药量。它们不仅能促进微乳形成，同时也是很重要的助溶剂，能提高自微乳的载药量。
目前对于溶解度低或者常温条件下易变色的抗氧化活性物，大多采用单一活性成分制备自微乳，虽然解决了溶解度的问题，但是没有最大程度的挥发抗氧化活性物的抗氧化能力。此外，由于自微乳的粒径一般在10-100nm之间，而皮肤角质层细胞间之间的间隙大约为70nm，如需提高透皮吸收的效率，还需要对自微乳的体系进行优化，获得粒径小于70nm的自微乳体系。
发明内容
本发明的目的在于提供一种粒径小于70nm由维生素E、阿魏酸和白藜芦醇复配的复合抗氧化自微乳及其制备方法和应用。
本发明所采取的技术方案是：
一种复合抗氧化自微乳，包括下列质量百分比的组分：1％～40％的油相，10％～60％的表面活性剂，2％～50％助表面活性剂，1％～20％的复合抗氧化剂，其中复合抗氧化剂为维生素E、阿魏酸和白藜芦醇的混合物。
优选的，复合抗氧化剂中维生素E：阿魏酸：白藜芦醇的质量比为1:1:1-3:1:1。耐热实验结果表明，复合抗氧化剂维生素E、阿魏酸和白藜芦醇按照上述比例进行复配时，抗氧化效果好。
优选的，所述自微乳，包括下列质量百分比的组分：8％～25％的油相，20％～60％的表面活性剂，10％～40％助表面活性剂，3.5％～10％的复合抗氧化剂，其中复合抗氧化剂为维生素E、阿魏酸和白藜芦醇按照1:1:1-3:1:1的质量比得到的混合物。
阿魏酸(Ferulic Acid)的化学名称为4羟基3甲氧基肉桂酸，是桂皮酸(又称肉桂酸，3苯基2丙烯酸，分子结构)的衍生物之一。阿魏酸既是药食两用植物川芎、当归中的主要有效成分，又在咖啡、香兰豆、谷壳、蔗渣、甜菜粕、麦麸和米糠及中药阿魏、升麻、木贼中有广泛的分布。阿魏酸溶于热水，乙醇和乙酸乙酯，稍溶于乙醚，难溶于苯和石油醚。阿魏酸是很好的抗氧化剂，由于脂溶性差，配伍性差，使其在化妆品中的应用受到限制。
白藜芦醇是花生、葡萄、桑葚的有效成分之一，属于多酚类物质，有很强的抗氧化作用，能改善皮肤品质，使其细腻、光泽、富有弹性，并有抑制酪氨酸酶的作用，从而起到抑制皮肤老化、美白皮肤的效果。白藜芦醇几乎不溶于水，在绝大部分固态脂质和液态脂质中的溶解度也较差；其次，白藜芦醇稳定性差，影响了其在医药及化妆品领域的应用。
维生素E(Vitamin E)是一种脂溶性维生素，其水解产物为生育酚，是最主要的抗氧化剂之一。溶于脂肪和乙醇等有机溶剂中，不溶于水，对热、酸稳定，对碱不稳定，对氧敏感，对热不敏感，但油炸时维生素E活性明显降低。
本发明优选维生素E、阿魏酸和白藜芦醇进行复配得到复合抗氧化剂，而且具体研究了三者复配的耐热效果，申请人的研究表明维生素E、阿魏酸和白藜芦醇三者任意两种复配的效果不及三种复配，而复合抗氧化剂中维生素E：阿魏酸：白藜芦醇的质量比为1:1:1-3:1:1时，其耐热效果优于其他比例。理论上来说，抗氧化性的物质被氧化，都会有不同程度的变色，但在这三种抗氧化物质中白藜芦醇更明显易变色，耐热实验的结果说明，通过上述比例的复配，复合抗氧化剂的抗氧化效果好。
此外，由于除了维生素E以外，阿魏酸和白藜芦醇的配伍性比较差，而且白藜芦醇的溶解性较差，所以本发明利用自微乳充分解决了上述问题，将维生素E、阿魏酸和白藜芦醇完美地融合在自微乳体系中，可以提高白藜芦醇的溶解度及在一定条件下改善其易变色的问题。所述维生素E、阿魏酸和白藜芦醇自微乳，可用于食品、医药、卫生及化妆品等领域。
更优选的，复合抗氧化剂中维生素E：阿魏酸：白藜芦醇的质量比为2:1:1。
优选的，油相为肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯、碳酸二乙基己酯、辛基十二烷醇、棕榈酸乙基己酯中的一种或几种的复配。
