JP2003342171A - ディスラノール投与のための組成物 - Google Patents

ディスラノール投与のための組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】高濃度でも長期間に亙る安定性を有し、かつ皮
膚に対する刺激性と皮膚および衣服などに対する汚染性
の少ない慢性皮膚病治療における局部投与に用いるディ
スラノール含有組成物を開発すること。 【解決手段】油水相を有した油水サブミクロンエマルジ
ョンを含んでおり、該サブミクロンエマルジョンはその
中に分散された状態で複数の二分子層小胞を含んでお
り、該小胞の平均粒度が４５０ｎｍ以下であり、一種類
の小胞が油性液状脂質相であるとともに他の種類の小胞
が液相であり、該脂質相が脂質相を形成する非イオン油
性液状脂質材料中に可溶化されたディスラノールを含ん
でいる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】この発明はディスラノール投与のための組
成物に関するものである。
【０００２】この明細書において「サブミクロンエマル
ジョン」とは平均滴径が１μｍ未満の分散相を有したエ
マルジョンをいう。また「小胞」とは水または水性隔壁
により分離された脂質二分子層の同心球からなる構造を
言う。
【０００３】
【発明の背景】ディスラノール（１，８，９−トリヒド
ロキシアントラセン）は慢性皮膚病、湿疹、脱毛症アレ
アタ（ａｒｅａｔａ）、その他の皮膚科学的疾患の処置
に用いられるが、いくつかの重大な欠点を有している。
【０００４】慢性皮膚病に侵されていない皮膚に対して
高度に刺激性があり、非常に注意して施与しなければな
らない。しかも皮膚に対する調合剤の曝露時間をしばし
ば制約する。現在の治療実務にあっては調合剤の皮膚へ
の施与は短時間であり、施与後３０分で除去するべきで
あり、さもないと皮膚刺激に耐えるのが難しい。
【０００５】容易に酸化されて褐色または黒色の製品と
なり、衣類や通常の皮膚を強く汚すことになる。ヨーロ
ッパ諸国では商業的にディスラノールが軟膏ベースと混
合されて、薬局で薬剤師により調合され、すぐ使うため
に患者に与えられる。またＢｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｐｏｅｉａ ２００１、第２巻、第２０３５頁の
記載によれば、ディスラノールクリームは２５度以下の
温度で保存しなければならない。
【０００６】０．１５％を越える濃度で可溶形態のディ
スラノールを投与するのは非常に難しく、分散または懸
濁ディスラノールよりも効果的サブミクロンは溶解形態
サブミクロンである。
【０００７】上記したような好ましくない効果から解か
れたディスラノール組成物を得る必要があり、皮膚に長
時間施与でき慢性皮膚病のよりよい治療効果を奏するデ
ィスラノール組成物を得る必要がある。しかもそのよう
な調合剤は長期間保存しても安定でなければならない。
【０００８】ディスラノール含んだ組成物については多
くの文献に参照記載がある。例えば軟膏（石油ベー
ス）、ｏ／ｗまたはｗ／ｏエマルジョンと一緒のクリー
ム、リポソームおよびニオソーム調合物（市販入手不
可）、固体脂質サブミクロン粒子（市販入手不可）など
がそれである。
【０００９】しかしこれらはディスラノールに起因する
安全性、効率、刺激潜在力および汚れなどそれぞれの制
約がある。主要な制約のひとつは可溶性形態のディスラ
ノールの低レベルであり、製品中に０．７５％を超すデ
ィスラノール濃度を達成するには粉形態でディスラノー
ルを分散させる必要がある点である。
【００１０】アメリカ特許第５３５８７１６号（Ｌａｕ
ｇｉｅｒ、Ｊｅａｎ Ｐｉｅｒｒｅ他）には、ディスラ
ノールの酸化を防止するディスラノール含有水中油エマ
ルジョンおよび非イオンアンフィル（ａｍｐｈｉｌｉ
ｃ）脂質用に調整された非イオン小胞が開示されてい
る。小胞はエマルジョンの液相中に分散されている。し
かしディスラノールは小胞中には被包されてなく、ディ
スラノール濃度が０．１５％を越えるｏ／ｗエマルジョ
ン組成物がミクロ化されたディスラノールが分散形態で
存在し溶液形態ではない。そのような調合剤中にディス
ラノールを溶液形態で０．１５％を越える濃度で含ませ
ることは不可能である。これはディスラノールの油と脂
質相への溶解性に限度があるからである。
【００１１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第８５巻、第１０号、
１９９６年１０月、１０８２−１０８４、：Ｓｈｙａｍ
