WO2022071481A1 - 水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体 - Google Patents
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Definitions
- water-soluble ⁇ -blocker used in the present invention is not particularly limited as long as it is a ⁇ -blocker that dissolves in water.
- “Dissolve in water” means, for example, the amount of water required to dissolve 1 g or 1 mL of the water-soluble active ingredient to the extent that it dissolves within 30 minutes when vigorously shaken at 20 ⁇ 5 ° C. every 5 minutes for 30 seconds. Means less than 100 mL.
- Examples of such a water-soluble ⁇ -blocker include those specified in the Japanese Pharmacopoeia as "slightly insoluble", “slightly soluble”, “easy to dissolve", or "extremely soluble”.
- lecithin comprises phosphatidylcholine.
- the amount of the oil-based base material is not particularly limited, and is appropriately set according to the content in the final product.
- an oil-based substrate is used in an amount of about 3 to about 30 times, preferably about 5 to about 10 times the weight of the lecithin used.
- an oil-based substrate is used in an amount of 3 times, preferably 5 times or more, the formation of coarse particles is suppressed, and a transparent dispersion liquid can be obtained.
- the oil-based substrate When adding the ⁇ -blocker aqueous solution to the oil-based substrate in which lecithin is dissolved, the oil-based substrate may be returned to around room temperature once, or it may be added under heating conditions as long as the rapid evaporation of water can be suppressed. can.
- the method via a gel-like substance is further classified into two types according to the drying mode.
- the first is to dry the gel-like substance or its aqueous dispersion to form a complex of ⁇ -blocker and lecithin, and the second is to add an oily base material to the gel-like substance and dry it in the liquid to obtain a complex dispersion. How to do it.
- Example 12 Preparation of oil gel agent
- Purified liquid paraffin [27.5 g (55.0 wt%)] was weighed into a container, and dextrin palmitate [2.5 g (5.0 wt%)] was added little by little. After stirring sufficiently at room temperature, it was completely dissolved in a warm bath at 75 ° C.
