WO2022071481A1 - 水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体 - Google Patents

水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体 Download PDF

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Definitions

  • water-soluble ⁇ -blocker used in the present invention is not particularly limited as long as it is a ⁇ -blocker that dissolves in water.
  • “Dissolve in water” means, for example, the amount of water required to dissolve 1 g or 1 mL of the water-soluble active ingredient to the extent that it dissolves within 30 minutes when vigorously shaken at 20 ⁇ 5 ° C. every 5 minutes for 30 seconds. Means less than 100 mL.
  • Examples of such a water-soluble ⁇ -blocker include those specified in the Japanese Pharmacopoeia as "slightly insoluble", “slightly soluble”, “easy to dissolve", or "extremely soluble”.
  • lecithin comprises phosphatidylcholine.
  • the amount of the oil-based base material is not particularly limited, and is appropriately set according to the content in the final product.
  • an oil-based substrate is used in an amount of about 3 to about 30 times, preferably about 5 to about 10 times the weight of the lecithin used.
  • an oil-based substrate is used in an amount of 3 times, preferably 5 times or more, the formation of coarse particles is suppressed, and a transparent dispersion liquid can be obtained.
  • the oil-based substrate When adding the ⁇ -blocker aqueous solution to the oil-based substrate in which lecithin is dissolved, the oil-based substrate may be returned to around room temperature once, or it may be added under heating conditions as long as the rapid evaporation of water can be suppressed. can.
  • the method via a gel-like substance is further classified into two types according to the drying mode.
  • the first is to dry the gel-like substance or its aqueous dispersion to form a complex of ⁇ -blocker and lecithin, and the second is to add an oily base material to the gel-like substance and dry it in the liquid to obtain a complex dispersion. How to do it.
  • Example 12 Preparation of oil gel agent
  • Purified liquid paraffin [27.5 g (55.0 wt%)] was weighed into a container, and dextrin palmitate [2.5 g (5.0 wt%)] was added little by little. After stirring sufficiently at room temperature, it was completely dissolved in a warm bath at 75 ° C.
  • a complex dispersion [20.0 g (40.0 wt%)] prepared in the same manner as in Example 2 was added to the obtained mixed solution, and the mixture was stirred at 75 ° C. until uniform. Stirring was stopped at 75 ° C., the mixture was opened in a container and cooled to room temperature for about 12 hours to obtain the desired oil gel agent.