ａｌ， Ｃ他）にはエリスロマイシン形態リポソームエ
マルジョンの投与が開示されている。グリセリルジロレ
ートとコレステロールとポリオキシエチレン−１０−ス
テアリルエーテルを５７：１５：２８の重量比で含んだ
非イオンリポソーム調合物が、エリスロマイシン含有脂
質相を６０度で溶解しついで緩衝溶液で水和することに
より、調製された。このリポソーム分散物を鉱物油また
はイソプロピルパルミテートと混合し、超音波処理して
エマルジョンとリポソームとの混合物を得た。
【００１２】これらはそのような調合物について２週間
に及ぶ安定性を示した。局部施与された場合には溶液形
態で存在するアクティブな成分／薬剤は、分散固体粒状
薬剤に比べてより速く、皮膚を通して分散することが当
業界で知られている。これはＦｉｃｋの一般的分散法則
で示されている。この発明の目的は、上記した諸制約を
克服し、慢性皮膚病の効果的で迅速な制御のために効果
的で安定した投与システム（ディスラノール単独または
サリチル酸やコールタール抽出物との組合せ）を提案す
ることにある。
【００１３】
【発明の要旨】この発明は、ディスラノール単独または
ノイソームおよびリポソームに似たサリチル酸との組合
せの局部投与のための混合小胞システム、に関するもの
である。必要ならばこのシステムは真空乾燥コールター
ル抽出物を含有してもよい。混合小胞システムは二分子
層サブミクロン小胞を有したサブミクロンエマルジョン
からなり、ディスラノールと、もし存在するなら、サリ
チル酸とが小胞中に被包されている。
【００１４】これにはこの発明のシステムにおいてディ
スラノール単独またはサリチル酸との組合せを可溶化す
ることのできる非イオン油性液状脂質材料を用いる。混
合小胞システムは粒度が４５０ｎｍ以下であり、長期間
に亙って室温で保存できる。さらにこの発明の組成物は
刺激や汚染を来すことなく、慢性皮膚病の処置に非常に
効果的である。
【００１５】いかなるアクティブ成分／薬剤でも溶液形
態で存在するものは、固体分散粒子状薬剤に比較して、
皮膚を通して急速に分散することが知られている。この
発明の組成物は高濃度でも可溶化形態でディスラノール
を含有する薬剤組成物を提供するもので、より効果的に
なっている。かくしてアクティブ成分は皮膚を浸透する
ことができて、処置部位において連続的に充分な量を与
えるものである。
【００１６】この発明の局部組成物は慢性皮膚病、湿
疹、脱毛症アレアタ（ａｒｅａｔａ）、その他の皮膚科
学的疾患の処置に用いられる。加えてこの発明の局部組
成物は３７〜４５℃において６ヶ月以上に亙って安定で
あり、施与が容易であり、熱帯諸国でも室温で保存でき
る。
【００１７】この発明によれば、ディスラノールは水油
サブミクロンエマルジョンで皮膚に局部的に施与される
もので、該エマルジョンは複数の二分子層小胞を含んで
おり、該小胞は４５０ｎｍを超えない粒度を有してい
る。それらの小胞にあって、ひとつの層は脂質相であり
他の層は液相であり、脂質相は脂質相を構成する非イオ
ン油性液状脂質材料中に可溶化されたディスラノールを
含んでいる。この発明によれば、組成物はディスラノー
ルまたは脂質相中に可溶化されたサリチル酸とディスラ
ノールとの混合物を含んでいる。
【００１８】この発明によれば、ディスラノール単独ま
たはサリチル酸とともに慢性皮膚病などの皮膚系疾患の
局部処置におけるアクティブな成分を形成する。システ
ム中ディスラノールは組成物全体の重量に対して１．０
重量％までの濃度で存在し、完全に安定化される。
【００１９】一般に該組成物はディスラノールを組成物
全体の重量に対して約０．１〜１重量％含んでいる。サ
リチル酸を含有する必要があれば、サリチル酸はディス
ラノールとの組合せで組成物全体の重量に対して約０．
１〜３重量％存在し、好ましくは約０．５〜１．５重量
％である。サリチル酸がディスラノールとの組合せで存
在するならば、サブミクロンエマルジョン中の二分子層
小胞の脂質相中に完全に被包されている。
【００２０】ディスラノールは水に非可溶性であって、
炭化水素ベース、植物油および脂肪酸エステル中に０．
１％未満の限られた濃度で可溶性サブミクロンで、可溶
化が重要である。ディスラノールを可溶形態で０．１％
ｗ／ｗを超える濃度で含んだ調合剤調整することは非常
に困難であった。驚くことにディスラノールおよびその
サリチル酸との組合せはトコフェロールアセテート（ビ
タミンＥアセテート）などの非イオン液状脂質材料に可
溶化することができ、該材料は高濃度でもディスラノー
ルを安定した形態で溶液に保持する媒体として使用され
る。
【００２１】α−トコフェロールアセテートのようなデ