- a complex dispersion [20.0 g (40.0 wt%)] prepared in the same manner as in Example 2 was added to the obtained mixed solution, and the mixture was stirred at 75 ° C. until uniform. Stirring was stopped at 75 ° C., the mixture was opened in a container and cooled to room temperature for about 12 hours to obtain the desired oil gel agent.
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Abstract
Description
そして、かかる着想をもとに鋭意研究の結果、生体適合性材料であるレシチンが、βブロッカー(プロプラノロール)と容易に複合体を形成できること、そしてこれら複合体が油中に安定分散し、複合体分散液を形成できることを見出した。
これら複合体分散液を用いて作製したクリーム製剤等の外用剤は光分解を抑え、かつ経皮吸収性及び皮膚滞留性のバランスに優れていることから本発明を完成するに至った。
〔1〕水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体。
〔2〕水溶性のβブロッカー及びレシチンからなる、〔1〕に記載の複合体。
〔3〕水溶性のβブロッカーが、プロプラノロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、カルテオロール、ナドロール、メトプロロール、及びそれらの塩から選ばれる少なくとも1種を含む、〔1〕又は〔2〕に記載の複合体。
〔4〕水溶性のβブロッカーが、プロプラノロール又はその塩である、〔1〕~〔3〕のいずれかに記載の複合体。
〔5〕レシチンが、大豆レシチンである、〔1〕~〔4〕のいずれかに記載の複合体。
〔6〕大豆レシチンが、ホスファチジルコリンを90重量%以上含む、〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の複合体。
〔7〕複合体が、逆ミセル、S/O型複合体又はそれらの混合物である、〔1〕~〔6〕のいずれかに記載の複合体。
〔8〕〔1〕~〔7〕のいずれかに記載の複合体を油性基材中に含む、複合体分散液。
〔9〕レシチンを加熱溶解させた油性基材に水溶性のβブロッカー水溶液を加え、減圧脱水することを特徴とする、〔1〕~〔7〕のいずれかに記載の複合体又は〔8〕に記載の複合体分散液の製造方法。
〔10〕水溶性のβブロッカー水溶液とレシチンとを混練して得られるゲル状物質に油性基材を加え、加熱条件下、減圧脱水することを特徴とする、〔1〕~〔7〕のいずれかに記載の複合体又は〔8〕に記載の複合体分散液の製造方法。
〔11〕レシチン/油性基材/水/βブロッカーの重量比が2/10/4/1である、〔9〕又は〔10〕に記載の製造方法。
〔12〕水溶性のβブロッカー水溶液とレシチンとを混練して得られるゲル状物質、又は該ゲル状物質の水分散液を乾燥することを特徴とする、〔1〕~〔7〕のいずれかに記載の複合体の製造方法。
〔13〕混練する際の水とレシチンとの重量比が1:1~5:1である、〔12〕に記載の製造方法。
〔14〕混練する際の水とレシチンとの重量比が2:1である、〔12〕に記載の製造方法。
〔15〕〔1〕~〔7〕のいずれかに記載の複合体又は〔8〕に記載の複合体分散液を含む外用医薬組成物。
〔16〕W/O型のクリーム剤である、〔15〕に記載の外用医薬組成物。
〔17〕乳児血管腫を治療又は予防するための、〔15〕又は〔16〕に記載の外用医薬組成物。
一方、本発明の一実施態様として提供される複合体分散液中の粒子は単分散であり、再現性良く製造することができる。これらは水溶性のβブロッカーとレシチンの高い親和性を利用したものであり、既存の製造設備を用いて簡便に製造することが可能である。
本発明は、水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体(以下、「βブロッカー-レシチン複合体」ともいう)又は該複合体を油性基材中に含む分散液を提供する。
[式中、
R1C(=O)-及びR2C(=O)-基は、互いに独立して、炭素原子数2~22の飽和又は不飽和脂肪酸の残基(アシル基)であり、好ましくは、炭素原子数12~20の飽和又は不飽和脂肪酸の残基であり、より好ましくは炭素原子数16~18の飽和又は不飽和脂肪酸の残基であり、特に好ましくは、互いに独立して、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基又はリノレオイル基である]
で表される少なくとも1種のホスファチジルコリンを含む。