优选的，油相为肉豆蔻酸异丙酯。
优选的，表面活性剂为PEG-40氢化蓖麻油、吐温-80、聚甘油-10十油酸酯、PEG-60中的一种或几种的复配。
其中，PEG-40氢化蓖麻油、吐温-80、聚甘油-10十油酸酯、PEG-60的HLB值分别为14-16；15；8-14.5；14.7。
优选的，表面活性剂是PEG-40氢化蓖麻油。
优选的，助表面活性剂为甘油、丙二醇、丁二醇、PEG-400中的一种或几种的复配。
其中，甘油、丙二醇、丁二醇为增溶剂，PEG-400的HLB值为8.1。
优选的，助表面活性剂为丙二醇。
优选的，表面活性剂和助表面活性剂的质量比为3:2，此时效果最佳，溶解的活性物量可达10％而且很稳定。申请人研究表明，虽然溶解的活性物量最高可达20％，但是所得到的自微乳不够稳定，4℃冰箱中放置24h，容易有沉淀析出。所以综合考虑10％为最佳。而表面活性剂和助表面活性剂的质量比非3:2时，溶解的活性物量低于10％。
乳化实验主要是根据亲水亲油平衡原理，以乳化效率作为判断标准来筛选乳化剂的。该方法是早期Griffin提出的，用于制备乳液时筛选合适乳化剂的一种半经验式的方法。乳化剂是具有表面活性的材料，可以吸附在油相与水相的界面上，在油水两相间达到平衡后，可以降低界面张力，起到乳化的效果。该原理可以用亲水亲油平衡值(HLB)值来表示，只有具有特定HLB值的乳化剂组合才可以在水相中乳化特定的油相，HLB值如果过高或过低，都可能会导致体系的不稳定，导致油相析出。除了乳化剂的HLB值，乳化剂的空间结构和乳化剂疏水链的长度也可能会在一定程度上影响体系的乳化。
本发明通过大量实验，优化自微乳体系，筛选到合适的油相、混合表面活性剂和助表面活性剂，来溶解复合抗氧化剂中维生素E、阿魏酸和白藜芦醇，并通过调整自微乳体系的配比，获得粒径小于70nm的自微乳。
一种复合抗氧化自微乳的制备方法，包括以下步骤：
按上述任一项所述称取复合抗氧化自微乳各组分，将油相，表面活性剂，助表面活性剂搅拌混合，制成空白自微乳；
向空白自微乳中加入复合抗氧化剂，搅拌均匀，制备得到复合抗氧化自微乳。
上述任一项所述的复合抗氧化自微乳在化妆品中的应用。
本发明的复合抗氧化自微乳还可用于食品、医药、卫生等领域。
本发明的有益效果是：
本发明利用维生素E、阿魏酸与白藜芦醇进行复配。维生素E、阿魏酸与白藜芦醇三者抗氧化机理不同，存在互补和相互修复的作用，利用三者进行复配，可以起到抗氧化性协同增效的作用。同时具体研究了三者复配的效果，其中复合抗氧化剂中维生素E：阿魏酸：白藜芦醇的质量比为1:1:1-3:1:1时，其耐热实验结果佳，说明复合抗氧化剂的抗氧化效果好。此外，由于白藜芦醇的溶解性较差，在化妆品中的应用受到限制，本发明采用自微乳体系解决上述问题，可以提高白藜芦醇的溶解度及在一定条件下改善其易变色的问题。本发明通过大量实验，优化自微乳体系，筛选到合适的油相、混合表面活性剂和助表面活性剂，来溶解复合抗氧化剂中维生素E、阿魏酸和白藜芦醇，并通过调整自微乳体系的配比，获得粒径小于70nm的自微乳。
本发明制备的自微乳具有比普通乳液更小的粒径，本发明制备的自微乳粒径在50nm以下，粒径小，小于角质层细胞之间的间隙70nm，且分布均匀，透皮渗透性好，与皮肤屏障结构的相容性好，因此其功效成分更易透过表皮吸收，甚至可穿透全层皮肤，达到很好的抗氧化效果。
本发明制备得到的自微乳热力学稳定，实施例中自微乳在高温条件下放置3个月后粒径几乎没有什么变化，久置不产生分层。不含水分，方便储存运输。本发明的复合抗氧化自微乳可用于食品、医药、卫生及化妆品等领域，比如在化妆品和医药产品上的作为原料或者纳米中间体使用。
