CN106963734A - 一种龙胆苦苷纳米乳及其制备方法 - Google Patents

一种龙胆苦苷纳米乳及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种龙胆苦苷纳米乳及其制备方法，属于医药制剂领域，解决了龙胆苦苷生物利用度较低的问题。本发明的龙胆苦苷纳米乳由龙胆苦苷0.01‑5.5%，油相6.05‑7.87%，乳化剂和助乳化剂的总重量百分比为0.6‑18.33%，余量为水组成，按配比称取原料，将龙胆苦苷溶解于水中，再将油相、乳化剂和助乳化剂加入混合液中并混合均匀，在搅拌或旋涡混合条件下逐滴加水至达到配比。本发明的龙胆苦苷纳米乳突破原有龙胆苦苷制品的局限，确立了龙胆苦苷纳米乳组合物配比，龙胆苦苷纳米乳可以明显提高药物的溶解度，可明显提高生物利用度和药理活性，制剂质量稳定，安全可靠。

Description

一种龙胆苦苷纳米乳及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种龙胆苦苷纳米乳及其制备方法。
背景技术
秦艽为龙胆科多年生草本植物秦艽Gentiana macrophylla Pall.、麻花秦艽G. straminea Maxim.、粗茎秦艽 G. erassicaulis Duthie ex Burk．、或小秦艽G．dahuricaFisch．的干燥根。其功效为祛风湿、清湿热、止痹痛、退虚热，临床用于风湿痹痛，中风半身不遂，筋脉拘挛，骨节酸痛，湿热黄疸，骨蒸潮热，小儿疳积发热等症。龙胆苦苷是裂环环烯醚萜苷类化合物，是中药秦艽的主要有效成分，具有明显的保肝利胆、镇痛抗炎作用，实验发现龙胆苦苷在生物体内吸收快、消除快，在大鼠体内代谢的消除半衰期只有0.64h，龙胆苦苷虽然具有多种药理学活性但生物利用度较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种龙胆苦苷纳米乳及其制备方法，以解决龙胆苦苷生物利用度较低的问题。
本发明提供的一种龙胆苦苷纳米乳由以下重量百分比的原料组成：龙胆苦苷0.01-5.5%，油相6.05-7.87%，乳化剂和助乳化剂的总重量百分比为0.6-18.33%，余量为水。
为了进一步实现本发明，龙胆苦苷纳米乳由以下重量百分比的原料组成：龙胆苦苷1.81-5.0%，油相6.36-7.24%，乳化剂和助乳化剂的总重量百分比为1.6-16.29%，余量为水。
为了进一步实现本发明，乳化剂与助乳化剂之间的重量比为1:3-3:1。
为了进一步实现本发明，乳化剂与助乳化剂之间的重量比为1:2。
为了进一步实现本发明，油相为乙酸乙酯。
为了进一步实现本发明，乳化剂为EL-35，助乳化剂为无水乙醇。
本发明还提供了上述龙胆苦苷纳米乳的制备方法，包括如下步骤：按配比称取龙胆苦苷、油相、乳化剂和助乳化剂，先将龙胆苦苷溶解于水中，再将油相、乳化剂和助乳化剂加入混合液中并混合均匀，在搅拌或旋涡混合条件下逐滴加水至达到配比。
本发明相较于现有龙胆苦苷制品的有益效果为：
本发明的龙胆苦苷纳米乳突破原有龙胆苦苷制品的局限，通过反复试验确立了龙胆苦苷纳米乳的组合物配比，经试验发现龙胆苦苷纳米乳可以明显提高药物的溶解度，对小鼠进行口服或皮下注射给药后，可明显提高生物利用度和药理活性，并且通过该组合物配比和制备方法制成的龙胆苦苷纳米乳制剂质量稳定，安全可靠。
附图说明
图1为龙胆苦苷及龙胆苦苷纳米乳对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响；
图2为大鼠分别灌胃给予龙胆苦苷纳米乳和龙胆苦苷水溶液后的药时曲线；
图3为龙胆苦苷纳米乳的透射电镜照片；
图4为龙胆苦苷纳米乳的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式和附图对本发明做进一步说明。
本发明中所述的试剂及大鼠均由市场商购。
本发明的实施例中使用的龙胆苦苷由天津士兰科技有限公司制造，商品名为龙胆苦苷，CAS.No[20831-76-9]，HPLC含量测定为90%。
实施例1：
龙胆苦苷0.01g，乙酸乙酯7.87g，EL-35 6.11g，无水乙醇12.22g，水73.79g。
实施例2：
龙胆苦苷5.50g，乙酸乙酯6.05g，EL-35 0.20g，无水乙醇0.40g，水87.85g。
实施例3：
龙胆苦苷0.01g，乙酸乙酯6.05g，EL-35 1.20g，无水乙醇0.40g，水92.34g。
实施例4：
龙胆苦苷5.50g，乙酸乙酯7.87，EL-35 12.22g，无水乙醇6.11g，水68.30g。
实施例5：
龙胆苦苷5.0g，乙酸乙酯6.42g，EL-35 5.43g，无水乙醇5.43g，水77.72g。
实施例6：
龙胆苦苷4.65g，乙酸乙酯6.36g，EL-35 4.27g，无水乙醇8.54g，水76.18g。
实施例7：
龙胆苦苷2.93g，乙酸乙酯7.24g，EL-35 3.31g，无水乙醇9.93g，水76.89g。
实施例8：
龙胆苦苷1.81g，乙酸乙酯7.19g，EL-35 5.43g，无水乙醇10.86g，水74.71g。
实施例9：
按实施例1-9中任意一个的配比称取龙胆苦苷、乙酸乙酯、EL-35和无水乙醇，先将龙胆苦苷溶解于水中，再将乙酸乙酯、EL-35和无水乙醇加入混合液中并混合均匀，在搅拌或旋涡混合条件下逐滴加水至总重量达到100g。
实验例1、龙胆苦苷及龙胆苦苷纳米乳对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响：
小鼠50只，雌雄各半，体重18-22g，按性别和体重随机分为5组，生理盐水组、龙胆苦苷水溶液对照组（龙胆苦苷浓度为2.5mg/mL），采用实施例4制得龙胆苦苷纳米乳，并制成浓度分别为7.5mg/mL、5.0 mg/mL、2.5 mg/mL的三个剂量组。灌胃对应溶液，每天1次，共三次。最后一次给药0.5h后用二甲苯涂于小鼠右耳，耳内外侧各0.01mL，左耳涂以同样的蒸馏水作以对照。0.5h后再涂一遍，再过0.5h处死动物，取左、右耳轮廓，用9号打孔器打取左右耳相同部位耳旁称重，以右耳重量减左耳重之差比左耳重量作为右耳炎症肿胀度。如图1所示耳肿胀度结果可以看出，龙胆苦苷纳米乳的抗炎效果优于龙胆苦苷水溶液，并且抗炎效果随着浓度的升高而增大。
实验例2、大鼠分别灌胃给予龙胆苦苷纳米乳和龙胆苦苷水溶液后的药时曲线：
大鼠50只，雌雄各半，体重250g-300g，将其中体重为250±20g的大鼠随机分成两组，给药前禁食12h（其间自由水），实验时第一组灌胃给予100mg/kg的龙胆苦苷水溶液，第二组灌胃给予相同剂量的100mg/kg的龙胆苦苷纳米乳。给药后分别于给药后5min、10min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、180min、240min、360min、480min、540min、600min、660min、720min、780min、840min、900min心脏取血，置于肝素浸润过的EP管中，立即于6000rpm离心10min，分离上层血浆，精密吸取血浆样品100μL置于1.5mL离心管中，加入芍药苷（内标，0.74mg/mL）100μL，超声30s混匀，加入乙酸乙酯800μL，超声30s混匀，12000r/min5min，取上清液800μL置于另一1.5mL离心管中，40℃氮气吹干，加入800μL甲醇复溶，超声助溶，4000r/min 5min，过滤，取续滤液，测定血浆中龙胆苦苷的浓度。如图2所示的药时曲线图中可以看出龙胆苦苷纳米乳提高了最大血药浓度，清除率减小，整体作用时间延长，提高了龙胆苦苷的生物利用度。
实验例3、龙胆苦苷纳米乳的透射电镜检测：
采用实施例6制得龙胆苦苷纳米乳，采用透射电镜进行观察，从图3中可以看出纳米乳分布均匀，粒径较为一致，呈球型，背景无杂质，表明纳米乳制剂质量稳定。
实验例4、龙胆苦苷纳米乳的粒径分布：
采用实施例6制得龙胆苦苷纳米乳，采用激光纳米粒度仪进行分析，如图4所示，粒径主要集中在10-100nm之间，平均粒径为23.08nm。