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Abstract

本発明は、βブロッカー（特にプロプラノロール塩酸塩）に光安定性を付与し、経皮吸収性及び皮膚滞留性のバランスに優れた、外用医薬組成物を提供することを課題とし、水溶性のβブロッカー及びレシチンからなる複合体、該複合体を製造する方法、該複合体を含む外用医薬組成物等を提供する。該複合体、又は該複合体を含む油中分散液を既存の医薬外用剤処方（例えばＷ／Ｏ型のクリーム）に適用し、βブロッカーを含む複合体をＯ相に存在させることにより水や溶存酸素との接触を避け、光分解のリスクを低減する。

Description

水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体
　本発明は、水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体、該複合体を製造する方法、該複合体を含む外用医薬組成物等に関する。
　乳児血管腫は、血管腫・血管奇形診療ガイドラインによると異常な血管内皮細胞の腫瘍性増殖が本態の病変であると定義される。乳児血管腫は、乳幼児に発生する腫瘍の中で最も頻度が高く、全乳幼児の発生率が０．８％であり、女児の発生率が男児の約３倍高いことが知られている。患者の４０％では、生下時に血管腫が存在せず、生後数週間以内に細胞増殖が開始され急速に増大する。その後、生後６～２０ヶ月まで増大隆起した後、１歳６ヶ月～５歳にかけてゆっくりと退縮する。発生部位は頭頸部６０％、体幹２５％、四肢１５％とされる。時間をかけて自然消退することも多いが、増大した後に皮膚萎縮性瘢痕、皺状瘢痕、血管拡張、皮膚色素脱失、色素沈着、残存皮下腫瘍による変形等整容的に問題となる。
　これまでに経過観察で自然退縮を待つ方法、外科療法、レーザー治療、ステロイド局所注射や内服による治療が主に行われてきたが、近年ではβブロッカー（例えば、プロプラノロール）の内服による著明な腫瘍の縮小効果が報告されており、本邦ではヘマンジオル（登録商標）シロップが乳児血管腫に対して適応承認となっている。
　しかしながら、βブロッカーの内服は、全身投与による副作用として血圧低下、低血糖、徐脈等があり、安全上の問題が課題として残る（非特許文献１）。
　そこで、プロプラノロールやチモロール等のβブロッカーを外用医薬組成物とし、局所投与することによる治療が試みられ、効果を認めた報告がなされている（非特許文献２、３）。
ヘマンジオル（登録商標）シロップ小児用０．３７５％医薬品インタビューフォーム、マルホ株式会社、２０１６年９月（第３版） Drug Delivery System Vol.1, No.1, 1986, p26 The Journal of Bioscience and Medicine 7, 2 (2017)
　例えば、プロプラノロールは、光分解に関する報告がなされており（Photochem, Photobiol. Sci., 2002, 1, 136-140、Environ. Sci. Technol., 2007, 41, 803-810）、水溶液中では特に分解が進行することが知られている。このように、βブロッカーは、光分解リスクを有するものがある。そのため、経口剤と比較して自然光等への曝露のリスクが高い、βブロッカーを含む外用医薬組成物の調製には、注意が必要である。
　また、βブロッカーを含む外用医薬組成物としては、水系ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤等が報告されているが（国際公開第２００９／０５０５６７号、同２０１０／１２２４４２号）、これらは経皮吸収性及び皮膚滞留性の両方を満足するものではない。特に、βブロッカーを含有する外用医薬組成物を乳児血管腫等の血管腫に適用する場合、経皮吸収性及び皮膚滞留性のバランスを考慮する必要がある。
　したがって、本発明は、βブロッカーの光分解リスクが低く、経皮吸収性及び皮膚滞留性のバランスに優れた、βブロッカーを含む組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、βブロッカー（プロプラノロール）を何らかとの複合体とし、常時油中に存在させることができれば、たとえ自然光に曝露したとしても溶存酸素や水との接触がほぼ無いため、光分解のリスクが抑えられる可能性があるとの着想を得た。
　そして、かかる着想をもとに鋭意研究の結果、生体適合性材料であるレシチンが、βブロッカー（プロプラノロール）と容易に複合体を形成できること、そしてこれら複合体が油中に安定分散し、複合体分散液を形成できることを見出した。
　これら複合体分散液を用いて作製したクリーム製剤等の外用剤は光分解を抑え、かつ経皮吸収性及び皮膚滞留性のバランスに優れていることから本発明を完成するに至った。
　したがって、本発明は、以下のものを提供する。
〔１〕水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体。
〔２〕水溶性のβブロッカー及びレシチンからなる、〔１〕に記載の複合体。
〔３〕水溶性のβブロッカーが、プロプラノロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、カルテオロール、ナドロール、メトプロロール、及びそれらの塩から選ばれる少なくとも１種を含む、〔１〕又は〔２〕に記載の複合体。
〔４〕水溶性のβブロッカーが、プロプラノロール又はその塩である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の複合体。
〔５〕レシチンが、大豆レシチンである、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の複合体。
〔６〕大豆レシチンが、ホスファチジルコリンを９０重量％以上含む、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の複合体。