本发明的制备方法操作方便易行，生产成本低。
附图说明
图1为自微乳高温放置0月的粒径；
图2为自微乳高温放置3月的粒径；
图3为自微乳凝胶高温放置0月的粒径；
图4为自微乳凝胶高温放置3月的粒径；
图5为自微乳凝胶高温放置3月的外观；
图6为自微乳凝胶常温放置3月的外观；
图7为自微乳凝胶低温放置3月的外观。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步说明本发明，但并不以任何方式限制本发明。
实施例1
在反应器中一次加入5.6g IPM、26.64gPEG-40氢化蓖麻油、17.76g丙二醇搅拌2min制备成空白自微乳，将1g阿魏酸、1g白藜芦醇、2g维生素E加入空白自微乳中。在常温25℃下搅拌20min，得到澄清透明复合抗氧化自微乳。
以实施例1为例，测定该配比下的自微乳稳定性，取适量自微乳将其放置高温(45℃)条件下3个月后，运用Zetasizer-nano-zs90粒度测定仪测定其粒径。结果见表1和图1和图2。图中的标注：size表示自微乳粒径大小，Intensity表示自微乳微粒的分布集中度(％)。
表1自微乳粒径
时间(m) 粒径大小(nm)
0 22.16
3 23.19
由表1、图1和图2可知，该自微乳在高温条件下放置3个月后粒径几乎没有什么变化，说明该配方制备的自微乳粒径稳定，作为应用在化妆品和医药品上的一种原料，其稳定性是可行的。
实施例2
在反应器中一次加入1.12g棕榈酸异丙酯、5.328g吐温-80、3.552g丙二醇得澄清透明的空白自微乳，取0.1g阿魏酸、0.1g白藜芦醇、0.3g维生素E加入空白自微乳中，在常温25℃下搅拌20min，得到澄清透明复合抗氧化自微乳。经过检测，自微乳的粒径为21.68nm。45℃高温条件下自微乳放置3个月仍然澄清透明。
实施例3
在反应器中一次加入1.68g辛基十二烷醇、7.992g PEG-60、5.382g甘油得澄清透明的空白自微乳，取0.2g阿魏酸、0.2g白藜芦醇、0.2g维生素E，在常温25℃下搅拌20min，得到澄清透明复合抗氧化自微乳。经过检测，自微乳的粒径为23.27nm。45℃高温条件下自微乳放置3个月仍然澄清透明。
实施例4
在反应器中一次加入2.8g碳酸二乙基己酯、13.32g PEG-40氢化蓖麻油、8.88g丁二醇得澄清透明的空白自微乳，取0.25g阿魏酸、0.25g白藜芦醇、0.5g维生素E得到澄清透明复合抗氧化自微乳，在常温25℃下搅拌20min，得到澄清透明复合抗氧化自微乳。经过检测，自微乳的粒径为22.18nm。45℃高温条件下自微乳放置3个月仍然澄清透明。
实施例5
在反应器中一次加入2.8gIPM、13.32g PEG-40氢化蓖麻油、8.88g丁二醇得澄清透明的空白自微乳。按照维生素E：阿魏酸：白藜芦醇的质量比为2:1:1混合得到复合抗氧化剂，复合抗氧化剂的含量分别设置为自微乳的4％，10％，15％，20％，制备得到澄清透明复合抗氧化自微乳。
将自微乳于4℃冰箱中放置24h后，取出室温放置，含活性物质量分数15％、20％的自微乳有沉淀析出，含活性物质量分数4％，10％的自微乳依旧澄清透明。也即，表面活性剂和助表面活性剂的质量比为3:2，此时自微乳中可以溶解的活性物量最高可达10％，而且性质稳定。
对比例1
在反应器中一次加入26.64g PEG-40氢化蓖麻油、17.76g丙二醇搅拌2min制备成空白自微乳，将1g阿魏酸、1g白藜芦醇、2g维生素E加入空白自微乳中。在常温25℃下搅拌20min，得到澄清透明复合抗氧化自微乳。
对比例1同实施例1，不同之处在于，没有添加IPM。所获自微乳的粒径为1489nm。
