CN109432007A - 依托泊苷纳米递释系统及其制备方法 - Google Patents

依托泊苷纳米递释系统及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种依托泊苷纳米递释系统及其制备方法，该方法包括如下步骤：①依托泊苷脂质体的制备：第一次分散：依托泊苷溶解于可与水混溶的有机溶剂/水混合溶剂中，得到依托泊苷混合水溶液；载体溶于第二有机溶剂，得到载体溶液，载体是硬脂酸甘油酯和辛酸癸酸三甘油脂的混合物，再将依托泊苷混合水溶液与载体溶液和乳化剂F68水溶液混合，在探头超声作用下充分乳化；第二次分散：第一次分散得到的混合液置于水浴中加热搅拌，挥去有机溶剂，再次加入F68水溶液后密封保持高速搅拌，探头超声使得依托泊苷纳米递释系统重新分散到液体中。本发明方法能够得到包封率好、载药量高的纳米递释系统，能显著增强模型药物对两种肿瘤细胞的抗肿瘤活性。

Description

依托泊苷纳米递释系统及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物体系，特别涉及一种依托泊苷纳米递释系统及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
国家癌症中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》显示，全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病第一位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌；死亡第一位的是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。在我国，现在肺癌死亡率以每年4.45％的速度在上升。近年来尽管肿瘤治疗策略经不断探索和发展，治疗的缓解率不断提高，但对患者生存期的改善仍极为有限。因此，寻找安全、有效、副作用小的抗肿瘤药物具有重大的现实意义和社会意义。
依托泊苷(Etoposide)的化学名是9-(4,6-O-亚乙基-β-D-吡喃葡糖苷)-4’-去甲基表鬼臼毒素，是植物成分鬼臼毒素(Podophyllotoxin)的糖代谢产物。依托泊苷是一类用于小细胞肺癌治疗的一线药物。但该药物存在着比较存在严重的骨髓抑制、胃肠道反应，并损伤肝肾，属于典型的剂量限制性药物且在体内分布无选择性，高剂量治疗存在严重毒副作用。同时由于依托泊苷存在着剂型不稳定、水溶性差等问题，将其用纳米载体包裹可以增加药物在体内的稳定性，改善安全性和稳定性。因此，目前急需一种安全、稳定性高的纳米递释系统。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依托泊苷纳米递释系统，该递释系统与游离依托泊苷模型药物相比，能增加其水溶性，显著增强对两种肿瘤细胞的抑制活性，具有更强的抗肿瘤活性。
本发明的目的在于提供一种所述依托泊苷纳米递释系统的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种依托泊苷纳米递释系统的制备方法，该方法包括如下步骤：
①依托泊苷脂质体的制备：
第一次分散：依托泊苷溶解于可与水混溶的有机溶剂/水混合溶剂中，得到依托泊苷混合水溶液；
载体溶于第二有机溶剂(不能与水混溶)，得到载体溶液，载体是硬脂酸甘油酯和辛酸癸酸三甘油脂(GTCC)的混合物，其中辛酸癸酸三甘油脂(GTCC)的质量百分含量为0-30％；
再将依托泊苷混合水溶液与载体溶液和乳化剂F68水溶液混合，在探头超声作用下，充分乳化；使模型药物依托泊苷与载体的质量比为2:5-12；
第二次分散：第一次分散得到的混合液置于水浴中加热搅拌，挥去有机溶剂，再次加入F68水溶液后密封保持高速搅拌，探头超声使得依托泊苷纳米递释系统重新分散到液体中。
作为优选，模型药物依托泊苷与载体的质量比为2:7-9。
作为优选，有机溶剂选自乙腈，甲醇，乙醇，四氢呋喃或丙酮中的一种或几种；第二有机溶剂选自乙醚，二氯甲烷，正己烷或石油醚中的一种或几种。
作为优选，高速搅拌速度为1500～5000rpm，时间不短于5min。在转速高的情况下，物料分散均匀，包封率可从40％上升至70％以上。
作为优选，第一次分散探头超声的条件是探头超声8min，300W，工作2s，间歇2s。