〔７〕複合体が、逆ミセル、Ｓ／Ｏ型複合体又はそれらの混合物である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の複合体。
〔８〕〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の複合体を油性基材中に含む、複合体分散液。
〔９〕レシチンを加熱溶解させた油性基材に水溶性のβブロッカー水溶液を加え、減圧脱水することを特徴とする、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の複合体又は〔８〕に記載の複合体分散液の製造方法。
〔１０〕水溶性のβブロッカー水溶液とレシチンとを混練して得られるゲル状物質に油性基材を加え、加熱条件下、減圧脱水することを特徴とする、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の複合体又は〔８〕に記載の複合体分散液の製造方法。
〔１１〕レシチン／油性基材／水／βブロッカーの重量比が２／１０／４／１である、〔９〕又は〔１０〕に記載の製造方法。
〔１２〕水溶性のβブロッカー水溶液とレシチンとを混練して得られるゲル状物質、又は該ゲル状物質の水分散液を乾燥することを特徴とする、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の複合体の製造方法。
〔１３〕混練する際の水とレシチンとの重量比が１：１～５：１である、〔１２〕に記載の製造方法。
〔１４〕混練する際の水とレシチンとの重量比が２：１である、〔１２〕に記載の製造方法。
〔１５〕〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の複合体又は〔８〕に記載の複合体分散液を含む外用医薬組成物。
〔１６〕Ｗ／Ｏ型のクリーム剤である、〔１５〕に記載の外用医薬組成物。
〔１７〕乳児血管腫を治療又は予防するための、〔１５〕又は〔１６〕に記載の外用医薬組成物。
　βブロッカー（プロプラノロール）とレシチンからなる複合体油中分散液を利用して作製した製剤は、βブロッカーの光分解リスクが低く、経皮吸収性及び皮膚滞留性のバランスに優れることから、外用の乳児血管腫治療薬として期待できるものと考える。
　一方、本発明の一実施態様として提供される複合体分散液中の粒子は単分散であり、再現性良く製造することができる。これらは水溶性のβブロッカーとレシチンの高い親和性を利用したものであり、既存の製造設備を用いて簡便に製造することが可能である。
試験例１において、実施例１で調製した複合体分散液の散乱強度別粒度分布パターンを示す。 試験例１において、実施例２で調製した複合体分散液の散乱強度別粒度分布パターンを示す。 試験例１において、実施例３で調製したゲル状物質の水分散液の散乱強度別粒度分布パターンを示す。 試験例１において、実施例３で調製した複合体分散液の散乱強度別粒度分布パターンを示す。 試験例１において、実施例４で調製した複合体分散液の散乱強度別粒度分布パターンを示す。 試験例２において、比較例１の製剤と実施例５～７の製剤の経皮吸収性を評価した結果を示す。 試験例２において、比較例１の製剤と実施例８～１０の製剤の経皮吸収性を評価した結果を示す。 試験例２において、比較例１、３及び４の製剤と実施例９の製剤の経皮吸収性を評価した結果を示す。 試験例３において、比較例１、２及び４の製剤と実施例５、６、７及び９の各製剤の光暴露による着色比較を示す。（ａ）は試験前の各製剤の外観写真であり、（ｂ）は試験後の各製剤の外観写真である。 試験例３において、光暴露後の比較例１及び２の製剤と実施例６の製剤のＨＰＬＣチャートの比較を示す。
＜複合体又は複合体分散液＞
　本発明は、水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体（以下、「βブロッカー－レシチン複合体」ともいう）又は該複合体を油性基材中に含む分散液を提供する。
　本発明の「複合体」とは、水溶性のβブロッカーとレシチンが非共有結合により相互作用し、それらが自己組織化して粒子状となったいわゆる逆ミセル、水溶性のβブロッカーがレシチンによって一部若しくは全体が被覆された粒子状のＳ／Ｏ型複合体、又は逆ミセルとＳ／Ｏ型複合体の混合物を意味する。本発明の水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体を油性基材中に分散させた際の平均粒子径は、例えば、約１～約５０ｎｍ、好ましくは、約２～約３０ｎｍ、より好ましくは、約３～約２０ｎｍである。
　本発明において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
　本発明で用いられる「水溶性のβブロッカー」とは、水に溶解するβブロッカーであれば特段限定されるものではない。「水に溶解する」とは、例えば、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合で、水溶性有効成分１ｇまたは１ｍＬを溶かすのに要する水の量が１００ｍＬ未満であることを意味する。そのような水溶性のβブロッカーとしては、例えば、日本薬局方に規定される「やや溶けにくい」、「やや溶けやすい」、「溶けやすい」又は「極めて溶けやすい」ものが挙げられる。
　水溶性のβブロッカーとしては、これらに限定されるものではないが、例えば、プロプラノロール、チモロール、アルプレノロール、ブプラノロール、ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、ベバントロール、メトプロロール、アセブトロール、セリプロロール、ニプラジロール、チリソロール、ナドロール、インデノロール、カルテオロール、ピンドロール、ブニトロロール、ランジオロール、エスモロール、アロチノロール、カルベジロール、ラベタロール、アモスラロール、又はそれらの塩が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本発明の一実施態様では、水溶性のβブロッカーは、プロプラノロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、カルテオロール、ナドロール、メトプロロール、及びそれらの塩から選ばれる少なくとも１種を含む。
