CN101214225A - 一种白藜芦醇纳米乳抗癌药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种白藜芦醇纳米乳抗癌药物,其特征在于该纳米乳抗癌药物的粒径在1~100nm之间,其原料及其质量百分比为:白藜芦醇0.1%~2.0%,表面活性剂和助表面活性剂33.3%~42.9%,油3.3%~10.0%,余量为蒸馏水,上述原料的质量百分比之和为100%。该纳米乳颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。白藜芦醇制备成纳米乳剂型后,可明显增强其抗肿瘤效果,延长半衰期,减少给药次数;纳米乳能防止白藜芦醇被氧化,增加白藜芦醇的稳定性且制备方法简单、耗能低。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种抗癌药物白藜芦醇的新剂型,特别涉及一种白藜芦醇纳米乳抗癌药物。
背景技术
白藜芦醇(resveratrol,RES)是广泛存在于水果、中药和葡萄酒中的一种植物抗毒素,具有多种生物学作用。是一种多酚类化合物,化学名为3,4′,5-三羟基-二苯乙烯(3,4′,5-trihydroxystlbene),白色或灰白色粉末,易溶于丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜、乙醇,难溶于水。RES进入血液循环后首先在肝脏中代谢,与糖苷相结合,在体内半衰期为4h。适用于肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、白血病和前列腺癌等癌症化学预防和化学治疗,近年来对RES抗癌机理的研究越来越热。RES可作用于癌症发生的启动、促进和进展3个阶段,能明显抑制体外培养的不同癌细胞系的增殖。在人类结肠癌细(HT-29、COLO-201以及COLO-320)培养中,RES可降低环氧合酶-1和环氧合酶-2的活性,这两种酶是结肠癌的生物标志物。进一步研究发现,RES能通过抑制kB激酶来阻断kB基因的转录;并能明显抑制细胞S期DNA合成所必需的核糖核酸还原酶活性。RES对癌细胞DNA合成的抑制作用是羟基脲(可清除自由基,临床用于肿瘤的化疗)的25倍。在人类白血病HL-60细胞培养中,可导致DNA链断裂、拓扑异构酶II活性及Bcl-2基因表达下降,因此具有抑制癌细胞增殖和促进癌细胞凋亡的作用。在人类乳腺癌MCF-7细胞培养中,RES可作用于细胞K+通道,使K+外流,从而促进细胞凋亡的发生;RES还可以通过影响蛋白激酶来抑制生长因子介导的信号转导系统,亦可直接调节与细胞色素P450有关的酶活性来发挥其抗增殖作用。另有研究发现,RES可抑制体外培养的肺癌A-427细胞、胃腺癌细胞以及人类口腔鳞癌细胞的增殖。值得一提的是,RES对癌细胞的抑制作用或细胞毒性具有高度选择性,它在抑制癌细胞增殖的同时,还对正常细胞的存活力具有促进作用。RES由于具有强抑制癌细胞的作用,而对正常细胞的生活力具有促进作用,RES近年来在抗肿瘤领域被受关注并迅速发展,白藜芦醇的研究和开发为临床提供了低毒、高效、安全的抗癌药物。
欧美各国已将白藜芦醇开发成保健食品上市,有片剂、胶囊、口服液等。最近,国内也出现了一些白藜芦醇产品,也都是保健食品类。白藜芦醇作为抗肿瘤药物还没有产品上市,是因为白藜芦醇药物本身还存在一系列的问题,如:生物利用度低、半衰期较短,在体内只有4h;见光遇热易分解等。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷与不足,本发明的目的在于提供一种分布均匀、透明、稳定性好的白藜芦醇纳米乳抗癌药物。
实现上述发明目的的技术方案是:一种白藜芦醇纳米乳抗癌药物,其粒径在1~100nm之间,各原料及其质量百分比为:白藜芦醇0.1%~2.0%,表面活性剂33.3%~42.9%,油3.3%~10.0%,余量为蒸馏水,上述原料的质量百分比之和为100%。
所述的表面活性剂是非离子表面活性剂聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚的任一种。
所述的油是橄榄油、异辛脂、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯中的任一种。
为了达到更好的效果,本发明在上述表面活性剂中加入助表面活性剂乙醇,1,3-丁二醇,丙二醇中任一种,助表面活性剂占两者总和的0.1%~20%。
本发明选用的表面活性剂是非离子表面活性剂聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(RH40)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL40),这些表面活性剂安全、无刺激。
本发明选用的油是橄榄油、异辛脂、蓖麻油、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯(IPM),安全无毒,对皮肤有滋润的作用。
为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB),能进一步降低界面张力,增大膜的柔顺性和刚性,插到界面膜中,促进曲率半径很小的膜的形成,扩大纳米乳形成区域,本发明在表面活性剂中加入刺激性小的助表面活性剂,并且是很好的药物溶剂。