ィスラノールの安定剤として作用する非イオン油性液状
脂質材料を使うことにより、ディスラノールおよびその
サリチル酸との組合せはサブミクロンエマルジョンと二
分子層小胞中で油相を形成する油性脂質材料中の小胞に
被包された溶液で保たれる。ディスラノールを可溶化す
る局部投与に適した従来の非イオン液状脂質材料はいず
れもこのシステムの油性脂質相を調製するのに利用でき
る。
【００２２】好ましき非イオン油性液状脂質材料として
はトコフェロールアセテート、登録商標名アルラモルＥ
（ポリオキシプロピレン−１５−ステアリルエーテル）
またはそれらの混合物で、トコフェロールアセテートが
特に好ましい。この発明のシステムの調製に際しては、
非イオン油性液状脂質材料は組成物の全重量に対して約
３〜４０重量％で存在する。特に好ましいのは約５〜３
０重量％である。
【００２３】この発明のシステムはディスラノールの可
溶化された状態での高い被包を可能とする。さらに驚く
ことに、この発明の組成物は好ましくない副作用がな
く、局部投与された場合に慢性皮膚病、湿疹、脱毛症ア
レアタ、その他の皮膚失調などに秀れた治療効果を発揮
するのである。医療テストにおいて、この発明のシステ
ムはサブミクロンエマルジョンと混合小胞の故にディス
ラノールの効果的な投与を可能とする。この長所はある
程度下記のことが原因である。
【００２４】エマルジョンの代わりにサブミクロンエマ
ルジョンが存在する。サブミクロンエマルジョンと混合
小胞との組合せが存在する。可溶化形態でディスラノー
ルが被包されている。リポソームとニオソームに似た調
合剤の投与システムである。
【００２５】溶液形態で存在するアクティブな成分／薬
剤は、固体分散粒状薬剤に比べて、急速に皮膚を通って
分散することが知られている。この発明のひとつの目的
は、高薬剤濃度であっても溶液形態でのディスラノール
を含有する薬剤組成物を製造することにある。これによ
り一段と効果的になり、アクティブ成分によって皮膚に
浸透し、アクティブ成分が治療部位に連続的に充分な量
提供されるのである。
【００２６】この発明によれば、組成物の局部投与は油
性脂質相と液相とを構成する経口水サブミクロンエマル
ジョンの均質混合物の形態で行われる。水中油または油
中水エマルジョンのいずれでもよく、球状中空二分子層
小胞状のリポソームが単一のシステムで存在し、ディス
ラノールまたはサリチル酸との混合ディスラノールがと
もにエマルジョンの油小球で存在し、溶液状態の二分子
層小胞の油または脂質相である。一般にこの発明による
組成物は水中油サブミクロンエマルジョンの均質混合物
であるのが望ましい。液相でエマルジョン化された油性
脂質相は組成物の重量に対して８〜５０重量％で存在
し、好ましくは約５〜４０重量％である。
【００２７】上記したこの発明の混合小胞システムは、
必要なら液状で存在するときには、ゲルまたはクリーム
に濃縮できる。これには液状システムに濃縮剤または粘
度変更剤であるゲル化剤を添加すればよい。この発明の
液状エマルジョンをクリームまたはゲルに変態するには
従来のいかなるゲル化剤でも利用できる。好ましいもの
としては、キサンタンガム、酸化エチレン、カルボポ
ル、ヒドロキシプロピル、メチルまたはセルロースなど
がある。ゲル化剤の添加量は所望の最終的なゲルまたは
クリームの粘度により左右される。
【００２８】サリチル酸がディスラノールと組み合わさ
れている実施例においては、サリチル酸もまたディスラ
ノールとともに可溶形態でニオソームやリポソームに似
た混合小胞システム中に保持され得る。ディスラノール
を含有した薬剤組成物はサリチル酸およびアルコール性
コールタール抽出物と組み合わされると慢性皮膚病の処
置に一段と効果的であることが知られている。しかしそ
のような調合剤はある割合のアルコール含有を帯びてお
り、皮膚に対しての刺激潜在力を強めると報告されてい
る。
【００２９】加えてこの発明の局部組成物の皮膚に対す
るアルコール刺激効果をさらに低減することが望まれる
ならば、アルコール性コールタール抽出物を真空乾燥し
て組成物に添加すればよい。この真空乾燥コールタール
抽出物は粘性スラリーの形態である。一般にこの発明の
好ましき実施例では、コールタール抽出物は組成物の重
量に対して約０．１〜６重量％添加され、特に好ましく
は約０．２５〜２．０重量％である。
【００３０】ディスラノールは酸化劣化に対して非常に
敏感であることが知られており、この発明の組成物には
ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシト
ウレン、アスコルビン酸、クエン酸、シュウ酸、酒石