　本発明の一実施態様では、水溶性のβブロッカーは、プロプラノロール又はその塩である。
　本発明の一実施態様では、水溶性のβブロッカーは、プロプラノロール塩酸塩である。
　水溶性のβブロッカーの含有量は、本発明の目的を達成することができる限り特段限定されるものではないが、例えば、本発明の複合体の総量に対して、約１０～約５０重量％であり、好ましくは約２０～約４０重量％である。
　本発明で用いられる「レシチン」は、レシチンであれば特段限定されるものではなく、天然由来のもの（例えば、大豆レシチン、卵黄レシチン等）であってもよいし、合成由来のものであってもよい。レシチンとしては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン等を含むものが挙げられる。
　本発明の一実施態様では、レシチンが、ホスファチジルコリンを含む。
　本発明の一実施態様では、レシチンが、式Ｉ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［式中、
　Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）－及びＲ２Ｃ（＝Ｏ）－基は、互いに独立して、炭素原子数２～２２の飽和又は不飽和脂肪酸の残基（アシル基）であり、好ましくは、炭素原子数１２～２０の飽和又は不飽和脂肪酸の残基であり、より好ましくは炭素原子数１６～１８の飽和又は不飽和脂肪酸の残基であり、特に好ましくは、互いに独立して、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基又はリノレオイル基である］
で表される少なくとも１種のホスファチジルコリンを含む。
　本発明の一実施態様では、レシチンは、ホスファチジルコリン（好ましくは式Ｉで表されるホスファチジルコリン）を約８０重量％以上、好ましくは約９０重量％以上、より好ましくは９４重量％以上含む。
　本発明の一実施態様では、レシチンは、大豆レシチンである。大豆レシチンとしては、例えば、ＬＩＰＯＩＤ ＡＧ及び日油株式会社等の試薬供給会社より適宜入手可能なものであってもよい。
　レシチンの含有量は、本発明の目的を達成することができる限り特段限定されるものではないが、例えば、本発明の複合体の総量に対して、約４０～約９０重量％であり、好ましくは約５０～約８０重量％である。
　或いは、本発明の複合体に含まれる、水溶性のβブロッカーとレシチンの重量比は、本発明の目的を達成することができる限り特段限定されるものではないが、例えば、約１：１～約１：１０であり、好ましくは約１：１～約１：３である。
　本発明の「分散液」又は「複合体分散液」は、βブロッカー－レシチン複合体を油性基材中に含む分散液を意味する。
　本発明で用いられる「油性基材」は、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品、栄養補助食品又は農薬の基材として公知の物質であって、レシチンを溶解するものであれば特段限定されるものではない。
　油性基材としては、これらに限定されるものではないが、例えば、２－エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）等の炭素原子数８～２０の脂肪酸エステル類、スクワラン、スクワレン等のテルペン類、ダイズ油、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル等の植物性油脂、馬油等の動物性油脂、シリコーンオイル等の合成油、及び流動パラフィン、白色ワセリン等の鉱物油が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本発明の一実施態様では、油性基材は、炭素原子数１０～１６の脂肪酸エステル類、植物性油脂、鉱物油であり、好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ダイズ油、流動パラフィンである。
＜複合体又は複合体分散液の製造方法＞
　本発明のβブロッカー－レシチン複合体又は該複合体を含む油中分散液は、いくつかの方法により製造することができる。これは水溶性のβブロッカーとレシチンの高い親和性により、形成される中間体の安定性が高いことが寄与しているものと考える。製造方法を大別すると、複合体を含む分散液を系中で一挙に製造する液中乾燥法と、一旦ゲル状物質を経由し脱水する方法に分けられる。
液中乾燥法
　本法は油性基材にレシチンを加熱溶解し、そこに水溶性のβブロッカー水溶液を加え攪拌後、減圧脱水することで、複合体を含む透明な分散液を一挙に製造する方法である。
　本法の特徴は特殊な剪断装置を使用せず、前述のとおり油性基材中に溶解したレシチンに水溶性のβブロッカー水溶液を加え攪拌後、脱水するのみで、粒子径の制御された分散液を製造できる点である。また、複合体を形成する際、レシチンと水溶性のβブロッカーの割合を的確に設定すれば、そのスケールによらず、一度の操作で再現性良く分散液を製造することが可能である。
　油性基材の量は、特段限定されるものではなく、最終製品中における含量に応じて適宜設定される。例えば、使用するレシチンの重量に対して、約３～約３０倍量、好ましくは約５～約１０倍量の油性基材を用いる。３倍量、好ましくは５倍量以上の油性基材を用いることにより、粗大粒子の形成が抑制され、透明な分散液が得られる。
　βブロッカー水溶液とは、水溶性のβブロッカーが溶解している水溶液を意味する。βブロッカー水溶液は、本発明の目的を達成することができる限り、ｐＨ調整剤等を更に含んでいてもよい。βブロッカー水溶液は、公知の方法により調製することができる。βブロッカー水溶液中の水溶性のβブロッカーの濃度は、特段限定されるものではなく、使用するβブロッカーの溶解度や所望の濃度・含有量等に応じて適宜調整されうる。
　レシチンを溶解した油性基材にβブロッカー水溶液を加える際は、油性基材を一旦室温付近に戻してもいいし、急激な水分の蒸発が抑えられる範囲内であれば加熱条件のまま加えることもできる。
