JPH07309754A - リポソームよりなる化粧用又は医薬用組成物 - Google Patents
リポソームよりなる化粧用又は医薬用組成物Info
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- JPH07309754A JPH07309754A JP7049303A JP4930395A JPH07309754A JP H07309754 A JPH07309754 A JP H07309754A JP 7049303 A JP7049303 A JP 7049303A JP 4930395 A JP4930395 A JP 4930395A JP H07309754 A JPH07309754 A JP H07309754A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 リポソームよりなる化粧用又は医薬用組成物
を提供する。 【構成】 本発明の組成物は、次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、Ｒ1 はシアノ若しくはニトロ基又はハロゲン
原子を表わし、Ｒ2 はトリフルオルメチル基又はハロゲ
ン原子を表わし、基−Ａ−Ｂ−は例えば次式 【化２】 （ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ3 は例え
ば水素原子又はアルキル基を表わす）の基を表わし、Ｙ
は酸素若しくは硫黄原子又は＝ＮＨ基を表わす］の化合
物の少なくとも１種を含有するリポソームからなる。
を提供する。 【構成】 本発明の組成物は、次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、Ｒ1 はシアノ若しくはニトロ基又はハロゲン
原子を表わし、Ｒ2 はトリフルオルメチル基又はハロゲ
ン原子を表わし、基−Ａ−Ｂ−は例えば次式 【化２】 （ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ3 は例え
ば水素原子又はアルキル基を表わす）の基を表わし、Ｙ
は酸素若しくは硫黄原子又は＝ＮＨ基を表わす］の化合
物の少なくとも１種を含有するリポソームからなる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、活性化合物を含有す
るリポソームよりなる化粧用又は医薬用組成物に関す
る。また、本発明は、化粧用及び医薬用組成物、特に皮
膚科用組成物の製造法に関する。さらに、ここで説明す
る組成物は、医薬品の製造用の基礎材料として使用する
ことができる。
るリポソームよりなる化粧用又は医薬用組成物に関す
る。また、本発明は、化粧用及び医薬用組成物、特に皮
膚科用組成物の製造法に関する。さらに、ここで説明す
る組成物は、医薬品の製造用の基礎材料として使用する
ことができる。
【０００２】
【従来の技術】現在、各種の活性成分を含有する非常に
多数の化粧用又は医薬用組成物が市場に出ている。ま
た、リポソーム型の小胞を含有する化粧用及び医薬用組
成物は、例えば仏国特許第２６２７３８５号又はヨーロ
ッパ特許出願第３４２１００号から周知である。
多数の化粧用又は医薬用組成物が市場に出ている。ま
た、リポソーム型の小胞を含有する化粧用及び医薬用組
成物は、例えば仏国特許第２６２７３８５号又はヨーロ
ッパ特許出願第３４２１００号から周知である。
【０００３】
【発明の概要】本発明は、次式（Ｉ）
【化５】 ［ここで、Ｒ1 はシアノ若しくはニトロ基又はハロゲン
原子を表わし、Ｒ2 はトリフルオルメチル基又はハロゲ
ン原子を表わし、基−Ａ−Ｂ−は次式
原子を表わし、Ｒ2 はトリフルオルメチル基又はハロゲ
ン原子を表わし、基−Ａ−Ｂ−は次式
【化６】 ｛ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ3 は下記
の基： ・水素原子、 ・多くとも１２個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基
｛これらの基は次の基：ヒドロキシ、ハロゲン、メルカ
プト、シアノ、多くとも７個の炭素原子を有するアシル
又はアシルオキシ、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アラ
ルキル又はＳ−アリール（ここで、アリール基は多くと
も１２個の炭素原子を有し、置換されていてもよく、ま
た硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化され
ていてもよい）、遊離の、エステル化された、アミド化
された又は塩形成されたカルボキシ、アミノ、モノ又は
ジアルキルアミノ及び硫黄、酸素又は窒素原子から選択
される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜６員の複素
環式基のうちから選択される１個以上の基により置換さ
れていてもよい。また、アルキル、アルケニル及びアル
キニル基は１個以上の酸素、窒素又はスルホキシド若し
くはスルホンの形で酸化されていてもよい硫黄原子によ
り中断されていてもよく、さらにアリール及びアリール
アルキル基はハロゲン原子、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル
オキシ又はトリフルオルメチル基により置換されていて
もよい。｝、 ・トリアルキルシリル基（ここで、アルキル基は直鎖状
又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有す
る）、 ・多くとも７個の炭素原子を有するアシル又はアシルオ
キシ基のうちから選択される｝の基を表わし、Ｙは酸素
若しくは硫黄原子又は＝ＮＨ基を表わす］の化合物の少
なくとも１種を活性成分として含有するリポソームより
なる化粧用又は医薬用組成物に関する。
の基： ・水素原子、 ・多くとも１２個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基
｛これらの基は次の基：ヒドロキシ、ハロゲン、メルカ