酸、コハク酸などの酸化防止剤が存在する。この発明に
あっては、ＢＨＡやＢＨＴなどの酸化防止剤をアスコル
ビン酸と組み合わせて用いてディスラノールの酸化劣化
を防止するのが望ましい。一実施例においては、ディス
ラノール単独またはサリチル酸との組合せがトコフェロ
ールアセテートと非イオン表面活性剤およびコレステロ
ール含有アルラモル Ｅ（ポリオキシプロピレン−１５
−ステアリルエーテル：商標名）との混合物中に溶解さ
れている。かくして形成された油相は液相と均質化され
る。
【００３１】溶液形態で存在するアクティブ成分／薬剤
はいずれも、固体分散粒状薬剤に比べて、皮膚を通って
迅速に分散することが知られている。この発明の組成物
は高い薬剤濃度でも可溶形態のディスラノールを含んで
おり、より効果的になっている。かくしてアクティブ成
分は皮膚を通って浸透して、治療部位に連続的に充分な
量で提供されるのである。
【００３２】油相はレシチン（ホスファチジルコリン）
や他の合成、半合成レシチン単独または水素添加ホスフ
ァチジルクロイン、ホスファチジルエタノールアミン、
ジパルマトイルホスファチジルコーン（ＤＰＰＣ）、ジ
パルマトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰ
Ｅ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰ
Ｃ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン
（ＤＳＰＥ）、ジオレイルホスファチジルコーン（ＤＯ
ＰＣ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン
（ＤＯＰＥ）、ホスファチジク酸（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉ
ｄｉｃ ａｃｉｄ：ＰＡ）、ホスファチジルセリン（Ｐ
Ｓ）、ホスファチジルセロル（ＰＧ）およびこれらの水
素添加類似物などとの組合せを含有している。
【００３３】この発明のディスラノールまたはサリチル
酸とディスラノールとの組合せのためのキャリアーとし
てはトコフェロールアセテートまたはその混合物が望ま
しい。ディスラノールの溶解に用いられるシステム中の
トコフェロールアセテートの濃度は組成物の重量に対し
て約５〜４０重量％であり、好ましくは約３〜３０％で
ある。アルラモルＥ（ポリオキシプロピレン−１５−ス
テアリルエーテル：商標名）の濃度は組成物の全容量に
対して約１〜１０容積％、好ましくは約３〜７％であ
る。
【００３４】この発明において非イオン界面活性剤とは
脂肪酸エステル、トリグリセリドのエーテル、４〜１６
好ましくは８〜１４の範囲のＨＬＢ値を有したジグリセ
リドまたはモノグリセリドを言う。非イオン界面活性剤
の例としては、それに限定されるものではないが、ポリ
オキシル６０水素添加カスターオイル（商標名：Ｃｒｅ
ｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ−６０）、ポリオキシル３５水素
添加カスターオイル（商標名：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ
ＥＬ）、ポリオキシル水素添加カスターオイル（商標
名：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ−４０）、ソルビタン
モノオレート（Ｓｐａｎ−８０）、ポリオキシエチレン
２０ソルビタンモノオレート（Ｔｗｅｅｎ−８０）、ス
パン２０、ポリグリセリル−３−オレート（商標名：Ｐ
ｌｕｒｏｌＯｌｉｑｕｅ）ＰＥＧ−３２グリセリルステ
アレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５３／１０）などがある。
【００３５】非イオン界面活性剤の濃度は全組成物の容
積に対して約０．５〜５容積％であり、好ましくは約
０．７５〜３容積％である。
【００３６】コレステロールの濃度は全組成物の容積に
対して約０．１〜２容積％、好ましくは約０．５〜１．
５％である。レチシンは混合小胞システム中に存在し、
その濃度は全組成物の容積に対して０．２〜１０容積
％、好ましくは約１〜６容積％である。
【００３７】一実施例にあっては、酸化防止剤、キレー
ト剤などの公知の添加物が存在してもよい。酸化防止剤
としてはブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒド
ロキシトウレンおよびアスコルビン酸の組合せであり、
