TW202102265A - 卵磷脂ｓ／ｏ製劑之新穎製造方法及其製劑 - Google Patents

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畑中大輔
後藤雅宏
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日商日產化學股份有限公司
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Abstract

本發明之課題為發現能夠在不使用有機溶媒之情形下以低成本製造含有屬於生體適合性界面活性劑之卵磷脂之S/O製劑之技術。 本發明者等人致力研究之結果，發現由以下3個步驟所構成之含有卵磷脂之S/O製劑之製造方法，遂解決上述課題。 作為第1步驟，係將水溶性有效成分的水溶液以及卵磷脂或卵磷脂及其他界面活性劑之組合進行混練，形成凝膠乳液之步驟。作為第2步驟，係將前步驟中所獲得之凝膠乳液進行凍結乾燥，製成S/O奈米粒子之步驟。作為第3步驟，係在前步驟中所獲得之S/O奈米粒子中加入油性基材，製成S/O製劑之步驟。

Description

卵磷脂Ｓ／Ｏ製劑之新穎製造方法及其製劑
本發明係關於卵磷脂S/O製劑之新穎製造方法及使用該等方法所製造之製劑。
所謂S/O(solid-in-oil)製劑，係將水溶性有效成分奈米分散化於油中而得之製劑。作為水溶性有效成分的油中分散化技術，已存在W/O乳液製劑等，但存在有粒徑的大小或安定性較差等問題。與此種W/O乳液相比，S/O製劑不存在內水相，故可獲得呈遠小於W/O乳液之粒徑(數nm~數百nm)，保有數個月以上的安定性之製劑。
S/O製劑之製造方法係由以下3個步驟所構成。作為第1步驟，係將水溶性有效成分的水溶液加至包含界面活性劑之有機溶媒中，使用均質機等形成W/O乳液之步驟；作為第2步驟，係對所獲得之W/O乳液施行有機溶媒及內水相的同時凍結乾燥之步驟；作為最終步驟，係在所獲得之S/O奈米粒子中加入油性基材，製成S/O製劑之步驟(參照例如專利文獻1至3)。
上述製法之特徵為對W/O乳液施行有機溶媒及內水相的同時凍結乾燥之步驟，但對此步驟之設備投資被認為是增加製造成本之原因。再者，由於使用有機溶媒，因而殘留溶媒的規格設定及控制亦成為問題。
此外，S/O製劑係取決於所使用之界面活性劑的種類而可確認到較高的經皮吸收性，目前已作為機能性化妝品加以商品化。然而，今後將本技術擴展至醫藥品等醫療領域時，期望使用就醫藥品而言有使用實績，安全性受擔保之諸如卵磷脂之生體適合性界面活性劑。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開2005/094789號 [專利文獻2] 國際公開2006/025583號 [專利文獻3] 日本專利第4426749號
[發明所欲解決之課題]
本發明之課題為發現能夠在不使用有機溶媒之情形下以低成本製造含有屬於生體適合性界面活性劑之卵磷脂之S/O製劑之技術。 [解決課題之手段]
本發明者等人致力研究之結果，發現由以下3個步驟所構成之含有卵磷脂之S/O製劑之製造方法。 該製造方法係由下列步驟所構成：作為第1步驟，係將水溶性有效成分的水溶液以及包含卵磷脂之界面活性劑進行混練，形成凝膠乳液之步驟；作為第2步驟，係將前步驟中所獲得之凝膠乳液進行凍結乾燥，製成S/O奈米粒子之步驟；作為第3步驟，係在前步驟中所獲得之S/O奈米粒子中加入油性基材，製成S/O製劑之步驟。
藉由本發明之製造方法所製作之含有卵磷脂之S/O製劑與藉由以往的製造方法所製作之含有卵磷脂之S/O製劑的物性係同等，由於不經由有機溶媒或特殊的剪切裝置、有機溶媒及水的同時凍結乾燥步驟，因而能夠以較低的成本製造含有卵磷脂之S/O製劑。