对比例2
同实施例1，不同之处在于实施例1中维生素E为2g，阿魏酸1g，白藜芦醇1g，其质量比为2:1:1。这里设置复合抗氧化剂的总量为4g不变，维生素E：阿魏酸：白藜芦醇的质量比分别为2:1:2，2:2:1；以及阿魏酸：白藜芦醇的质量比为1:1；维生素E：白藜芦醇的质量比为2:1，测定该配比下的自微乳稳定性，取适量自微乳将其放置在高温(45℃)条件下，发现实施例1的自微乳3个月后仍然澄清透明，前2种自微乳(包括3种抗氧化剂)3个月后呈现淡棕色，后2种自微乳(包括2种抗氧化剂)1个月后呈现淡棕色，说明复合抗氧化剂开始被氧化。上述结果表明本发明优选3种抗氧化剂的效果要优于2种氧化剂的效果，而且本发明优选的复合抗氧化剂配方比例好过其他比例复配效果。
对比例3
在反应器中一次加入5.328g吐温-80、3.552g丙二醇得澄清透明的空白自微乳，取0.1g阿魏酸、0.1g白藜芦醇、0.2g维生素E加入空白自微乳中，在常温25℃下搅拌20min，得到澄清透明复合抗氧化自微乳。
对比例1同实施例2，不同之处在于，没有添加棕榈酸异丙酯。所获自微乳的粒径为1500nm。
对比例4
在反应器中一次加入1.68g棕榈酸乙基己脂、7.992gPEG-60、5.382g甘油得浑浊外观的液体，取0.15g阿魏酸、0.15g白藜芦醇、0.3g维生素E，在常温25℃下搅拌20min，得到浑浊的复合抗氧化自微乳。
本发明自微乳用于制作相关产品。
应用例1自微乳用于制备凝胶剂
取5g实施例1加入适宜的凝胶基质中制备成凝胶剂，作为实验组，配方如下表2。
表2凝胶基质配方
名称 质量(共100g)
卡波姆940 1.0
三乙醇胺 1.0
苯氧乙醇 0.5
实施例1的自微乳 5g
去离子水 To 100
用丙二醇溶解相同固含量的白藜芦醇、阿魏酸和维生素E，加入到凝胶中作为空白对照组，运用Zetasizer-nano-zs90粒度测定仪测定实验组不同时期粒径大小的变化以及参照《药物稳定性试验技术规范》对实验组和空白组进行稳定性考察，设置耐热(45℃)、常温(25℃)、低温(4℃)实验，考察时间为3个月。实验结果如下。
(1)实验组粒径测定，结果见表3。
表3自微乳粒径(nm)
时间(m) 粒径大小(nm)
0 41.79
3 42.87
由表3，图3、图4可知，在高温(45℃)条件下，3个月后，微乳的粒径几乎没有什么变化，表明自微乳制备成的微乳凝胶是稳定的。
(2)外观变化结果，见表4和图5、表5和图6、表6和图7。
表4微乳凝胶在耐热实验高温条件(45℃)下3个月后的外观变化
0m 3m
实验组 澄清透明无色凝胶 澄清淡棕色凝胶
空白组 乳白色凝胶 深棕色凝胶
表5微乳凝胶在常温条件(25℃)下3个月后的外观变化
0m 3m
实验组 澄清透明无色凝胶 澄清透明无色凝胶
空白组 乳白色凝胶 乳白色凝胶
表6微乳凝胶在低温条件(4℃)下3个月后的外观变化
0m 3m
实验组 澄清透明无色凝胶 澄清透明无色凝胶
空白组 乳白色凝胶 乳白色凝胶
表4和图5、表5和图6、表6和图7的结果表明本发明制备的自微乳可以减缓其快速被氧化变色的问题，更能广泛的应用于化妆品和医药产品中。
应用例2自微乳用于制备凝乳液
取5g实施例1加入适宜的乳液基质中作为实验组，乳液配方如表7。
表7乳液配方表
名称 质量(共100g)
水 To 100
实施例1的自微乳 5g
辛酸/癸酸甘油三酯 6.0
澳洲坚果油 3.0
丙二醇 4.0
甘油 6.0
单双硬脂酸甘油酯 3.0
卡波姆 0.1
三乙醇胺 0.1
苯氧乙醇 0.5
EDTA二钠 0.02
尼泊金甲酯 0.1