キレート剤はジソジウムＥＤＴＡを含んでいる。酸化防
止剤の濃度は全組成物の容積に対して約０．０１〜０．
５容積％、好ましくは約０．１〜０．５容積％である。
【００３８】この発明により得られる混合小胞システム
の粒度は４５０ｎｍ以下である。またゲル化するのが望
ましい。使用できるゲル化剤としてはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボポル、キサンタンガム、そ
の他ポリエチレンオキサイドなどの親水性ポリマーなど
のセルロース誘導体がある。所望の粘性に応じて、ゲル
化剤は全組成物の重量に対して約０．１〜５重量％、好
ましくは０．５〜約３重量％の量で添加される。混合小
胞システム中のディスラノールの濃度は可溶形態で０．
０１〜約１．０重量％の範囲である。
【００３９】この発明の混合小胞システム中のサリチル
酸濃度は可溶形態で約０．１〜３．０％、好ましくは約
０．５〜１．５重量％である。真空乾燥コールタール抽
出物の調製に際しては、まずコールタール粘性体をポリ
オキシエチレン２０ソルビタンモノロレート（Ｔｗｅｅ
ｎ−８０）中に７日間分散浸漬する。
【００４０】ついで抽出物を濾過し、回転真空蒸発器中
で３５℃で真空蒸発させてアルコールを濾過物から除去
する。混合小胞システム中での真空乾燥コールタール抽
出物の濃度は全組成物の重量に対して約０．０１〜６．
０重量％、好ましくは約０．２５〜２重量％である。
【００４１】この発明は油と水相を有した油水サブミク
ロンエマルジョンの調製に係るもので、サブミクロンエ
マルジョン中には多数の二分子層小胞が分散しており、
該小胞はディスラノール単独または小胞の油層中に可溶
化されたサリチル酸との組合せの形で保持している。こ
の発明によれば、サブミクロンエマルジョンの実施に
は、非イオン油性液状脂質材料および溶解した安定剤や
酸化防止剤などを含んだ別個の液状媒体中に溶解したデ
ィスラノールの溶液を与える。
【００４２】液状媒体と油性溶液とは混合されてから均
質化されて均質エマルジョンを形成し、該エマルジョン
は油相と液相とを含んでいる。この均質化には従来公知
のホモジナイザーを使用できる。このエマルジョンはつ
いで約２００００〜３００００ｐｓｉの圧力で高圧均質
化に掛けられる。最後に均質混合物は０．４５ｎｍ膜に
通される。かくして油水サブミクロンエマルジョンが製
造される。α−トコフェロールアセテートなどの油性非
イオン脂質媒体は、液相との混合前に、ディスラノール
または脂質相（α−トコフェロールアセテートを他の非
イオン脂質とともに含んでいるのが望ましい）中に安定
化されたサリチル酸とディスラノールとの組合せを含ん
でいる。
【００４３】均質化された混合物はついで２００００〜
３００００ｐｓｉの圧力で高圧ホモジナイザーに通さ
れ、爾後０．４５μｍの膜に通される。得られたシステ
ムは混合小胞システムであって、トコフェロールアセテ
ート、非イオン界面活性剤、コレステロールおよびレシ
チンの組合せにより形成されたサブミクロンエマルジョ
ンを含むものであって、ディスラノール単独または可溶
形態のサリチル酸との組合せを被包するものである。
【００４４】この発明の油相組成物は、エマルジョン化
と高圧均質化の後では、水中油エマルジョンを形成し、
これと並行して、α−トコフェロールアセテートなどの
非イオン表面活性剤などの非イオン油性液状脂質材料か
らなる二分子層小胞が形成される。上記した二分子層小
胞は高圧均質化ステップ後に形成され、システムに別個
に添加されるものではない。
【００４５】０．５％ｗ／ｗディスラノール、１．１５
％ｗ／ｗサリチル酸および０．５８％ｗ／ｗ真空乾燥コ
ールタール抽出物を有したこの発明の組成物を慢性皮膚
病に罹った１２人の患者に医療テストした。そして従来
のディスラノール軟膏（１．１％ｗ／ｗディスラノー
ル、１．１５％ｗ／ｗサリチル酸および５．３％ｗ／ｗ
コールタール溶液のアルコール抽出物を含む）に比べて
同様に有効であることが見出された。
【００４６】実験例１
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】■パートＡを窒素ガス吹出し下で５０℃に
加熱、混合して均質溶液を得る。ついで室温まで冷却。
■パートＢをホモジナイザーで混合。■パートＡをパー
トＢに添加して均質化。混合物を高圧ホモジナイザー
（ＡＰＶ Ｇａｕｌｉｎ ＬＡＢ ４０）に移して３０
０００ｐｓｉ圧力で１０〜１２回均質化する。分散物を
０．４５μｍ膜に通して平均粒度４５０ｎｍ未満の混合
小胞システムを得る。■パートＣ、キサンタンガム調製
に際して、キサンタンガムを脱塩水（パラベン含有）中