作为优选，第二次分散探头超声的条件是探头超声3min，200W，工作2s，间歇2s。
作为优选，载体中辛酸癸酸三甘油脂(GTCC)的质量百分含量为10-20％。
现有通用技术薄膜分散法、反相蒸发法和本发明所采用的两次分散法相比，薄膜分散法的包封率仅为18.28％(载药量：2.06％)；反相蒸发法则无法制备得到载药纳米递释系统；本发明所采用的两次分散法的包封率可达到79.77％(载药量：21.65％)，显著优于以上两种通用技术。
本发明的有益效果是：经药理实验显示，通过本发明方法能够得到包封率好、载药量高的纳米递释系统，且依据本发明所制备得到的依托泊苷纳米递释系统与游离依托泊苷模型药物相比，能够直接溶解于水中，并能显著增强模型药物对两种肿瘤细胞的抗肿瘤活性。因此，本发明依托泊苷纳米递释系统可以用于增强临床药物的抗肿瘤作用。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
依托泊苷标准品(中国药品生物制品检定所，97.4％)、
泊洛沙姆(F68)(沈阳药科大学集绮药业有限公司，化学纯)、
单硬脂酸甘油酯(上海化学试剂有限公司，化学纯)、
辛酸癸酸三甘油酯(GTCC)(英国禾大公司，化学纯)。
实施例1
一种依托泊苷纳米递释系统的制备方法，步骤是：
依托泊苷溶解于乙腈/水(体积比为2:8)混合溶液中，配成终浓度为1mg/mL的依托泊苷乙腈/水溶液，备用。
分别精密称取8.8mg硬脂酸甘油酯和19.4mgGTCC分别溶于乙醚配置得到7.22mg/mL和1.85mg/mLGTCC的乙醚溶液，取1800μL乙醚与100μL单硬脂酸甘油酯和100μL GTCC乙醚溶液置于西林瓶中混合，得到载体溶液。
精密移取800μL质量浓度为0.1％的F68水溶液和200μL依托泊苷乙腈/水溶液加入上述的载体溶液，探头超声8min(300W，工作2s，间歇2s)。
然后置于50℃水浴中，1500rpm搅拌5min，挥去乙醚，加入2mL质量浓度为0.1％的F68水溶液继续搅拌3min，探头超声3min(200W，工作2s，间歇2s)，即得依托泊苷纳米递释系统。
取制得的依托泊苷纳米递释系统上清液8000r/min离心10min，使附着于纳米载药递释系统表面的游离药物颗粒通过离心去除。
在依托泊苷模型药物与纳米载体质量比为2:9的情况下，分别比较GTCC的含量为0％，5％，10％，15％，20％，25％，30％时的纳米递释系统包封率及其载药量，平行进行三次实验(实验结果见表1)。
表1不同比例GTCC包封率与载药量(n＝3,)
根据表1的数据可知，随着GTCC比例的不断增加，包封率在与载药量均出现了先上升后下降的趋势，并均在GTCC比例为15％时，测得的包封率以及载药量均为最高。因此，硬脂酸甘油酯与GTCC最佳比例为85:15。
在GTCC与单硬脂酸甘油酯比例为15:85的情况下，分别比较依托泊苷与载体的质量比为2:6，2:7，2:8，2:9，2:10，2:11，2:12时的纳米递释系统包封率及其载药量，平行进行三次实验(实验结果见表2)。
表2不同药物载体比例包封率与载药量(n＝3,)
从表2可知，随着载体投料量的增加，纳米载药递释系统的包封率逐渐增高然后降低，在依托泊苷与纳米载体比例为2:7至2:9时，纳米载药递释系统的包封率较高。在药物与载体比例为2:5至2:9时，载药量均维持在较高的水平。随着载体投料量继续增加，载药量逐渐降低。在具有高包封率的纳米载药递释系统体系中，体系较为稳定。因此综合考虑包封率与载药量的因素，得出纳米载药递释系统制备最佳条件为：依托泊苷:纳米载体＝2:7，液体脂质(GTCC):固体脂质(单硬脂酸甘油酯)＝15:85。
对比例薄膜分散法
取200μL的1mg/mL的依托泊苷乙腈溶液加入到200μL的3.3mg/mL单硬脂酸甘油酯乙醇溶液中，在45度条件下真空旋转蒸发除去溶剂，制得均匀薄膜。置于真空干燥器中干燥过夜，再加入2mL 0.1％泊洛沙姆水溶液，置于50℃水浴中，1500rpm搅拌1h。使用相同方法测定包封率为18.28％，载药量为2.06％。
对比例反相蒸发法
取200μL的1mg/mL的依托泊苷乙腈/水(2:8)溶液与2mL0.1％泊洛沙姆水溶液混合，加入200μL的3.3mg/mL单硬脂酸甘油酯乙醚溶液，探头超声3min(200W，工作2s，间歇2s)，在45度条件下真空旋转蒸发除去有机溶剂。使用相同方法测定包封率为0％，载药量为0％。