Claims (7)

1.一种龙胆苦苷纳米乳，其特征在于：所述龙胆苦苷纳米乳由以下重量百分比的原料组成：龙胆苦苷0.01-5.5%，油相6.05-7.87%，乳化剂和助乳化剂的总重量百分比为0.6-18.33%，余量为水。
2.如权利要求1所述的龙胆苦苷纳米乳，其特征在于：所述龙胆苦苷纳米乳由以下重量百分比的原料组成：龙胆苦苷1.81-5.0%，油相6.36-7.24%，乳化剂和助乳化剂的总重量百分比为1.6-16.29%，余量为水。
3.如权利要求1或2所述的龙胆苦苷纳米乳，其特征在于：所述乳化剂与助乳化剂之间的重量比为1:3-3:1。
4.如权利要求3所述的龙胆苦苷纳米乳，其特征在于：所述乳化剂与助乳化剂之间的重量比为1:2。
5.如权利要求4所述的龙胆苦苷纳米乳，其特征在于：所述油相为乙酸乙酯。
6.如权利要求5所述的龙胆苦苷纳米乳，其特征在于：所述乳化剂为EL-35，助乳化剂为无水乙醇。
7.权利要求1-6中任一项所述的龙胆苦苷纳米乳的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：按配比称取龙胆苦苷、油相、乳化剂和助乳化剂，先将龙胆苦苷溶解于水中，再将油相、乳化剂和助乳化剂加入混合液中并混合均匀，在搅拌或旋涡混合条件下逐滴加水至达到配比。
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