　脱水工程は、油性基材の沸点以下の温度で加熱減圧することで実施される。加熱温度は特段限定されるものではなく、使用する油性基材によって異なるが、例えば５０℃～８０℃、好ましくは６０℃～７５℃で実施される。実施形態としては例えば、加熱攪拌しながらアスピレーターや真空ポンプのような減圧機器を使用する方法やエバポレーターを使用する方法などがある。
ゲル状物質を経由し脱水する製造方法
　一方、ゲル状物質を経由して複合体、若しくは複合体を含む分散液を製造することができる。尚、本発明で用いられるゲル状物質とは、βブロッカー水溶液とレシチンのみから構成されるものであり、レシチン中にβブロッカー水溶液が内包されたゲル～半固体状態のものである。
　さらにゲル状物質を経由する方法はその乾燥様式により２つに分類される。１つ目がゲル状物質又はその水分散液を乾燥しβブロッカーとレシチンの複合体とする方法、２つ目がゲル状物質に油性基材を加え液中乾燥することで複合体分散液とする方法である。
　ゲル状物質は水溶性のβブロッカーと水とレシチン（好ましくは、βブロッカー水溶液とレシチン）を混練することで得ることができる。混練する工程は、公知の方法により実施することができ、均一なゲル状物質を形成するまで行われうる。混練に用いられる器具・機器は、当業者が通常使用しうるものであれば、特段限定されるものでない。例えば、混練に用いられる器具・機械として、スパーテル、乳鉢、スターラー、メカニカルスターラー、ミキサー、自転公転方式ミキサー、マルチビーズショッカー等が挙げられる。混練は、例えば、水溶性のβブロッカーと水とレシチンと混合後に（好ましくは、βブロッカー水溶液とレシチンとを混合後に）、外観上均一なゲル状物質が得られるまで、室温にて実施されうる。また、混練前にレシチンをβブロッカー水溶液に十分浸すことで、混練の操作性を上げてもよい。
　水とレシチンの重量比は、特段限定されるものではないが、例えば、約５：１～約１：１であり、好ましくは約３：１～約２：１であり、より好ましくは約２：１である。
　次に、このようにして得たゲル状物質を乾燥工程に付すことで複合体、若しくは複合体分散液を製造することができる。
（ｉ）ゲル状物質を直接凍結乾燥する方法
　ゲル状物質の凍結は、例えば、当業者が通常実施する方法であってもよい。例えば、液体窒素、又はアセトンやメタノール等の溶媒にドライアイスを加えて調製したドライバスを用いることができる。凍結させたゲル状物質を約１２時間～約２４時間凍結乾燥し、複合体を製造することができ、また得られた複合体に油性基材を加えて透明分散するまで十分攪拌することで複合体分散液を製造することができる。
（ｉｉ）ゲル状物質の水分散液を乾燥する方法
　ゲル状物質の水分散液を得る方法は、例えば、当業者が通常実施する方法であればよく、例えばゲル状物質に水を加え、スターラーやメカニカルスターラーなどを用いて均一になるまで攪拌する方法が挙げられる。ゲル状物質と水の重量比は、特段限定されるものではないが、例えば、約１：１～約１：２０であり、好ましくは約１：５～約１：１０であり、より好ましくは約１：９である。
　得られた水分散液を（ｉ）と同様の方法で凍結乾燥することにより、あるいは噴霧乾燥機（又は噴霧凍結乾燥機）を用いて乾燥することにより、複合体を製造することができる。また得られた複合体に油性基材を加え、透明分散するまで十分攪拌することで複合体分散液を製造することができる。水分散液とすることでゲル状物質の操作性が向上し、各工程間の移動が容易になるだけではなく、使用可能な乾燥方法の幅も広がる場合がある。
（ｉｉｉ）ゲル状物質に油性基材を加え液中乾燥する方法
　ゲル状物質に油性基材を加え、加熱条件下、減圧脱水することで複合体分散液を製造することも可能である。使用する油性基材や脱水方法などは上述の「液中乾燥法」と同様である。
　得られたβブロッカー―レシチン複合体を含む分散液は透明であり、高い分散安定性を有しうる。さらに、複合体を脂肪酸エステル類に分散した際、一定量のダイズ油を添加することで、特に光安定性や分散安定性が向上することがある。このように得られた分散液を適宜、既存の各種製剤処方に適用することが可能である。
βブロッカー及びレシチンを含む複合体の用途
　本発明のβブロッカーとレシチンの複合体又はこれを含む分散液は、βブロッカーにより治療又は予防されうる疾患、障害、症状等に使用されうる。βブロッカーにより治療又は予防されうる疾患、障害、症状としては、これらに限定されるものではないが、例えば、本態性高血圧症を含む高血圧症、狭心症、不整脈、片頭痛、乳児血管腫を含む血管腫等が挙げられる。
　本発明の一実施態様では、本態性高血圧症を含む高血圧症、狭心症、不整脈、片頭痛、又は乳児血管腫を含む血管腫の治療又は予防において使用するための、本発明のβブロッカー－レシチン複合体又はこれを含む分散液を提供する。
　本発明の一実施態様では、乳児血管腫の治療又は予防において使用するための、本発明のβブロッカー－レシチン複合体又はこれを含む分散液を提供する。
　本発明の一実施態様では、本態性高血圧症を含む高血圧症、狭心症、不整脈、片頭痛、又は乳児血管腫を含む血管腫を治療又は予防するための医薬を調製するための、本発明のβブロッカー－レシチン複合体又はこれを含む分散液の使用を提供する。
　本発明の一実施態様では、乳児血管腫を治療又は予防するための医薬を調製するための、本発明のβブロッカー－レシチン複合体又はこれを含む分散液の使用を提供する。
　本発明の一実施態様では、本態性高血圧症を含む高血圧症、狭心症、不整脈、片頭痛、又は乳児血管腫を含む血管腫を治療又は予防するための方法であって、有効量の本発明のβブロッカー―レシチン複合体又はこれを含む分散液を投与することを含む、方法を提供する。
　本発明の一実施態様では、乳児血管腫を治療又は予防するための方法であって、有効量の本発明のβブロッカー―レシチン複合体又はこれを含む分散液を投与することを含む、方法を提供する。
外用医薬組成物
　本発明の一実施態様では、本発明のβブロッカー―レシチン複合体又はこれを含む分散液を含有する外用医薬組成物を提供する。