本発明のβブロッカー-レシチン複合体又は該複合体を含む油中分散液は、いくつかの方法により製造することができる。これは水溶性のβブロッカーとレシチンの高い親和性により、形成される中間体の安定性が高いことが寄与しているものと考える。製造方法を大別すると、複合体を含む分散液を系中で一挙に製造する液中乾燥法と、一旦ゲル状物質を経由し脱水する方法に分けられる。
本法は油性基材にレシチンを加熱溶解し、そこに水溶性のβブロッカー水溶液を加え攪拌後、減圧脱水することで、複合体を含む透明な分散液を一挙に製造する方法である。
一方、ゲル状物質を経由して複合体、若しくは複合体を含む分散液を製造することができる。尚、本発明で用いられるゲル状物質とは、βブロッカー水溶液とレシチンのみから構成されるものであり、レシチン中にβブロッカー水溶液が内包されたゲル~半固体状態のものである。
ゲル状物質の凍結は、例えば、当業者が通常実施する方法であってもよい。例えば、液体窒素、又はアセトンやメタノール等の溶媒にドライアイスを加えて調製したドライバスを用いることができる。凍結させたゲル状物質を約12時間~約24時間凍結乾燥し、複合体を製造することができ、また得られた複合体に油性基材を加えて透明分散するまで十分攪拌することで複合体分散液を製造することができる。
ゲル状物質の水分散液を得る方法は、例えば、当業者が通常実施する方法であればよく、例えばゲル状物質に水を加え、スターラーやメカニカルスターラーなどを用いて均一になるまで攪拌する方法が挙げられる。ゲル状物質と水の重量比は、特段限定されるものではないが、例えば、約1:1~約1:20であり、好ましくは約1:5~約1:10であり、より好ましくは約1:9である。
得られた水分散液を(i)と同様の方法で凍結乾燥することにより、あるいは噴霧乾燥機(又は噴霧凍結乾燥機)を用いて乾燥することにより、複合体を製造することができる。また得られた複合体に油性基材を加え、透明分散するまで十分攪拌することで複合体分散液を製造することができる。水分散液とすることでゲル状物質の操作性が向上し、各工程間の移動が容易になるだけではなく、使用可能な乾燥方法の幅も広がる場合がある。
ゲル状物質に油性基材を加え、加熱条件下、減圧脱水することで複合体分散液を製造することも可能である。使用する油性基材や脱水方法などは上述の「液中乾燥法」と同様である。
本発明の一実施態様では、本発明のβブロッカー―レシチン複合体又はこれを含む分散液を含有する外用医薬組成物を提供する。
・プロプラノロール塩酸塩:東京化成工業株式会社製
・大豆レシチン(ホスファチジルコリン94%以上含有):商品名「ホスフォリポン90G(Phospholipon(登録商標) 90G)」、Lipoid AG製
・ミリスチン酸イソプロピル:商品名「エキセパール IPM(EXCEPARL IPM)」、花王株式会社製
・日本薬局方 白色ワセリン:小堺製薬株式会社
・日本薬局方 ステアリルアルコール:花王株式会社製
・ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル:商品名「NIKKOL BO―2V」、日光ケミカルズ株式会社製
・日本薬局方 ダイズ油:カネダ株式会社製
・ラウリル硫酸ナトリウム:商品名「エマール0S(EMAL 0S)」、花王株式会社製
・日本薬局方 プロピレングリコール:丸石製薬株式会社製
・精製流動パラフィン:商品名「モレスコバイオレス(U-6)」、株式会社MORESCO製
・パルミチン酸デキストリン:商品名「レオパール KL-2(Rheopearl KL-2)」、千葉製粉株式会社製
・ショ糖ラウリン酸エステル:商品名「L―195」、三菱ケミカルフーズ株式会社製
・ショ糖エルカ酸エステル:商品名「ER290」、三菱ケミカルフーズ株式会社製
[実施例1:液中乾燥法]
プロプラノロール塩酸塩(0.5g)に精製水(2.0g)を加え、50℃の湯浴で完全に溶解し、プロプラノロール塩酸塩水溶液を調整した。別途、ナスフラスコに大豆レシチン(1.0g)及びミリスチン酸イソプロピル(5.0g)を加え、75℃の湯浴で完全に溶解後、調整したプロプラノロール塩酸塩水溶液を滴下し約10分間攪拌した。
得られた懸濁液を75℃で1時間減圧乾燥、その後放冷することで目的の分散液を得た。
プロプラノロール塩酸塩(0.4g)に精製水(2.0g)を加え、50℃の湯浴で完全に溶解し、プロプラノロール塩酸塩水溶液を調整した。大豆レシチン(1.0g)に、調整したプロプラノロール塩酸塩水溶液を加え、密閉し、室温で約3時間浸した。混合物をスパーテルで均一になるまで混練し、ゲル状物質を得た。得られたゲル状物質をドライアイス―アセトンで凍結させ、凍結乾燥機で約19時間乾燥した。得られた乾燥物にミリスチン酸イソプロピル(10g)を加え、均一に分散するまで攪拌し、目的の分散液を得た。
実施例2と同様の方法で作製したゲル状物質に精製水(30.6g)を加え、均一に分散するまで攪拌し、ゲル状物質の水分散液を得た。続いて、得られた水分散液(17.0g)をドライアイス-アセトンで凍結させ、凍結乾燥機で約19時間乾燥した。このようにして得られた乾燥物にミリスチン酸イソプロピル(5.0g)を加え、均一に分散するまで攪拌し、目的の分散液を得た。