で８０〜９０℃で水化後室温まで冷却。ついで上記した
均質混合小胞システムを添加混合してゲル硬度を得る。
最後にコールタール抽出物スラリー（真空乾燥）を添加
混合して最終的な組成物を得る。
【００５２】加速安定性の検討。実験例１の混合小胞組
成物を折畳み式の管に充填して加速温度条件（２５，３
７，４５℃）で６ヶ月間保存。ＨＰＬＣ分析によりサン
プルをディスラノールとサリチル酸について定期的に分
析した。結果をつぎの表に示す。
【００５３】
【表５】
【００５４】結論。ディスラノールとサリチル酸の含有
量が初期に比べて顕著に低減していないことから明らか
なように、混合小胞組成物は３７℃および４５℃保存で
も６ヶ月間安定である。
【００５５】実験例２
【００５６】
【表６】
【００５７】
【表７】
【００５８】
【表８】
【００５９】■パートＡを窒素ガスの吹出し下に５０℃
に加熱し、混合して均質溶液を得る。次いで室温まで冷
却する。■パートＢをホモジナイザーで混合する。■パ
ートＡをパートＢに添加して均質化する。ついで混合物
を高圧ホモジナイザー（ＡＰＶ Ｇａｕｌｉｎ ＬＡＢ
４０）に移して、３００００ｐｓｉ圧力で１０〜１２
回均質化する。得られた分散物を０．４５μｍ膜に通し
て平均粒度４５０ｎｍ未満の混合小胞システムを得る。
■パートＣ、キサンタンガムを８０〜９０℃のパラベン
を含有する脱塩水中で水化して室温で冷却浸漬させて、
キサンタンガムゲルを別個に調製する。ついで上記した
均質混合小胞システムを添加混合してゲル硬度を得る。
【００６０】実験例３。ポリオキシプロピレン−１５−
ステアリルエーテル（商標名：Ａｒｌａｍｏｌ−Ｅ）な
しの治療用組成物。α−トコフェロールアセテートを１
５〜２０重量％増加してポリオキシプロピレン−１５−
ステアリルエーテル（商標名：Ａｒｌａｍｏｌ−Ｅ）を
含まない点を別とすれば、実験例１と同じ治療用組成
物。
【００６１】実験例４。３．０％ｗ／ｗ卵レシチン（Ｌ
ｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓ）を醤油レシチン（商標名：Ｌｉ
ｐｏｉｄ Ｓ７５）で代えた他は実験例１と同じ治療用
組成物。
【００６２】実験例５。３．０％ｗ／ｗ卵レシチン（Ｌ
ｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓ）をジパルミトイルホスファチジ
ルコリン（ＤＰＰＣ）で代えた他は実験例１と同じ治療
用組成物。
【００６３】実験例６。１．０％ｗ／ｗポリオキシル−
４０水素添加カスターオイルを１．０％ｗ／ｗポリソル
ベート８０で代えた他は実験例１と同じ治療用組成物。
【００６４】実験例７。１．０％ｗ／ｗポリオキシル−
４０水素添加カスターオイルを１．０％ｗ／ｗスパン２
０（ソルビタンモノロレート）で代えた他は実験例１と
同じ治療用組成物。
【００６５】実験例８。１．０％ｗ／ｗポリオキシル−
４０−カスターオイルを１．０％ｗ／ｗポリグリセリル
−３−オレート（商標名：Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｉｑｕ
ｅ）で代えた他は実験例１と同じ治療用組成物。
【００６６】実験例９。０．５％ｗ／ｗディスラノール
を０．１％ｗ／ｗディスラノールおよび１５％ｗ／ｗか
ら１０％ｗ／ｗに減少させたａ−トコフェロールアセテ
ートで代えた他は実験例１と同じ治療用組成物。
【００６７】実験例１０。０．５％ｗ／ｗディスラノー
ルを１．０％ｗ／ｗディスラノールで代えた他は実験例
１と同じ治療用組成物。
【００６８】実験例１１。この発明の一部をなさず。
【００６９】
【表９】
【００７０】６５〜７０℃においてディスラノールとト
ウモロコシ澱粉は溶解白軟パラフィン中に微細に分散
し、室温まで混合冷却。サリチル酸はコールタール溶液
中に溶解させ、ディスラノールパラフィン混合物中に添
加して混合して軟膏硬度を得た。
【００７１】医療テスト。実験例１，２，１１の治療用
組成物を医療的にテストして比較がなされた。テスト様
式はＶａｎ Ｓｃｏｔｔ、Ｅｕｇｅｎｅ Ｊ．他による
アメリカ特許第４２８７２１４号に記載の通り。
【００７２】慢性皮膚病に罹った皮膚は肥厚（厚くなっ
ている）、紅斑（赤または炎症）を呈し厚い粘着性の鱗
屑を有している。厚化の程度は損傷が表面上および隣接
正常皮膚の１ｍｍに及び、紅斑は非常に赤い。厚化した
粘着性燐屑は罹った皮膚を粗く凹凸状にする。アメリカ
特許第４２８７２１４号に記載されたような厚さ、色、
組織の３通りの属性を吟味して、局部投与された治療用
組成物−この発明の組成物（実験例１，２）および従来