　本発明の外用医薬組成物は、本発明のβブロッカー―レシチン複合体又はこれを含む分散液以外に、必要に応じて、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、ゲル化剤、水等の医薬品や化粧品の分野で許容されうる添加剤を含んでいてもよい。
　本発明の外用医薬組成物におけるβブロッカーの含有量は、特段限定されるものではなく、目的に応じて適宜調整することができる。
　本発明の外用医薬組成物は、公知の方法等を参考に、必要に応じて上記添加剤とともに、クリーム剤（Ｗ／Ｏ型のクリーム剤、Ｏ／Ｗ型のクリーム剤等）、ゲル剤（例えばオイルゲル剤等）、乳剤、懸濁化剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤等）等に製剤化してもよい。
　例えば、Ｗ／Ｏ型のクリーム剤とする場合は、白色ワセリン等の鉱物油及びステアリルアルコール等の乳化安定補助剤を加熱溶解し油相とする。次に油相に親油性の非イオン界面活性剤及び、加熱した水相を滴下し十分乳化する。乳化が終了したら本発明のβブロッカー－レシチン複合体を含む分散液を加え、加熱状態で均一になるまで攪拌し、放冷することで、Ｗ／Ｏ型のクリーム剤を得てもよい。
尚、親油性の非イオン界面活性剤の例としては、例えばモノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルなどが挙げられる。
　Ｏ／Ｗ型のクリーム剤の場合、例えば、ＨＬＢ値の高い界面活性剤や各種添加剤（例えば、パラオキシ安息香酸エチルやパラオキシ安息香酸プロピル等の防腐剤、プロピレングリコール等の溶解補助剤等）を含む精製水を加熱し、そこに同様に加熱した上述の油相を滴下し、加熱状態で均一になるまで攪拌し、放冷することで、Ｏ／Ｗ型のクリーム剤を得てもよい。
　オイルゲル剤の場合、例えば、流動パラフィン等の鉱物油に、オイルの増粘・ゲル化剤であるパルミチン酸デキストリンを加え、加熱溶解後、本発明のβブロッカー－レシチン複合体を含む分散液を徐々に加えて撹拌し、均一になった時点で撹拌を止め、その後室温まで放冷することで、オイルゲル剤を得てもよい。
　本発明の一実施態様では、Ｗ／Ｏ型のクリーム剤である、本発明の外用医薬組成物を提供する。
　Ｗ／Ｏ型のクリーム剤とすることで、高い経皮吸収性と滞留性を維持した状態で、光安定性を付与することが可能である。また、これらの剤型では塗布後の薬剤の乾燥が抑えられるため、水系のゲル剤を塗布した際に問題となる、ゲル化剤の析出がない。よってゲル化剤析出に伴う患部の掻痒感が低減され、患部を引っ掻いてしまうリスクが軽減される。
　本発明の一実施態様では、本態性高血圧症を含む高血圧症、狭心症、不整脈、片頭痛、又は乳児血管腫を含む血管腫を治療又は予防するための、本発明の外用医薬組成物を提供する。
　本発明の一実施態様では、乳児血管腫を治療又は予防するための、本発明の外用医薬組成物を提供する。
　以下の実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　試薬は、以下のものを使用した。
・プロプラノロール塩酸塩：東京化成工業株式会社製
・大豆レシチン（ホスファチジルコリン９４％以上含有）：商品名「ホスフォリポン９０Ｇ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標） ９０Ｇ）」、Ｌｉｐｏｉｄ ＡＧ製
・ミリスチン酸イソプロピル：商品名「エキセパール ＩＰＭ（ＥＸＣＥＰＡＲＬ ＩＰＭ）」、花王株式会社製
・日本薬局方 白色ワセリン：小堺製薬株式会社
・日本薬局方 ステアリルアルコール：花王株式会社製
・ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル：商品名「ＮＩＫＫＯＬ　ＢＯ―２Ｖ」、日光ケミカルズ株式会社製
・日本薬局方　ダイズ油：カネダ株式会社製
・ラウリル硫酸ナトリウム：商品名「エマール０Ｓ（ＥＭＡＬ ０Ｓ）」、花王株式会社製
・日本薬局方 プロピレングリコール：丸石製薬株式会社製
・精製流動パラフィン：商品名「モレスコバイオレス（Ｕ－６）」、株式会社ＭＯＲＥＳＣＯ製
・パルミチン酸デキストリン：商品名「レオパール ＫＬ－２（Ｒｈｅｏｐｅａｒｌ ＫＬ－２）」、千葉製粉株式会社製
・ショ糖ラウリン酸エステル：商品名「Ｌ―１９５」、三菱ケミカルフーズ株式会社製
・ショ糖エルカ酸エステル：商品名「ＥＲ２９０」、三菱ケミカルフーズ株式会社製
　乳化工程において使用する乳化機は、エム・テクニック社製のクレアミックスを使用した。
プロプラノロール塩酸塩―大豆レシチン複合体を含有する分散液の調整
［実施例１：液中乾燥法］
　プロプラノロール塩酸塩（０．５ｇ）に精製水（２．０ｇ）を加え、５０℃の湯浴で完全に溶解し、プロプラノロール塩酸塩水溶液を調整した。別途、ナスフラスコに大豆レシチン（１．０ｇ）及びミリスチン酸イソプロピル（５．０ｇ）を加え、７５℃の湯浴で完全に溶解後、調整したプロプラノロール塩酸塩水溶液を滴下し約１０分間攪拌した。
得られた懸濁液を７５℃で１時間減圧乾燥、その後放冷することで目的の分散液を得た。
［実施例２：ゲル状物質を凍結乾燥する方法］
　プロプラノロール塩酸塩（０．４ｇ）に精製水（２．０ｇ）を加え、５０℃の湯浴で完全に溶解し、プロプラノロール塩酸塩水溶液を調整した。大豆レシチン（１．０ｇ）に、調整したプロプラノロール塩酸塩水溶液を加え、密閉し、室温で約３時間浸した。混合物をスパーテルで均一になるまで混練し、ゲル状物質を得た。得られたゲル状物質をドライアイス―アセトンで凍結させ、凍結乾燥機で約１９時間乾燥した。得られた乾燥物にミリスチン酸イソプロピル（１０ｇ）を加え、均一に分散するまで攪拌し、目的の分散液を得た。
［実施例３：ゲル状物質を水分散液として乾燥する方法］
　実施例２と同様の方法で作製したゲル状物質に精製水（３０．６ｇ）を加え、均一に分散するまで攪拌し、ゲル状物質の水分散液を得た。続いて、得られた水分散液（１７．０ｇ）をドライアイス－アセトンで凍結させ、凍結乾燥機で約１９時間乾燥した。このようにして得られた乾燥物にミリスチン酸イソプロピル（５．０ｇ）を加え、均一に分散するまで攪拌し、目的の分散液を得た。