本發明係如以下。 [1] 一種含有卵磷脂之S/O製劑之製造方法，其包含製作已內包水溶性有效成分之含有卵磷脂之凝膠乳液之步驟；將含有卵磷脂之凝膠乳液進行凍結乾燥，製作S/O奈米粒子之步驟；在S/O奈米粒子中加入油性基材，製成S/O製劑之步驟。 [2] 如[1]所記載之製造方法，其中，含有卵磷脂之凝膠乳液之製作步驟係藉由將卵磷脂單獨或卵磷脂及界面活性劑之組合，以及水溶性有效成分的水溶液進行混練而實施。 [3] 如[1]或[2]所記載之製造方法，其中，含有卵磷脂之凝膠乳液之製作步驟不使用有機溶媒。 [4] 如[2]或[3]所記載之製造方法，其中，卵磷脂單獨或卵磷脂及界面活性劑之組合與水溶性有效成分的水溶液之重量比為1：1~1：5。 [5] 一種藉由[1]至[4]中任一項所記載之製造方法所獲得之含有卵磷脂之S/O製劑，其中，水溶性有效成分係選自待克菲那鈉鹽(diclofenac sodium)、帕洛諾司瓊鹽酸鹽(palonosetron hydrochloride)、L-抗壞血酸、磷酸L-抗壞血酸鎂、磷酸L-抗壞血酸鈉及FITC標籤化卵白蛋白。 [發明效果]
本發明之含有卵磷脂之S/O製劑之製造方法係與以往的製造方法不同，由於不經由W/O乳液而經由凝膠乳液，故可在不使用有機溶媒或特殊的剪切裝置等之情形下進行製造。此外，因相同理由，不需要有機溶媒及水相的同時凍結乾燥步驟，可以一般的僅有水的凍結乾燥步驟進行製造，因而能夠在廣泛的製造場所進行供給。 如以上，本發明之製造方法相較於以往的方法而言能夠以低成本製造S/O製劑，不使用有機溶媒，而使用就界面活性劑而言在安全性上有實績之卵磷脂，因而可期待今後將本技術利用在醫療領域中。
在本說明書中，使用「~」所示之數值範圍係表示包含「~」之前後所記載之數值分別作為最小值及最大值之範圍。
本發明係關於一種含有卵磷脂之S/O製劑之製造方法，其包含將水溶性有效成分的水溶液，以及卵磷脂或卵磷脂及其他界面活性劑之組合進行混練，製作已內包水溶性有效成分之含有卵磷脂之凝膠乳液之步驟；將凝膠乳液進行凍結乾燥，製作S/O奈米粒子之步驟；在S/O奈米粒子中加入油性基材，製成S/O製劑之步驟。另外，本發明中之所謂凝膠乳液，係僅由包含卵磷脂之界面活性劑及水溶性有效成分的水溶液所構成者，其係指水溶性有效成分內包於包含卵磷脂之界面活性劑中而得之凝膠~固體狀態。其係與由包含界面活性劑之有機溶媒及水溶性有效成分的水溶液所構成之W/O乳液有所不同。
在本發明中，可內包於含有卵磷脂之S/O製劑中之水溶性有效成分只要是作為醫藥品、醫藥部外品、化妝品、營養輔助食品或農藥之有效成分所公知的物質，且為溶解於水中之物質，即無特別限定。所謂溶解於水中，係意味例如於20±5℃每5分鐘強烈振盪摻混30秒時，以在30分鐘以內溶解之程度，溶解1g或1mL水溶性有效成分所需之水的量為未滿100mL。作為該種水溶性有效成分，可列舉例如日本藥典所規定之「稍微不易於溶解」、「稍微易於溶解」、「易於溶解」或「極易於溶解」之藥劑。
作為水溶性有效成分之例，可列舉待克菲那、帕洛諾司瓊或其鹽等低分子醫藥化合物，維生素B類、抗壞血酸(維生素C類)或其衍生物等水溶性維生素類，卵白蛋白或其標識化衍生物等水溶性蛋白質，玻尿酸或其衍生物等醣類。在本發明中，可單獨使用前述水溶性有效成分，亦可組合使用2種以上。
本發明之含有卵磷脂之S/O製劑中所使用之油性基劑只要是作為醫藥品、醫藥部外品、化妝品、營養輔助食品或農藥之基劑所公知的物質，且為於常溫(20±5℃)呈液體之脂溶性物質，即無特別限定。此外，亦可使用例如諸如白色凡士林般於常溫(20±5℃)呈半固體狀態之脂溶性物質。
作為油性基劑之例，可列舉2-乙基己酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、棕櫚酸異丙酯(IPP)等碳原子數8至20的脂肪酸之醇酯類，角鯊烷、角鯊烯等萜烯類，荷荷芭油、杏仁油、橄欖油等植物性油脂，馬油等動物性油脂，聚矽氧油等合成油，以及流動石蠟、白色凡士林等礦物油。油性基劑之較佳例為碳原子數8至20的脂肪酸之醇酯類、植物性油脂、動物性油脂或礦物油，更佳例為碳原子數10至16的脂肪酸之醇酯類或礦物油，特佳例為肉豆蔻酸異丙酯(IPM)。在本發明中，可單獨使用前述油性基劑，亦可組合使用2種以上。