実施例2と同様に作製したゲル状物質にミリスチン酸イソプロピル(10g)を加え、
75℃の温浴で30分間減圧乾燥、その後放冷することで目的の分散液を得た。
[実施例5~10:W/O型クリーム剤の調製]
容器に、日本薬局方 白色ワセリン、日本薬局方 ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテルをそれぞれ秤量し、75℃の湯浴で均一になるまで攪拌した。混合物を乳化機に取り付け、75℃、4500rpmで攪拌しながら精製水を滴下した。約10分後、全体が均一になったところで、実施例1と同様の方法で作製した複合体分散液及び日本薬局方ダイズ油を加え、更に10分間加熱攪拌した。容器を湯浴から引き上げ、放冷しながら室温になるまで攪拌し、目的のW/O型クリーム剤を得た。
表1に実施例5~7の、表2に実施例8~10のクリーム剤の調製に用いた各試薬量(重量比)を示す。
容器に精製水[20.1g(40.2wt%)]、ラウリル硫酸ナトリウム[0.9g(1.8wt%)]、日本薬局方 プロピレングリコール[2.5g(5.0wt%)]をそれぞれ必要量秤量し、75℃の湯浴で均一になるまで攪拌し水相とした。一方、別の容器に、日本薬局方 白色ワセリン[10g(20wt%)]、日本薬局方 ステアリルアルコール[5.0g(10wt%)]及び、実施例2と同様の方法で作製した複合体分散液[11.5g(23.0wt%)]を加え、75℃の湯浴で均一になるまで攪拌し油相とした。水相を75℃の湯浴で加熱攪拌した状態で油相を滴下し、均一になるまで攪拌した。湯浴から引き上げ、一晩かけて放冷し、目的のO/W型クリーム剤を得た。
容器に精製流動パラフィン[27.5g(55.0wt%)]を秤量し、パルミチン酸デキストリン[2.5g(5.0wt%)]を少量ずつ加えた。室温で十分に攪拌後、75℃の温浴で完全に溶解した。得られた混合液に実施例2と同様の方法で調製した複合体分散液[20.0g(40.0wt%)]を加え、75℃で均一になるまで攪拌した。75℃のまま攪拌を停止し、混合物を容器にあけ、約12時間かけて室温まで冷却し、目的のオイルゲル剤を得た。
容器にプロプラノロール塩酸塩(0.2g)を秤量し、リン酸緩衝生理食塩液(20mL)を加え、攪拌しながら70℃まで加温した。そこへヒドロキシプロピルメチルセルロース[0.9g、(4.5%(w/v))]を加え懸濁後、冷却して透明になるまで攪拌し、比較例1のゲル剤を得た。
容器に日本薬局方 白色ワセリン[40g、(40wt%)]、日本薬局方 ステアリルアルコール[20g、(20wt%)]、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル[5.0g、(5wt%)]をそれぞれ秤量し、75℃の湯浴で均一になるまで攪拌し油相とした。一方、別の容器にプロプラノロール塩酸塩[1.0g(1.0wt%)]、精製水[34.0g(34wt%)]をそれぞれ必要量秤量し、75℃の湯浴で完全に溶解し水相とした。油相を乳化機に取り付け、75℃、4500rpmで攪拌しながら水相を滴下し、約10分間乳化した。容器を湯浴から引き上げ、放冷しながら室温になるまで攪拌し、目的のW/O型クリーム剤を得た。
容器に、日本薬局方 白色ワセリン、日本薬局方 ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテルをそれぞれ秤量し、75℃の湯浴で均一になるまで攪拌した。混合物を乳化機に取り付け、75℃、4500rpmで攪拌しながらプロプラノロール塩酸塩水溶液を滴下した。約10分後、全体が均一になったところで、予め大豆レシチンを加熱溶解したミリスチン酸イソプロピル及び日本薬局方ダイズ油を加え、更に10分間加熱攪拌した。容器を湯浴から引き上げ、放冷しながら室温になるまで攪拌し、目的のW/O型クリーム剤を得た。
表3に比較例3~4のクリーム剤の調製に用いた各試薬量(重量比)を示す。
大豆レシチンを使用する代わりにHLB値の低い界面活性剤であるショ糖ラウリン酸エステルやショ糖エルカ酸エステルを使用し、実施例1と同様の方法で液中乾燥を実施したが、懸濁液となり、透明な分散液を得ることはできなかった。
実施例1~4で得られた複合体分散液の粒子径測定は、動的光散乱法(DLS)を用いて測定するゼータサイザーナノZS(Malvern Panalytical社製)を使用した。測定にはガラス製セルを用い、エキセパールIPMの物性値[粘度6.6mPa・s(20℃)、屈折率1.434]を使用した。また、平均粒子径は散乱強度別粒度分布の平均値(nm)を示した。結果を図1~4に示す。
実施例1で作製した複合体分散液中の平均粒子径は、4.701nm(PDI:0.126)であった(図1)。
またプロプラノロール塩酸塩の量を変化させた際の分散液の平均粒子径は以下のとおりであった。