［実施例４：ゲル状物質を経由する液中乾燥］
　実施例２と同様に作製したゲル状物質にミリスチン酸イソプロピル（１０ｇ）を加え、
７５℃の温浴で３０分間減圧乾燥、その後放冷することで目的の分散液を得た。
　実施例１～４で作製した複合体分散液はいずれも透明であり、その粒子径も同等であった（試験例１参照）。
プロプラノロール塩酸塩―大豆レシチン複合体分散液を含有する外用医薬組成物の調整
［実施例５～１０：Ｗ／Ｏ型クリーム剤の調製］
　容器に、日本薬局方 白色ワセリン、日本薬局方 ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルをそれぞれ秤量し、７５℃の湯浴で均一になるまで攪拌した。混合物を乳化機に取り付け、７５℃、４５００ｒｐｍで攪拌しながら精製水を滴下した。約１０分後、全体が均一になったところで、実施例１と同様の方法で作製した複合体分散液及び日本薬局方ダイズ油を加え、更に１０分間加熱攪拌した。容器を湯浴から引き上げ、放冷しながら室温になるまで攪拌し、目的のＷ／Ｏ型クリーム剤を得た。
表１に実施例５～７の、表２に実施例８～１０のクリーム剤の調製に用いた各試薬量（重量比）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［実施例１１：Ｏ／Ｗ型クリーム剤の調製］
　容器に精製水［２０．１ｇ（４０．２ｗｔ％）］、ラウリル硫酸ナトリウム［０．９ｇ（１．８ｗｔ％）］、日本薬局方 プロピレングリコール［２．５ｇ（５．０ｗｔ％）］をそれぞれ必要量秤量し、７５℃の湯浴で均一になるまで攪拌し水相とした。一方、別の容器に、日本薬局方 白色ワセリン［１０ｇ（２０ｗｔ％）］、日本薬局方 ステアリルアルコール［５．０ｇ（１０ｗｔ％）］及び、実施例２と同様の方法で作製した複合体分散液［１１．５ｇ（２３．０ｗｔ％）］を加え、７５℃の湯浴で均一になるまで攪拌し油相とした。水相を７５℃の湯浴で加熱攪拌した状態で油相を滴下し、均一になるまで攪拌した。湯浴から引き上げ、一晩かけて放冷し、目的のＯ／Ｗ型クリーム剤を得た。
［実施例１２：オイルゲル剤の調製］
　容器に精製流動パラフィン［２７．５ｇ（５５．０ｗｔ％）］を秤量し、パルミチン酸デキストリン［２．５ｇ（５．０ｗｔ％）］を少量ずつ加えた。室温で十分に攪拌後、７５℃の温浴で完全に溶解した。得られた混合液に実施例２と同様の方法で調製した複合体分散液［２０．０ｇ（４０．０ｗｔ％）］を加え、７５℃で均一になるまで攪拌した。７５℃のまま攪拌を停止し、混合物を容器にあけ、約１２時間かけて室温まで冷却し、目的のオイルゲル剤を得た。
［比較例１：プロプラノロールを含有するゲル剤の調製］
　容器にプロプラノロール塩酸塩（０．２ｇ）を秤量し、リン酸緩衝生理食塩液（２０ｍＬ）を加え、攪拌しながら７０℃まで加温した。そこへヒドロキシプロピルメチルセルロース［０．９ｇ、（４．５％（ｗ／ｖ））］を加え懸濁後、冷却して透明になるまで攪拌し、比較例１のゲル剤を得た。
［比較例２：プロプラノロールを含有するＷ／Ｏ型クリーム剤の調製－１］
　容器に日本薬局方 白色ワセリン［４０ｇ、（４０ｗｔ％）］、日本薬局方 ステアリルアルコール［２０ｇ、（２０ｗｔ％）］、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル［５．０ｇ、（５ｗｔ％）］をそれぞれ秤量し、７５℃の湯浴で均一になるまで攪拌し油相とした。一方、別の容器にプロプラノロール塩酸塩［１．０ｇ（１．０ｗｔ％）］、精製水［３４．０ｇ（３４ｗｔ％）］をそれぞれ必要量秤量し、７５℃の湯浴で完全に溶解し水相とした。油相を乳化機に取り付け、７５℃、４５００ｒｐｍで攪拌しながら水相を滴下し、約１０分間乳化した。容器を湯浴から引き上げ、放冷しながら室温になるまで攪拌し、目的のＷ／Ｏ型クリーム剤を得た。
［比較例３～４：プロプラノロールを含有するＷ／Ｏ型クリーム剤の調製－２］
　容器に、日本薬局方 白色ワセリン、日本薬局方 ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルをそれぞれ秤量し、７５℃の湯浴で均一になるまで攪拌した。混合物を乳化機に取り付け、７５℃、４５００ｒｐｍで攪拌しながらプロプラノロール塩酸塩水溶液を滴下した。約１０分後、全体が均一になったところで、予め大豆レシチンを加熱溶解したミリスチン酸イソプロピル及び日本薬局方ダイズ油を加え、更に１０分間加熱攪拌した。容器を湯浴から引き上げ、放冷しながら室温になるまで攪拌し、目的のＷ／Ｏ型クリーム剤を得た。
　表３に比較例３～４のクリーム剤の調製に用いた各試薬量（重量比）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
［比較例５：大豆レシチン以外の界面活性剤を用いた液中乾燥法］
　大豆レシチンを使用する代わりにＨＬＢ値の低い界面活性剤であるショ糖ラウリン酸エステルやショ糖エルカ酸エステルを使用し、実施例１と同様の方法で液中乾燥を実施したが、懸濁液となり、透明な分散液を得ることはできなかった。
［試験例１：粒子径の評価］
　実施例１～４で得られた複合体分散液の粒子径測定は、動的光散乱法（ＤＬＳ）を用いて測定するゼータサイザーナノＺＳ（Malvern Panalytical社製）を使用した。測定にはガラス製セルを用い、エキセパールＩＰＭの物性値［粘度６．６ｍPa・ｓ（２０℃）、屈折率１．４３４］を使用した。また、平均粒子径は散乱強度別粒度分布の平均値（ｎｍ）を示した。結果を図１～４に示す。
結果
　実施例１で作製した複合体分散液中の平均粒子径は、４．７０１ｎｍ（ＰＤＩ：０．１２６）であった（図１）。
　またプロプラノロール塩酸塩の量を変化させた際の分散液の平均粒子径は以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例２で作製した複合体分散液中の平均粒子径は、４．４４３ｎｍ（ＰＤＩ：０．１０５）であった（図２）。