プト、シアノ、多くとも７個の炭素原子を有するアシル
又はアシルオキシ、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アラ
ルキル又はＳ−アリール（ここで、アリール基は多くと
も１２個の炭素原子を有し、置換されていてもよく、ま
た硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化され
ていてもよい）、遊離の、エステル化された、アミド化
された又は塩形成されたカルボキシ、アミノ、モノ又は
ジアルキルアミノ及び硫黄、酸素又は窒素原子から選択
される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜６員の複素
環式基のうちから選択される１個以上の基により置換さ
れていてもよい。また、アルキル、アルケニル及びアル
キニル基は１個以上の酸素、窒素又はスルホキシド若し
くはスルホンの形で酸化されていてもよい硫黄原子によ
り中断されていてもよく、さらにアリール及びアリール
アルキル基はハロゲン原子、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル
オキシ又はトリフルオルメチル基により置換されていて
もよい。｝、 ・トリアルキルシリル基（ここで、アルキル基は直鎖状
又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有す
る）、 ・多くとも７個の炭素原子を有するアシル又はアシルオ
キシ基のうちから選択される｝の基を表わし、Ｙは酸素
若しくは硫黄原子又は＝ＮＨ基を表わす］の化合物の少
なくとも１種を活性成分として含有するリポソームより
なる化粧用又は医薬用組成物に関する。
【０００４】
【発明の具体的な説明】上記の活性化合物は、例えばヨ
ーロッパ特許出願第４９４８１９号に記載されている。
さらに、ヨーロッパ特許出願第０５８０４５９号はこの
種の化合物を記載している。
ーロッパ特許出願第４９４８１９号に記載されている。
さらに、ヨーロッパ特許出願第０５８０４５９号はこの
種の化合物を記載している。
【０００５】本発明の化粧用又は医薬用組成物は、Ｘが
酸素原子を表わし、Ｙが酸素原子を表わし、Ｒ2 がハロ
ゲン原子又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ1 がニ
トロ基、ハロゲン原子又はシアノ基を表わし、Ｒ3 が水
素原子又は多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基
（ヒドロキシ又はメトキシ基により置換されていてもよ
い）を表わす式（Ｉ）の化合物を含有する。
酸素原子を表わし、Ｙが酸素原子を表わし、Ｒ2 がハロ
ゲン原子又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ1 がニ
トロ基、ハロゲン原子又はシアノ基を表わし、Ｒ3 が水
素原子又は多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基
（ヒドロキシ又はメトキシ基により置換されていてもよ
い）を表わす式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０００６】好ましくは、次式（Ｉ')
【化７】 の化合物を活性化合物として使用する。
【０００７】上記で使用した定義は、下記の意味を有す
る。多くとも１２個の炭素原子を有するアルキル基と
は、下記の直鎖状又は分岐鎖状の基：メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅ
ｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル基
を意味する。アルキル基は、多くとも６個の炭素原子を
有するもの、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、、ｔ−ブチル、直鎖状
又は分岐鎖状のペンチル、直鎖状又は分岐鎖状のヘキシ
ル基が好ましい。
る。多くとも１２個の炭素原子を有するアルキル基と
は、下記の直鎖状又は分岐鎖状の基：メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅ
ｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル基
を意味する。アルキル基は、多くとも６個の炭素原子を
有するもの、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、、ｔ−ブチル、直鎖状
又は分岐鎖状のペンチル、直鎖状又は分岐鎖状のヘキシ
ル基が好ましい。
【０００８】多くとも１２個、好ましくは４個の炭素原
子を有するアルケニル基とは、次の基：ビニル、アリ
ル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ
ル基を意味する。アルケニル基のうちでは、アリル又は
ブテニル基が好ましい。多くとも１２個、好ましくは４
個の炭素原子を有するアルキニル基とは、次の基：エチ
ニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシ
ニル基を意味する。アルキニル基のうちでは、プロパル
ギル基が好ましい。
子を有するアルケニル基とは、次の基：ビニル、アリ
ル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ
ル基を意味する。アルケニル基のうちでは、アリル又は
ブテニル基が好ましい。多くとも１２個、好ましくは４
個の炭素原子を有するアルキニル基とは、次の基：エチ
ニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシ
ニル基を意味する。アルキニル基のうちでは、プロパル
ギル基が好ましい。
【０００９】アリール基とは、フェニル若しくはナフチ
ル基のような炭素環式アリール基又は好ましくは酸素、
硫黄及び窒素原子のうちから選択される１個以上のヘテ