のディスラノール軟膏（実験例１１）について改善の度
合いが比較された。
【００７３】
【表１０】
【００７４】この発明のディスラノール組成物（実験例
１，２）が従来のディスラノール軟膏（実験例１１）と
比較して慢性皮膚病の処置により治療効果があるか否か
を確認するために、慢性皮膚病に罹った１２人を越す患
者がテストされた。
【００７５】慢性皮膚病に罹っている患者の処置区域は
局部障害直径が８〜２０ｃｍであった。治療用組成物は
処置をカバーするのに充分な量だけ患者により局部施与
された。施与は閉鎖的ドレッシングなしに毎日２〜３回
行われた。改善の医療的な評価は週間間隔で行われた。
前に起きた病気をクリアーすることなく処置は４週間行
われ、改善の程度の評価が行われた。以下に処置を纏め
て示す。
【００７６】
【表１１】
【００７７】
【表１２】
【００７８】結論。この発明の治療用組成物は無刺激で
無汚れであり、１．１％ｗ／ｗディスラノールを含んだ
従来のディスラノール軟膏に比べて、低ディスラノール
濃度（０．５％ｗ／ｗ）でもより治療的に有効なことが
認められた。
【００７９】参考文献：アメリカ特許第３９８１９９６
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５９０４９３２号（１９７６年５月：Ｄｅ Ｗｉｎｇｅ
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３９６９号（１９８０年５月：Ｙａｒｒｏｗ他）：アメ
リカ特許第５３５８７１６号（１９９４年１０月：Ｌａ
ｕｇｉｅｒ他）：イギリス特許第２１５７１７３Ａ号
（１９８５年１０月：Ｊｏｓｅｆ Ｍｕｌｌｅｒ他）：
Ｓｈｙａｍａｌａ，Ｃ．；Ｊａｙａｒａｍａｎ，Ｃ．：
種々の仕様のエリスロマイシン形態の局部投与：生体内
無毛マウス研究；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、；Ｖｏ
ｌ．８５；Ｎ．１０；１９９６年１０月、１０８２−８
４。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/22 47/22 Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 17/14 17/14 17/16 17/16 (72)発明者 パルショッタム シャーシカント シング ナーカー インド国 マハラシュトラ ジャルガオン 425323 ディストリクト タルカ： ヤ ワル エス．ディー． シングナーカー エイティー ポスト： ダヒガオン （番 地なし) Ｆターム(参考） 4C076 AA08 AA17 BB31 CC18 DD39E DD59E FF15 4C086 AA01 AA02 DA17 MA03 MA05 MA22 MA28 MA63 NA10 ZA89 4C087 AA01 AA02 BA03 MA22 MA28 NA10 ZA89 4C206 AA01 AA02 CB24 MA03 MA05 MA42 MA48 MA83 NA10 ZA89

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 油水相を有した油水サブミクロンエマル
    ジョンを含んでおり、該サブミクロンエマルジョンはそ
    の中に分散された複数の二分子層小胞を含んでおり、小
    胞の平均粒度が４５０ｎｍ以下であり、一種類の小胞が
    油性脂質相であり他の種類の小胞が液相であり、該脂質
    相が脂質相を形成する非イオン油性液状脂質材料中に可
    溶化されたディスラノールを含んでいることを特徴とす
    る組成物。
  2. 【請求項２】 ディスラノールが組成物中に組成物の全
    重量に対して約０．０１〜１重量％含まれていることを
    特徴とする請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 小胞の脂質相が該脂質相に可溶化された
    ディスラノールとともにサリチル酸を含んでいることを
    特徴とする請求項２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 サリチル酸が組成物の全重量に対して約
    ０．１〜３重量％組成物中に存在していることを特徴と
    する請求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 サリチル酸が約０．５〜１．５重量％存