　実施例３で得られたゲル状物質の水分散液の平均粒子径は、４９４．４ｎｍ（ＰＤＩ：０．３６３）であった（図３）。なお、約２週間後も粒子径変化を起こさず安定に分散することを確認した。また、最終的に得られた複合体分散液の平均粒子径は、４．４８１ｎｍ（ＰＤＩ：０．１３７）であった（図４）。
　実施例４で得られた複合体分散液の平均粒子径は、４．４７８ｎｍ（ＰＤＩ：０．１０６）であった（図５）。
［試験例２：経皮吸収試験］
　株式会社 旭製作所製の縦型フランツセル（直系１０ｍｍ）に、へアレスマウスの皮膚［商品名「ラボスキン（Laboskin）」、株式会社 星野試験動物飼育所製］を取り付けた。セルのレシーバー液にはリン酸緩衝液（富士フイルム和光純薬株式会社製）を用いた。
　実施例５～１０並びに比較例１、３及び４で得られた各製剤をヘアレスマウスの皮膚に塗布（５０ｍｇ）し、３７℃で２４時間試験を行った。試験開始から３時間後と６時間後、試験終了３時間前、及び試験終了時にレシーバー液中のプロプラノロール濃度をＨＰＬＣにより測定した。結果を図６～図８に示す。
尚、ＨＰＬＣの測定条件は以下のとおりである。
・使用カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製　Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（２．５μm、４．６mmΦ Ｘ７．５cm）
・カラム温度：４０℃
・溶離液：Ｗａｔｅｒ＋０．１％ＴＦＡ/ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ＝８０/２０→５/９５（ｇｒａｄｉｅｎｔ）
・流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ
・測定波長：２９０ｎｍ
結果
　図６、７から明らかなとおり、プロプラノロール－大豆レシチン複合体分散液をＷ／Ｏ型クリームに適用することで、水系ゲル（比較例１）と同等の経皮吸収性を示した。
　また図８から明らかなとおり、複合体分散クリーム（実施例９）と通常のＷ／Ｏ型クリームに大豆レシチンを添加したサンプル（比較例４）は全く同じ組成にも関わらず、複合体分散クリームの方が高い経皮吸収性を示した。
［試験例３：光安定性の評価（光安定性試験装置）］
　実施例５、６、７及び９と比較例１、２及び４で得られた各製剤をガラス瓶に適量入れ、光安定性試験装置［型式：ＬＴＬ－２００Ａ－１４ＷＣＤ（ナガノサイエンス株式会社製）］で光暴露の蓄積による色調変化を評価した。また実施例６と比較例１及び２の各製剤については、光暴露後にＨＰＬＣによる純度を測定した。
試験条件を以下に示す。
光源：Ｄ６５ランプ、温度：２５℃、相対湿度：６０％ＲＨ
照度：４．００ｋｌｘ、積算照度：１２００ｋｌｘ・ｈ
尚、ＨＰＬＣの測定条件は測定波長が２５４ｎｍである以外は、試験例２と同じ条件で測定した。光暴露の前後の各製剤の外観写真を図９に、ＨＰＬＣ測定の結果、得られたＨＰＬＣチャートを図１０に示す。
結果
　図９から明らかなとおり、比較例１及び２の製剤は試験後に激しい着色が認められたが、比較例４、並びに実施例５、６、７及び９の製剤は、着色が抑えられた。
比較例２の主分解物は図１０のＨＰＬＣチャート上、約３．３分に現れるピークであり、ＬＣ／ＭＳの分子量と文献情報からプロプラノロールのナフタレン環が酸化開裂したものと推定できる。さらに着色の強い比較例１では、小さな分解物ピークが多数できており、酸化開裂体からさらに分解が進行したものと考えられる。

Claims (17)

  1. 　水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体。
  2. 　水溶性のβブロッカー及びレシチンからなる、請求項１記載の複合体。
  3. 　水溶性のβブロッカーが、プロプラノロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、カルテオロール、ナドロール、メトプロロール、及びそれらの塩から選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１又は２記載の複合体。
  4. 　水溶性のβブロッカーが、プロプラノロール又はその塩である、請求項１～３のいずれか一項記載の複合体。
  5. 　レシチンが、大豆レシチンである、請求項１～４のいずれか一項記載の複合体。
  6. 　大豆レシチンが、ホスファチジルコリンを９０重量％以上含む、請求項１～５のいずれか一項記載の複合体。
  7. 　複合体が、逆ミセル、Ｓ／Ｏ型複合体又はそれらの混合物である、請求項１～６のいずれかに記載の複合体。
  8. 　請求項１～７のいずれかに記載の複合体を油性基材中に含む、複合体分散液。
  9. 　レシチンを加熱溶解させた油性基材に水溶性のβブロッカー水溶液を加え、減圧脱水することを特徴とする、請求項１～７のいずれかに記載の複合体又は請求項８に記載の複合体分散液の製造方法。
  10. 　水溶性のβブロッカー水溶液とレシチンとを混練して得られるゲル状物質に油性基材を加え、加熱条件下、減圧脱水することを特徴とする、請求項１～７のいずれかに記載の複合体又は請求項８に記載の複合体分散液の製造方法。
  11. 　レシチン／油性基材／水／βブロッカーの重量比が２／１０／４／１である、請求項９又は１０に記載の製造方法。
  12. 　水溶性のβブロッカー水溶液とレシチンとを混練して得られるゲル状物質、又は該ゲル状物質の水分散液を乾燥することを特徴とする、請求項１～７のいずれかに記載の複合体の製造方法。
  13. 　混練する際の水とレシチンとの重量比が１：１～５：１である、請求項１２に記載の製造方法。
  14. 　混練する際の水とレシチンとの重量比が２：１である、請求項１２に記載の製造方法。
  15. 　請求項１～７のいずれかに記載の複合体又は請求項８に記載の複合体分散液を含む外用医薬組成物。
  16. 　Ｗ／Ｏ型のクリーム剤である、請求項１５に記載の外用医薬組成物。
  17. 　乳児血管腫を治療又は予防するための、請求項１５又は１６に記載の外用医薬組成物。
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