本发明的白藜芦醇纳米乳通过口服给药,提高药物的溶解度,减少药物在体内的酶解,促进药物的胃肠道吸收。白藜芦醇是在水溶液中很难溶解的酚类药物,很容易氧化分解,对光热很敏感,纳米乳基质给它提供了良好的溶解环境,并且可提高对光热的稳定性。口服可经淋巴吸收,克服首过效应和分子通过胃肠道时的障碍。
本发明的白藜芦醇抗癌纳米乳与现有技术相比,具有以下优点:
1.本发明的白藜芦醇抗癌纳米乳粒径1nm~100nm,是将白藜芦醇溶于助乳化剂,再加入乳化剂和油相搅拌均匀,用水滴定直到均匀透明,白藜芦醇的浓度可高达到2%。
2.本发明的白藜芦醇抗癌纳米乳分布均匀、透明、稳定性好,有较低的表面张力,O/W的纳米乳具有良好的流动性,乳液能够保护白藜芦醇使其对光、热敏感性降低。
3.本发明的白藜芦醇抗癌纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬,在维持恒定的血药浓度或药理效应,减少副作用,能提高药物生物利用度延长作用时间,减少药物的用量和用药次数。
4.本发明的白藜芦醇抗癌纳米乳制备方法简单、耗能低。
附图说明
图1白藜芦醇纳米乳电镜图;
图2白藜芦醇纳米乳粒径分析曲线图;
图3细胞抑制率随白藜芦醇浓度的变化;
图4正常组HE染色图;
图5白藜芦醇原料药8mg/L处理36h后HE染色图;
图6白藜芦醇纳米乳8mg/L处理36h后HE染色图。
具体实施方式
以下结合附图和发明人给出的具体制备方法实施例及使用药效试验例来进一步阐述本发明药物有益效果。
实施例1
精确称取聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油4.5g,乙醇1.0g(其中溶解白藜芦醇0.1g),IPM0.5g,在20℃条件下,搅拌混匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加边搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系变黏稠,继续滴加蒸馏水并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型无色透明白藜芦醇纳米乳液,称其重量15.0g。
实施例2
精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g,乙醇1.0g(其中溶解白藜芦醇0.015g),异辛脂0.5g,在22℃条件下,搅拌混匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加边搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系变黏稠,继续滴加蒸馏水并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型无色透明白藜芦醇纳米乳液,称其重量为15.0g。
实施例3
精确称取聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油3.5g,乙醇1.0g(其中溶解白藜芦醇0.1g),乙酸乙酯1.5g(其中溶解白藜芦醇0.05g),在24℃条件下,搅拌混匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加边搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系变黏稠,继续滴加蒸馏水并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型无色透明白藜芦醇纳米乳液,称其重量为15.0g。
实施例4
精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚3.5g,乙醇1.0g(其中溶解白藜芦醇0.1g),橄榄油1.5g,在22℃条件下,搅拌混匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加边搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系变黏稠,继续滴加蒸馏水并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型无色透明白藜芦醇纳米乳液,称其重量15.0g。
实施例5
精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g,乙醇1.0g(其中溶解白藜芦醇0.1g),蓖麻油0.5g,在22℃条件下,搅拌混匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加边搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系变黏稠,继续滴加蒸馏水并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型无色透明白藜芦醇纳米乳液,称其重量15.0g。
实施例6