ロ原子を含有する５若しくは６員の複素環式アリール基
を意味する。５員の複素環式アリール基のうちでは、下
記の基：フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリ
ル、イソオキサゾリル基が挙げられる。６員の複素環式
基のうちでは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラジル基が挙げられる。縮合アリール基のうちで
は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キ
ノリル基が挙げられる。フェニル基が好ましい。
ル基のような炭素環式アリール基又は好ましくは酸素、
硫黄及び窒素原子のうちから選択される１個以上のヘテ
ロ原子を含有する５若しくは６員の複素環式アリール基
を意味する。５員の複素環式アリール基のうちでは、下
記の基：フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリ
ル、イソオキサゾリル基が挙げられる。６員の複素環式
基のうちでは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラジル基が挙げられる。縮合アリール基のうちで
は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キ
ノリル基が挙げられる。フェニル基が好ましい。
【００１０】アリールアルキル基とは、前記したアルキ
ル基（置換されていてもよい）と前記したアリール基
（置換されていてもよい）との結合から得られた基を意
味する。ベンジル、フェニルエチル又はトリフェニルメ
チル基が好ましい。ハロゲン原子とは、もちろん、弗
素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。弗素、塩素又
は臭素原子が好ましい。
ル基（置換されていてもよい）と前記したアリール基
（置換されていてもよい）との結合から得られた基を意
味する。ベンジル、フェニルエチル又はトリフェニルメ
チル基が好ましい。ハロゲン原子とは、もちろん、弗
素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。弗素、塩素又
は臭素原子が好ましい。
【００１１】１個以上のハロゲン原子により置換された
アルキル基の特定の例としては、下記の基：モノフルオ
ル、モノクロル、モノブロム又はモノヨードメチル、ジ
フルオル、ジクロル又はジブロムメチル、トリフルオル
メチル基が挙げられる。置換されたアリール又はアリー
ルアルキル基の特定の例としては、フェニルが弗素原子
又はメトキシ若しくはトリフルオルメチル基により置換
されているものが挙げられる。
アルキル基の特定の例としては、下記の基：モノフルオ
ル、モノクロル、モノブロム又はモノヨードメチル、ジ
フルオル、ジクロル又はジブロムメチル、トリフルオル
メチル基が挙げられる。置換されたアリール又はアリー
ルアルキル基の特定の例としては、フェニルが弗素原子
又はメトキシ若しくはトリフルオルメチル基により置換
されているものが挙げられる。
【００１２】アシル基とは、好ましくは、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基のような多くと
も７個の炭素原子を有する基を意味するが、バレリル、
ヘキサノイル、アクリロイル、クロトニル又はカルバモ
イル基も表わすことができる。ホルミル基も挙げられ
る。アシルオキシ基とは、アシル基が前記の意味を有す
る基、例えばアセトキシ又はプロピオニルオキシ基を意
味する。エステル化されたカルボキシ基とは、例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブチル又はｔ−ブチルオキシカルボニルの
ようなアルコキシカルボニル、シクロブチルオキシカル
ボニル、シクロペンチルオキシカルボニル又はシクロヘ
キシルカルボニル基のような基を意味する。
ロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基のような多くと
も７個の炭素原子を有する基を意味するが、バレリル、
ヘキサノイル、アクリロイル、クロトニル又はカルバモ
イル基も表わすことができる。ホルミル基も挙げられ
る。アシルオキシ基とは、アシル基が前記の意味を有す
る基、例えばアセトキシ又はプロピオニルオキシ基を意
味する。エステル化されたカルボキシ基とは、例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブチル又はｔ−ブチルオキシカルボニルの
ようなアルコキシカルボニル、シクロブチルオキシカル
ボニル、シクロペンチルオキシカルボニル又はシクロヘ
キシルカルボニル基のような基を意味する。
【００１３】また、容易に解裂できるエステル残基、例
えば、メトキシメチル又はエトキシメチルのようなアル
コキシアルキル基、ピバロイルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシエチル、アセトキシメチル又はアセトキシエチ
ルのようなアシルオキシアルキル基、メトキシカルボニ
ルオキシメチル、メトキシカルボニルオキシエチル、イ
ソプロピルオキシカルボニルオキシメチル又はイソプロ
ピルオキシカルボニルオキシエチルのようなアルキルオ
キシカルボニルオキシアルキル基の如き容易に解裂でき
るエステル残基により形成される基が挙げられる。この
ようなエステル基のリストがヨーロッパ特許第０，０３
４，５３６号に見られる。
えば、メトキシメチル又はエトキシメチルのようなアル
コキシアルキル基、ピバロイルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシエチル、アセトキシメチル又はアセトキシエチ
ルのようなアシルオキシアルキル基、メトキシカルボニ
ルオキシメチル、メトキシカルボニルオキシエチル、イ
ソプロピルオキシカルボニルオキシメチル又はイソプロ
ピルオキシカルボニルオキシエチルのようなアルキルオ
キシカルボニルオキシアルキル基の如き容易に解裂でき