株式会社 旭製作所製の縦型フランツセル(直系10mm)に、へアレスマウスの皮膚[商品名「ラボスキン(Laboskin)」、株式会社 星野試験動物飼育所製]を取り付けた。セルのレシーバー液にはリン酸緩衝液(富士フイルム和光純薬株式会社製)を用いた。
実施例5~10並びに比較例1、3及び4で得られた各製剤をヘアレスマウスの皮膚に塗布(50mg)し、37℃で24時間試験を行った。試験開始から3時間後と6時間後、試験終了3時間前、及び試験終了時にレシーバー液中のプロプラノロール濃度をHPLCにより測定した。結果を図6~図8に示す。
尚、HPLCの測定条件は以下のとおりである。
・使用カラム:Waters社製 Xbridge BEH C18(2.5μm、4.6mmΦ X7.5cm)
・カラム温度:40℃
・溶離液:Water+0.1%TFA/CH3CN+0.1%TFA=80/20→5/95(gradient)
・流速:0.5mL/min
・測定波長:290nm
図6、7から明らかなとおり、プロプラノロール-大豆レシチン複合体分散液をW/O型クリームに適用することで、水系ゲル(比較例1)と同等の経皮吸収性を示した。
また図8から明らかなとおり、複合体分散クリーム(実施例9)と通常のW/O型クリームに大豆レシチンを添加したサンプル(比較例4)は全く同じ組成にも関わらず、複合体分散クリームの方が高い経皮吸収性を示した。
実施例5、6、7及び9と比較例1、2及び4で得られた各製剤をガラス瓶に適量入れ、光安定性試験装置[型式:LTL-200A-14WCD(ナガノサイエンス株式会社製)]で光暴露の蓄積による色調変化を評価した。また実施例6と比較例1及び2の各製剤については、光暴露後にHPLCによる純度を測定した。
試験条件を以下に示す。
光源:D65ランプ、温度:25℃、相対湿度:60%RH
照度:4.00klx、積算照度:1200klx・h
尚、HPLCの測定条件は測定波長が254nmである以外は、試験例2と同じ条件で測定した。光暴露の前後の各製剤の外観写真を図9に、HPLC測定の結果、得られたHPLCチャートを図10に示す。
図9から明らかなとおり、比較例1及び2の製剤は試験後に激しい着色が認められたが、比較例4、並びに実施例5、6、7及び9の製剤は、着色が抑えられた。
比較例2の主分解物は図10のHPLCチャート上、約3.3分に現れるピークであり、LC/MSの分子量と文献情報からプロプラノロールのナフタレン環が酸化開裂したものと推定できる。さらに着色の強い比較例1では、小さな分解物ピークが多数できており、酸化開裂体からさらに分解が進行したものと考えられる。
Claims (17)
- 水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体。
- 水溶性のβブロッカー及びレシチンからなる、請求項1記載の複合体。
- 水溶性のβブロッカーが、プロプラノロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、カルテオロール、ナドロール、メトプロロール、及びそれらの塩から選ばれる少なくとも1種を含む、請求項1又は2記載の複合体。
- 水溶性のβブロッカーが、プロプラノロール又はその塩である、請求項1~3のいずれか一項記載の複合体。
- レシチンが、大豆レシチンである、請求項1~4のいずれか一項記載の複合体。
- 大豆レシチンが、ホスファチジルコリンを90重量%以上含む、請求項1~5のいずれか一項記載の複合体。
- 複合体が、逆ミセル、S/O型複合体又はそれらの混合物である、請求項1~6のいずれかに記載の複合体。
- 請求項1~7のいずれかに記載の複合体を油性基材中に含む、複合体分散液。
- レシチンを加熱溶解させた油性基材に水溶性のβブロッカー水溶液を加え、減圧脱水することを特徴とする、請求項1~7のいずれかに記載の複合体又は請求項8に記載の複合体分散液の製造方法。
- 水溶性のβブロッカー水溶液とレシチンとを混練して得られるゲル状物質に油性基材を加え、加熱条件下、減圧脱水することを特徴とする、請求項1~7のいずれかに記載の複合体又は請求項8に記載の複合体分散液の製造方法。
- レシチン/油性基材/水/βブロッカーの重量比が2/10/4/1である、請求項9又は10に記載の製造方法。
- 水溶性のβブロッカー水溶液とレシチンとを混練して得られるゲル状物質、又は該ゲル状物質の水分散液を乾燥することを特徴とする、請求項1~7のいずれかに記載の複合体の製造方法。
- 混練する際の水とレシチンとの重量比が1:1~5:1である、請求項12に記載の製造方法。
- 混練する際の水とレシチンとの重量比が2:1である、請求項12に記載の製造方法。
- 請求項1~7のいずれかに記載の複合体又は請求項8に記載の複合体分散液を含む外用医薬組成物。
- W/O型のクリーム剤である、請求項15に記載の外用医薬組成物。
- 乳児血管腫を治療又は予防するための、請求項15又は16に記載の外用医薬組成物。
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