用丙二醇溶解相同固含量的白藜芦醇、阿魏酸和维生素E加入乳液中作为对照组进行体外透皮效果评价。对照组的溶液约0.1微米到10微米。取BALB/c-nu/nu裸小鼠背部皮肤，去除脂肪、肌肉、黏膜等组织后，夹在Franz扩散池中间，37℃水浴。实验组供给池给予实验组乳液20mg，对照组供给池给予相同质量的对照组乳液。接收池装适量生理盐水，搅拌。分别于0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、20.0、24.0h从接收池取样品0.5m L，同时补生理盐水0.5m L。将所取得样品溶液离心，取上清液经HPLC检测药物浓度，样品测定前过0.45μm微孔滤膜。每组平行操作3份。
实验结果：实验组24h药物累计透过量达(143.9±6.4)μg·cm-2，对照组为(17.9±0.8)μg·cm-2，组间比较差异非常显著(P＜0.01)。实验组药物迅速渗入皮肤，6h药物在皮肤中的累计滞留量达饱和状态后，药物便能迅速透过皮肤，而对照组溶液在皮肤的滞留量在20μg·cm-2以下。
应用例3自微乳用于制备膏霜
取5g实施例1加入适宜的膏霜基质中作为实验组，膏霜基质配方如下表8。
表8膏霜配方
Figure BDA0001430296490000091
Figure BDA0001430296490000101
用丙二醇溶解相同固含量的白藜芦醇、阿魏酸和维生素E加入膏霜基质中作为对照组，室温放置3个月后进行体外抗氧化实验，抗氧化实验方法：采用三价铁还原抗氧化能力的方法，在593nm处测定溶液的吸光度值，吸光度值越大，表示物质的抗氧化性能越好，实验结果如表9。
表9实验组和对照组的抗氧化结果
样品 吸光度值(A593nm)
实验组 0.434±0.06
对照组 0.223±0.03
由表9的抗氧化实验结果可知，实验组的抗氧化性明显强于对照组，说明用本发明的方法制备的复合抗氧化自微乳，能提高复合抗氧化物质的抗氧化性。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种复合抗氧化自微乳，其特征在于，包括下列质量百分比的组分：8％～25％的油相，20％～60％的表面活性剂，10％～40％助表面活性剂，3.5％～10％的复合抗氧化剂，其中复合抗氧化剂为维生素E、阿魏酸和白藜芦醇按照1:1:1-3:1:1的质量比得到的混合物；所述油相为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、碳酸二乙基己酯、辛基十二烷醇中的至少一种；所述表面活性剂为PEG-40氢化蓖麻油、吐温-80、聚甘油-10十油酸酯、PEG-60中的至少一种；助表面活性剂为甘油、丙二醇、丁二醇、PEG-400中的至少一种；表面活性剂和助表面活性剂的质量比为3：2。
2.根据权利要求1所述的复合抗氧化自微乳，其特征在于：油相为肉豆蔻酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述的复合抗氧化自微乳，其特征在于：表面活性剂是PEG-40氢化蓖麻油。
4.一种复合抗氧化自微乳的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按权利要求1-3任一项所述称取复合抗氧化自微乳各组分，将油相，表面活性剂，助表面活性剂搅拌混合，制成空白自微乳；
向空白自微乳中加入复合抗氧化剂，搅拌均匀，制备得到复合抗氧化自微乳。
5.权利要求1-3任一项所述的复合抗氧化自微乳在制备化妆品中的应用。
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