依托泊苷纳米递释系统的包封率和载药量及药理实验
1、本发明依托泊苷纳米递释系统的包封率和载药量测试方法如下：
包封率和载药量的测定：取离心后上清液0.5mL，加入相同体积甲醇0.5mL，45℃左右水浴超声破坏10min。
色谱条件：Eclipse Plus C18色谱柱(4.6×100mm)，柱温为35℃；流动相为乙腈(25％)–醋酸pH＝4.0缓冲液(75％)，流速为1mL/min，检测波长为254nm，进样量为20μL。
用HPLC法测定总药物浓度(C0)。同时取离心后上清液，将其置于超滤离心管内，12000r/min高速离心10min，滤液用HPLC法测定游离药物浓度(C)。按公式(1)，(2)分别计算药物包封率(encapsulation efficiency,EE)和载药量(drug loading capacity,DD)。
包封率(EE,％)＝(C0－C)×V/m0×100％ (1)
载药量(DD,％)＝(C0－C)×V/[(C0－C)×V+w]×100％ (2)
C0为破坏后药物总浓度，单位为μg/mL；C为未包裹的游离药物浓度，单位为μg/mL；V为载药胶束体积，单位为mL；m0为投入药物总量，单位为mg；w为载体质量，单位为mg。
表3依托泊苷纳米递释系统的包封率和载药量(n＝13)
制得的载药纳米递释系统的平均包封率为79.77％，平均载药量为21.65％。
2、本发明依托泊苷纳米递释系统的对小细胞肺癌H446细胞测试方法如下：
将H446和MCF-7细胞分别常规培养于含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中，其中含有青霉素100IU/mL及链霉素100IU/mL，于体积分数5％CO2、37℃二氧化碳培养箱中培养，维持细胞处于对数生长期，备用。
选取对数生长期的细胞，去除旧培养液，用PBS清洗。弃去PBS，加入适量消化液(覆盖培养皿表面)将培养瓶内贴壁细胞进行消化制成细胞悬液，按比例取一定量的细胞悬于离心管中。低速离心(1000rpm，5min)，弃去上清液，加入1mL细胞冻存液(100μLDMSO和900μL1640培养液)用吸管轻轻吹打使下层细胞沉淀轻悬混匀，计数，调节冻存液中细胞终密度为5×106个/mL～1×107个/mL。将细胞分装到冻存管中，每管1-1.5mL，封口膜密封冻存管，做好细胞株种类、冻存日期等标记，随后进行梯度冻存(4℃冻存45min，-20℃冻存2h，-80℃冻存过夜，最后放入氮液中长期保存)。
收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度约为30000个/mL，分别接种小细胞肺癌细胞H446和人乳腺癌细胞MCF-7于96孔板，每孔加入0.1mL细胞悬液,铺板使待测细胞密度至约3000个/孔(边缘孔用无菌PBS填充)。置于5％CO2的37℃的孵箱中孵育培养，待细胞贴壁生长至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度的药物，6个浓度梯度,每孔0.1mL，设5个复孔。加药后5％CO2的37℃的孵箱中孵育24-72小时，取出培养瓶置于倒置显微镜下观察。每孔加入10μLMTT溶液(5mg/mL，即10％MTT)，继续培养4h。终止培养，小心吸出孔内培养液。每孔加入100μL二甲基亚砜，在酶联免疫检测仪490nm和630nm两个波长条件下检测各孔溶液的光密度值，其中630nm处的OD值为调零组OD值。加药组为实验组，不加药组为对照组。按如下公式计算细胞存活率：
细胞存活率＝(实验组OD-调零组OD)/(对照组OD-调零组OD)×100％
以不同药物浓度为横坐标，以细胞存活率为纵坐标作图绘制细胞生长抑制曲线。
本实验采用MTT法测定以H446和MCF-7为细胞模型，对依托泊苷游离药物和依托泊苷纳米递释系统进行细胞药效学评价(表4，5)。
表4游离药物与载药纳米递释系统对H446细胞的抑制作用
表5游离药物和载药纳米递释系统对MCF-7细胞的抑制作用
细胞实验结果显示，与游离依托泊苷模型药物相比，本发明的制备的依托泊苷纳米递释系统能够显著提升对肿瘤细胞的抑制活性，具有较强的抗肿瘤活性。
实施例2