上述水溶性有效成分係內包於含有卵磷脂之S/O製劑中，且該等係均勻地分散於油性基劑中而形成分散液。取決於使含有卵磷脂之S/O製劑進行分散之油性基材的量，對有效成分濃度或製劑的增黏性會帶來影響，若油性基材的量較少，則皆會提高。 此外，所謂水溶性有效成分均勻地分散於油性基劑中而形成分散液，係指水溶性有效成分內包於含有卵磷脂之S/O製劑中，在不發生凝集之情形下分散於油性基劑中之狀態。
本發明之含有卵磷脂之S/O製劑中所使用之卵磷脂可為含有下述式所示之至少1種磷脂醯膽鹼約80%以上，較佳為約90%以上，特佳為94%：
Figure 02_image001
[式中，R1 C(=O)-及R2 C(=O)-基彼此獨立地為碳原子數2至22的飽和或不飽和脂肪酸之殘基(醯基)，較佳為碳原子數12至20的飽和或不飽和脂肪酸之殘基，更佳為碳原子數16至18的飽和或不飽和脂肪酸之殘基，特佳係彼此獨立地為肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基、油醯基或亞麻油醯基]。
本發明之含有卵磷脂之S/O製劑中所使用之卵磷脂只要是包含上述式所示之至少1種磷脂醯膽鹼約94%以上者，即無特別限定，可列舉例如大豆卵磷脂、卵黃卵磷脂、合成卵磷脂、酵素處理卵磷脂、酵素分解卵磷脂。卵磷脂之較佳例為大豆卵磷脂、卵黃卵磷脂或合成卵磷脂。此等卵磷脂可自LIPOID AG及日油股份有限公司等試劑供給公司適宜取得。卵磷脂的摻合量係相對於含有卵磷脂之S/O製劑的總量而言為約0.1~約50質量%，較佳為約0.5~約10質量%，更佳為約1~約2質量%。此外，卵磷脂的摻合量係相對於水溶性有效成分的總量而言為約1~約200倍量，較佳為約1~約100倍量，更佳為約1~約10倍量。
在本發明中，可單獨使用卵磷脂，亦可組合使用卵磷脂及其他界面活性劑。其他界面活性劑只要是作為醫藥品、醫藥部外品、化妝品、營養輔助食品或農藥之添加劑所公知的物質，即無特別限定。作為界面活性劑之例，作為其他界面活性劑之例，可列舉陰離子性、陽離子性、非離子性或兩性界面活性劑，較佳為非離子性界面活性劑。作為非離子性界面活性劑之例，可列舉蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖山萮酸酯、蔗糖芥酸酯等蔗糖C8~22脂肪酸酯類；山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單異硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯等山梨糖醇酐單、二或三C8~22脂肪酸酯類；單月桂酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、單硬脂酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、單油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯等山梨糖醇酐單C8~22脂肪酸酯之烷二醇加成物；單月桂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單芥酸甘油酯等甘油單C8~22脂肪酸酯及其烷二醇加成物，較佳為蔗糖月桂酸酯、蔗糖芥酸酯等蔗糖C8~22脂肪酸酯類，更佳為蔗糖月桂酸酯。在本發明中，界面活性劑係與卵磷脂共同地作為其他界面活性劑，可單獨使用，亦可組合使用2種以上。此等界面活性劑可自日光Chemicals(股)及三菱Chemical Foods(股)等試劑供給公司適宜取得。此時，卵磷脂與其他界面活性劑之混合比例(重量基準)係容許至9：1~5：5左右。
本發明之含有卵磷脂之S/O製劑係歷經下列3個步驟而獲得：(a)將卵磷脂或卵磷脂及界面活性劑之組合進行混練，製作已內包水溶性有效成分之含有卵磷脂之凝膠乳液之步驟；(b)將前步驟中所獲得之凝膠乳液進行凍結乾燥，製作S/O奈米粒子之步驟；(c)在前步驟中所獲得之S/O奈米粒子中加入油性基材，製成S/O製劑之步驟。