    在していることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 サブミクロンエマルジョンの油相と小胞
    とが同じ非イオン油性脂質材料を含んでいることを特徴
    とする請求項２に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 非イオン油性脂質がα−トコフェロール
    アセテート、ポリオキシプロピレン−１５−ステアリル
    エーテルまたはこれらの混合物からなる群から選ばれる
    ことを特徴とする請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 α−トコフェロールアセテートが油相を
    含んでいて、組成物の全重量に対して約３〜４０重量％
    存在していることを特徴とする請求項７に記載の組成
    物。
  9. 【請求項９】 α−トコフェロールが組成物の全重量に
    対して約５〜３０重量％存在していることを特徴とする
    請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 油相がポリオキシプロピレン−１５−
    ステアリルエーテルとα−トコフェロールアセテートと
    の混合物を含んでいることを特徴とする請求項９に記載
    の組成物。
  11. 【請求項１１】 組成物の全重量に対して０．１〜約６
    重量％の真空乾燥コールタール抽出物が含まれているこ
    とを特徴とする請求項２に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 組成物の全重量に対して約０．５〜
    １．５重量％のコールタール抽出物が存在していること
    を特徴とする請求項１１に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 ゲル化剤がゲルを形成するに充分な量
    だけ含まれていることを特徴とする請求項２に記載の組
    成物。
  14. 【請求項１４】 ゲル化剤がクリームを形成するに充分
    な量だけ含まれていることを特徴とする請求項２に記載
    の組成物。
  15. 【請求項１５】 非イオン油性液状脂質が組成物の全重
    量に対して約１〜４０重量％のポリオキシプロピレン−
    １５−ステアリルエーテルであることを特徴とする請求
    項３に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 油相および水相を含みかつ小胞の油相
    中に可溶化されたディスラノールを保持する複数の二分
    子層小胞がその中に分散されている油水サブミクロンエ
    マルジョンを調製するプロセスであって、（ａ）非イオ
    ン油性液状脂質材料中に溶解したディスラノールの溶液
    と水性媒体を用意し、（ｂ）油性溶液を水性媒体と混合
    して混合物を形成し、（ｃ）該混合物を均質化して油相
    および液相を有した均質エマルジョンを形成し、（ｄ）
    均質混合物に約２００００〜３００００ｐｓｉの圧力で
    高圧均質化を施し、（ｅ）爾後高圧均質混合物を０．４
    ５ｎｍ膜に通して油水サブミクロンエマルジョンを形成
    することを含んでなるプロセス。
  17. 【請求項１７】 ディスラノールが組成物の全重量に対
    して約０．０１〜１重量％存在することを特徴とする請
    求項１６に記載のプロセス。
  18. 【請求項１８】 サブミクロンエマルジョンの油相と小
    胞が同じ非イオン油性脂質材料から形成されることを特
    徴とする請求項１７に記載のプロセス。
  19. 【請求項１９】 非イオン油性脂質がα−トコフェロー
    ルアセテート、ポリオキシプロピレン−１５−ステアリ
    ルエーテルまたはこれらの混合物からなる群から選ばれ
    ることを特徴とする請求項１８に記載のプロセス。
  20. 【請求項２０】 α−トコフェロールアセテートが油相
    を含んでおりかつ組成物の全重量に対して約３〜４０重
    量％存在することを特徴とする請求項１９に記載のプロ
    セス。
  21. 【請求項２１】 水性媒体がその中に溶解した天然また
    は半合成レシチンを含んでいることを特徴とする請求項
    ２０に記載のプロセス。
  22. 【請求項２２】 油性溶液がサリチル酸を含んでいるこ
    とを特徴とする請求項２１に記載のプロセス。
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