精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚3.5g,乙酸乙酯1.5(其中溶解白藜芦醇0.5),在22℃条件下,搅拌混匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加边搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系变黏稠,继续滴加蒸馏水并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型无色透明白藜芦醇纳米乳液,称其重量10.0g。
试验例1本发明白藜芦醇纳米乳抗癌药物粒径大小测定
本发明经透射电子显微镜检测,如图1,液滴呈圆形、近圆形,分散性好,没有彼此粘连。马尔文粒度分析仪检测,如图2,结果显示其直径分布在10nm~100nm之间。
试验例2本发明白藜芦醇纳米乳抗癌药物稳定性的测定
以下通过离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验看其稳定性,看本发明白藜芦醇纳米乳抗癌药物是否有分层、浑浊和晶体析出。
1.高速离心试验
取适量制备好的白藜芦醇纳米乳抗癌药物于离心管中,封口,以10000r/min的转速进行离心,经离心20min后,白藜芦醇纳米乳仍保持澄清透明,未见到有白藜芦醇晶体的析出和分层现象。
2.光稳定性试验
将适量制备好的白藜芦醇纳米乳抗癌药物装入玻璃瓶中,密封,置于光照下,室温光照10d,于1d、3d、5d、7d、10d取样。结果表明,白藜芦醇纳米乳抗癌药物仍保持澄清透明,无浑浊、分层现象。
3.温度稳定性试验
将适量制备好的白藜芦醇纳米乳抗癌药物装入玻璃瓶中,密封,置于4℃冰箱、室温25℃和37℃三种温度条件下留样考察30d,每隔5d取样观察。结果表明,该白藜芦醇纳米乳抗癌药物在此三种温度条件下均保持澄清透明,未见分层、浑浊和结晶析出的现象,温度稳定性好。
试验例3 MTT法测定白藜芦醇纳米乳对人肝癌细胞系HepG2细胞毒作用
向96孔培养板内加入200μL 1×104/mL单细胞悬液,37℃、5%CO2孵箱中培养24h后,分别加入不同浓度的Res原料药、Res纳米乳20μL(浓度为1.0、2.0、4.0、8.0、16.0、32.0mg/L),每个浓度重复3个孔,并且设立空白纳米乳组和空白对照组。37℃、5%CO2孵箱中培养32h后,每孔中加入MTT20μL(5g/L),继续培养4h后小心吸去上清液,每孔加入二甲基亚砜150μL,室温置于微量振荡器上振荡10min,自动酶标仪测量各孔的吸光度值(A值),检测波长为490nm。按下列公式计算细胞抑制率:细胞抑制率=1-给药孔平均吸光度值/对照组平均吸光度值×100%。
细胞抑制率随浓度变化如图3所示,Res原料药和Res纳米乳(2.0mg/L、4.0mg/L、8.0mg/L、16.0mg/L、32.0mg/L)作用于肝癌细胞系HepG2 36h后,细胞抑制率分别为:29.3%、33.6%、41.9%、45.1%、57.2%和19.8%、44.2%、54.5%、59.8%、79.1%,当Res白藜芦醇浓度>4mg/L时,两组细胞抑制率有显著差异(p<0.05);IC50分别为:6.5mg/L、24.2mg/L两组半数抑制浓度存在显著差异(p<0.01);空白纳米乳组与对照组之间无显著性差异。
本实验说明白藜芦醇纳米乳比白藜芦醇醇原料药体外抗肿瘤效果好,两者之间存在显著性差异。
实验例4 HE染色观察细胞白藜芦醇纳米乳对细胞形态学影响
将4mL1×105个/mL细胞悬液接种于含盖玻片的6孔培养板中,CO2孵箱中培养24h后,分别加入终浓度为:8mg/L Res原料药及Res纳米乳作用细胞,36h后,取出长有细胞的盖玻片,用PBS洗3次,95%酒精固定;苏木精、伊红着色后,梯度酒精脱水、二甲苯透明、中性树脂封片,光学显微镜下观察。
经HE染色后,空白对照组细胞核大、胞质丰富,能清楚的看见细胞核中有3~5个核仁,可见正在分裂的细胞,细胞生长旺盛,见图4(箭头所标注的为正在分裂的细胞);经8mg/LRes纳米乳作用36h后,胞质浓缩,细胞核染色加深,染色体凝集,明显可见新月型细胞核分布于细胞边缘,细胞处于凋亡阶段,见图5(箭头所标注的为凋亡的);而白藜芦醇原料药组细胞凋亡特征没有白藜芦醇纳米乳组明显,见图6(箭头所标注的为凋亡的)。
Claims (2)
1.一种白藜芦醇纳米乳抗癌药物,其特征在于该药物的粒径在1~100nm之间,其原料及其质量百分比为:白藜芦醇0.1%~2.0%,表面活性剂33.3%~42.9%,油3.3%~10.0%,余量为蒸馏水,上述原料的质量百分比之和为100%;
所述的表面活性剂是非离子表面活性剂聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚的任一种;
所述的油是橄榄油、异辛脂、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯中的任一种。
2.根据权利要求1所述的白藜芦醇纳米乳抗癌药物,其特征在于:所述的表面活性剂中还加入助表面活性剂乙醇,1,3-丁二醇,丙二醇中任一种,助表面活性剂占两者总和的0.1%~20%。
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080709 |