水溶性有效成分的水溶液係藉由公知的方法予以調製。水溶液中之有效成分的濃度並無特別限定，可因應溶解度或最終製劑中之所期望的濃度/含量等而適宜調整，例如為約0.01質量%以上且約30質量%以下，較佳為約0.5~約20質量%。
將水溶性有效成分的水溶液以及卵磷脂或卵磷脂及界面活性劑之組合進行混練之步驟係藉由公知的方法來實施，施行至形成均勻的凝膠乳液為止。用於混練之器具/機器並無特別限定，只要是熟習該項技術者通常所實施之方法即可。例如，作為用於混練之器具/機械，有刮勺、研缽、攪拌器、機械攪拌器、混合器、自轉公轉混合器、多珠振盪器(Multi-Beads Shocker)等。 混練時，卵磷脂或卵磷脂及其他界面活性劑之組合與水溶性有效成分的水溶液之重量比為約1：1~1：5，較佳為約1：2~1：3。 混練係例如將水溶性有效成分的水溶液添加至卵磷脂或卵磷脂及其他界面活性劑之組合後，或者將卵磷脂或卵磷脂及其他界面活性劑之組合添加至水溶性有效成分的水溶液中後，於室溫實施至獲得外觀上均勻的凝膠乳液為止。
依此方式所獲得之凝膠乳液係接著交付予凍結乾燥步驟。使凝膠乳液進行凍結時，只要是熟習該項技術者通常所實施之方法即可。可使用例如液態氮，或在甲醇等溶媒中加入乾冰所製作而得之乾浴(dry bath)。將經凍結之凝膠乳液交付予約12小時至約24小時減壓乾燥，藉此可結束本步驟，所獲得之S/O奈米粒子顯示出油溶性。
於在所獲得之S/O奈米粒子中加入油性基材，製成含有卵磷脂之S/O製劑之步驟中，所加入之油性基材的量為所使用之包含卵磷脂之界面活性劑量的例如1~100倍量，較佳為5~50倍量。添加油性基材後，進行攪拌至S/O奈米粒子完全地分散為止，藉此可獲得含有卵磷脂之S/O製劑。
本發明之含有卵磷脂之S/O製劑可使用作為醫藥品、醫藥部外品、化妝品、營養輔助食品或農藥，或者作為該等之原料或備料。此外，因應其目的，在無損本發明之分散液的分散性之範圍中，亦可包含賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等醫藥品或化妝品領域中可容許之添加劑。 [實施例]
其次，列舉實施例來具體地說明本發明之內容，但本發明並不限定於此等。
[透明性的評估] 使用本製法所製作之含有卵磷脂之S/O製劑的透明性係在39℃的恆溫槽中靜置1小時後，藉由目視觀察而得，其係依以下方式進行評估。 ◎：透明，○：半透明，△：白濁，×：可看出二相分離或沉澱
[粒徑的評估] 使用本製法所製作之含有卵磷脂之S/O奈米粒子的粒徑係使用採用動態光散射法(DLS)進行測定之Malvern Panalytical公司製Zetasizer Nano ZS予以測定。在測定中係使用玻璃製樣品槽(cell)，平均粒徑係表示依散射強度之粒度分佈之平均值(nm)。
試劑係使用以下者。 ・大豆卵磷脂(含有磷脂醯膽鹼94%以上)：商品名「Phospholipon® 90G」，Lipoid AG製 ・肉豆蔻酸異丙酯(Isopropyl Myristate：IPM)：東京化成工業(股)製 ・待克菲那鈉鹽：東京化成工業(股)製 ・帕洛諾司瓊鹽酸鹽：東京化成工業(股)製 ・L-抗壞血酸：東京化成工業(股)製 ・磷酸L-抗壞血酸鎂：富士Film和光純藥(股)製 ・磷酸L-抗壞血酸鈉：昭和電工(股)製 ・FITC標籤化卵白蛋白(將白蛋白[Albumin from Dried Egg White, crude：東京化成工業(股)製]依通用方法進行化學修飾所製作而得。) ・蔗糖芥酸酯(ER-190)：三菱Chemical Foods(股)製 ・蔗糖芥酸酯(ER-290)：三菱Chemical Foods(股)製 ・三油酸山梨糖醇酐酯(SO-30V)：日光Chemicals(股)製 ・硬脂酸POE(6)山梨糖醇酐酯(TS-106V)：日光Chemicals(股)製 ・單油酸山梨糖醇酐酯(Span 80)：東京化成工業(股)製