一种依托泊苷纳米递释系统的制备方法，具体步骤同实施例1，不同之处是：精密称取6.7mg硬脂酸甘油酯溶于乙醚配置得到9.18mg/mL乙醚溶液，取800μL质量浓度为0.1％的F68水溶液和100μL单硬脂酸甘油酯置于西林瓶中混合，得到混合溶剂。此时载体中液体脂质(GTCC)质量百分含量为0％；模型药物依托泊苷与载体的质量比为2:9。
测定得到包封率为28.08±3.80％，载药量为6.35±0.94％。
实施例3
一种依托泊苷纳米递释系统的制备方法，具体步骤同实施例1，不同之处是：分别精密称取5.8mg硬脂酸甘油酯和25mgGTCC分别溶于乙醚配置得到6.44mg/mL和2.78mg/mLGTCC的乙醚溶液，取800μL质量浓度为0.1％的F68水溶液与100μL单硬脂酸甘油酯和100μL GTCC乙醚溶液置于西林瓶中混合，得到混合溶剂。此时载体中液体脂质(GTCC)质量百分含量为30％；模型药物依托泊苷与载体的质量比为2:9。
测定得到包封率为34.74±0.64％，载药量为7.25±0.30％。
实施例4
一种依托泊苷纳米递释系统的制备方法，具体步骤同实施例1，不同之处是：分别精密称取4.6mg硬脂酸甘油酯和8.7mgGTCC分别溶于乙醚配置得到5.23mg/mL和0.92mg/mLGTCC的乙醚溶液，取800μL质量浓度为0.1％的F68水溶液与100μL单硬脂酸甘油酯和100μL GTCC乙醚溶液置于西林瓶中混合，得到混合溶剂。此时载体中液体脂质(GTCC)质量百分含量为15％；模型药物依托泊苷与载体的质量比为2:5。
测定得到包封率为33.82±2.44％，载药量为11.16±1.32％。
实施例5
一种依托泊苷纳米递释系统的制备方法，具体步骤同实施例1，不同之处是：精密称取5.8mg硬脂酸甘油酯和12mgGTCC分别溶于乙醚配置得到6.95mg/mL和1.23mg/mLGTCC的乙醚溶液，取800μL质量浓度为0.1％的F68水溶液与100μL单硬脂酸甘油酯和100μL GTCC乙醚溶液置于西林瓶中混合，得到混合溶剂。此时载体中液体脂质(GTCC)质量百分含量为15％；模型药物依托泊苷与载体的质量比为2:9。
测定得到包封率为57.72±8.66％，载药量为12.68±1.22％。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (7)

1.一种依托泊苷纳米递释系统的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
①依托泊苷脂质体的制备：
第一次分散：依托泊苷溶解于可与水混溶的有机溶剂/水混合溶剂中，得到依托泊苷混合水溶液；
载体溶于第二有机溶剂，得到载体溶液，载体是硬脂酸甘油酯和辛酸癸酸三甘油脂（GTCC）的混合物，其中辛酸癸酸三甘油脂（GTCC）的质量百分含量为0-30%；
再将依托泊苷混合水溶液与载体溶液和乳化剂F68水溶液混合，在探头超声作用下，充分乳化；使模型药物依托泊苷与载体的质量比为2:5-12；
第二次分散：第一次分散得到的混合液置于水浴中加热搅拌，挥去有机溶剂，再次加入F68水溶液后密封保持高速搅拌，探头超声使得依托泊苷纳米递释系统重新分散到液体中。
2.根据权利要求1所述的依托泊苷纳米递释系统的制备方法，其特征在于：模型药物依托泊苷与载体的质量比为2:7-9。
3.根据权利要求1所述的依托泊苷纳米递释系统的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自乙腈，甲醇，乙醇，四氢呋喃或丙酮中的一种或几种；第二有机溶剂选自乙醚，二氯甲烷，正己烷或石油醚中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的依托泊苷纳米递释系统的制备方法，其特征在于：高速搅拌速度为1500~5000 rpm，时间不短于5 min。
5.根据权利要求1所述的依托泊苷纳米递释系统的制备方，其特征在于：第一次分散探头超声的条件是探头超声8 min，300 W，工作2 s，间歇2 s。
6.根据权利要求1所述的依托泊苷纳米递释系统的制备方，其特征在于：第二次分散探头超声的条件是探头超声3 min，200 W，工作2 s，间歇2 s。
7.根据权利要求1所述的依托泊苷纳米递释系统的制备方，其特征在于：载体中辛酸癸酸三甘油脂（GTCC）的质量百分含量为10-20%。
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