[實施例1~3：含有待克菲那鈉鹽之卵磷脂S/O製劑的製作] 在待克菲那鈉鹽(10mg)中加入水(2.0mL)，完全地進行溶解。將所獲得之水溶液及卵磷脂(1.0g)於室溫進行混練約30分鐘直至均勻，使所獲得之卵磷脂凝膠乳液以液態氮進行凍結，以凍結乾燥機乾燥2日。在所獲得之S/O奈米粒子中加入肉豆蔻酸異丙酯(9.0g)，進行攪拌，使其完全地進行油中分散，獲得目標物。以同樣的方法製作使待克菲那鈉鹽的內包量進行變化而得之製劑。將平均粒徑及透明性之評估結果示於以下表1。此外，將所製作之含有待克菲那之卵磷脂S/O製劑的粒徑藉由動態光散射法所獲得之依散射強度之粒度分佈圖示於圖1。
Figure 02_image003
[實施例4~8：製造方法的一般性的確認] 除了使用以下表2所示之水溶性有效成分及含量以外，以實質上與實施例1同樣的方法製作卵磷脂S/O製劑。此時，將所使用之水溶性有效成分及其使用量、卵磷脂量以及透明性之評估結果示於以下表2。
Figure 02_image005
[實施例9~13：卵磷脂及其他界面活性劑之組合] 在待克菲那鈉鹽(50mg)中加入水(2.0mL)，完全地進行溶解。在所獲得之水溶液中以下述表3所示之量加入卵磷脂及各種界面活性劑，於室溫進行混練約30分鐘直至均勻，製成凝膠乳液。使所獲得之凝膠乳液以液態氮進行凍結，以凍結乾燥機乾燥2日。在所獲得之S/O奈米粒子中加入肉豆蔻酸異丙酯(9.0g)，進行攪拌，使其完全地進行油中分散，獲得目標物。此時，將所使用之卵磷脂的量、界面活性劑的種類及量、平均粒徑及透明性之評估結果示於以下表3。此外，將實施例9中所製作之含有待克菲那之卵磷脂S/O製劑的粒徑藉由動態光散射法所獲得之依散射強度之粒度分佈圖示於圖2。
Figure 02_image007
[產業上之可利用性]
本發明之含有卵磷脂之S/O製劑之製造方法為使將水溶性有效成分的水溶液以及卵磷脂或卵磷脂及界面活性劑之組合進行混練直至均勻，製成凝膠乳液後，藉由凍結乾燥去除水分所獲得之S/O奈米粒子均勻地分散於油性基劑中之技術。 與以往方法不同，由於不經由W/O乳液，故不使用有機溶媒或特殊的剪切裝置。特定而言，最大的優點為不需要施行有機溶媒及內水相的同時凍結乾燥之防爆設備，能夠以一般的僅有水的凍結乾燥進行製造之方面。由此，一般認為有可大幅地減低S/O製劑的製造中成為課題之製造成本之可能性，能夠在廣泛的製造場所進行供給。再者，以本製法所製造之製劑不使用有機溶媒，而使用就界面活性劑而言在安全性上有實績之卵磷脂，因而可期待今後將本技術利用在醫療領域中。
[圖1]實施例1中所製作之含有待克菲那之卵磷脂S/O製劑的粒徑藉由動態光散射法所獲得之依散射強度之粒度分佈圖。 [圖2]實施例9中所製作之含有待克菲那之卵磷脂S/O製劑的粒徑藉由動態光散射法所獲得之依散射強度之粒度分佈圖。

Claims (5)

  1. 一種含有卵磷脂之S/O製劑之製造方法，其包含製作已內包水溶性有效成分之含有卵磷脂之凝膠乳液之步驟；將凝膠乳液進行凍結乾燥，製作S/O奈米粒子之步驟；在S/O奈米粒子中加入油性基材，製成S/O製劑之步驟。
  2. 如請求項1之製造方法，其中，含有卵磷脂之凝膠乳液之製作步驟係藉由將卵磷脂單獨或卵磷脂及界面活性劑之組合，以及水溶性有效成分的水溶液進行混練而實施。
  3. 如請求項1或2之製造方法，其中，含有卵磷脂之凝膠乳液之製作步驟不使用有機溶媒。
  4. 如請求項2或3之製造方法，其中，卵磷脂單獨或卵磷脂及界面活性劑之組合與水溶性有效成分的水溶液之重量比為1：1~1：5。
  5. 一種藉由請求項1至4中任一項之製造方法所獲得之含有卵磷脂之S/O製劑，其中，水溶性有效成分係選自待克菲那鈉鹽(diclofenac sodium)、帕洛諾司瓊鹽酸鹽(palonosetron hydrochloride)、L-抗壞血酸、磷酸L-抗壞血酸鎂、磷酸L-抗壞血酸鈉及FITC標籤化卵白蛋白。
TW109110608A 2019-03-29 2020-03-27 卵磷脂ｓ／ｏ製劑之新穎製造方法及其製劑 TW202102265A (zh)

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