るエステル残基により形成される基が挙げられる。この
ようなエステル基のリストがヨーロッパ特許第０，０３
４，５３６号に見られる。
【００１４】アミド化されたカルボキシ基とは、次式
【化８】 （ここで、Ｒ6 及びＲ7 は同一であっても異なっていて
もよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブ
チル基を表わす）の基を意味する。式
もよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブ
チル基を表わす）の基を意味する。式
【化９】 の基のうちでは、アミノ、モノ又はジメチルアミノ基が
好ましい。また、式
好ましい。また、式
【化１０】 の基は、複素環（これは別のヘテロ原子を含有できる）
を表わすこともできる。次の基：ピロリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジニル基を挙げ
ることができる。ピペリジノ又はモルホリノ基が好まし
い。
を表わすこともできる。次の基：ピロリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジニル基を挙げ
ることができる。ピペリジノ又はモルホリノ基が好まし
い。
【００１５】塩形成されたカルボキシとは、例えば、等
価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マ
グネシウム又はアンモニウムにより形成された塩を意味
する。また、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンのような
有機塩基により形成された塩も挙げることができる。ナ
トリウム塩が好ましい。
価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マ
グネシウム又はアンモニウムにより形成された塩を意味
する。また、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンのような
有機塩基により形成された塩も挙げることができる。ナ
トリウム塩が好ましい。
【００１６】アルキルアミノ基とは、直鎖状又は分岐鎖
状のメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又は
ブチルアミノ基を意味する。多くとも４個の炭素原子を
有するアルキル基が好ましく、アルキル基は前記したア
ルキル基から選択することができる。ジアルキルアミノ
基とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又は
メチルエチルアミノ基を意味する。上記のように、多く
とも４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、前
記したアルキル基から選択することができる。
状のメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又は
ブチルアミノ基を意味する。多くとも４個の炭素原子を
有するアルキル基が好ましく、アルキル基は前記したア
ルキル基から選択することができる。ジアルキルアミノ
基とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又は
メチルエチルアミノ基を意味する。上記のように、多く
とも４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、前
記したアルキル基から選択することができる。
【００１７】１個以上のヘテロ原子を含有する複素環式
基とは、例えば、オキシラニル、オキソラニル、ジオキ
ソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリ
ジル、ピペラジニル又はモルホリニルのような飽和複素
環式単環式基を意味する。
基とは、例えば、オキシラニル、オキソラニル、ジオキ
ソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリ
ジル、ピペラジニル又はモルホリニルのような飽和複素
環式単環式基を意味する。
【００１８】硫黄、酸素又は窒素原子のうちから選択さ
れるヘテロ原子により中断されていてもよいアルキル、
アルケニル又はアルキニル基とは、その構造内にこれら
の同一又は異なったヘテロ原子の１個以上を含有する基
（もちろん、これらのヘテロ原子はその基の末端に位置
できないことは明らかである）を意味する。例えば、メ
トキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル及び
メトキシブチルのようなアルコキシアルキル基、或いは
メトキシエトキシメチルのようなアルコキシアルコキシ
アルキル基も挙げられる。
れるヘテロ原子により中断されていてもよいアルキル、
アルケニル又はアルキニル基とは、その構造内にこれら
の同一又は異なったヘテロ原子の１個以上を含有する基
（もちろん、これらのヘテロ原子はその基の末端に位置
できないことは明らかである）を意味する。例えば、メ
トキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル及び
メトキシブチルのようなアルコキシアルキル基、或いは
メトキシエトキシメチルのようなアルコキシアルコキシ
アルキル基も挙げられる。
【００１９】トリアルキルシリル基（ここで、アルキル
基は多くとも６個の炭素原子を有する）とは、例えば、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル基を意味する。
基は多くとも６個の炭素原子を有する）とは、例えば、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル基を意味する。
【００２０】式（Ｉ）の化合物が酸により塩形成できる
アミノ基を含有するときは、これらの酸塩も使用できる
ことを理解されたい。例えば、塩酸又はメタンスルホン
酸により形成された塩を挙げることができる。前記の一
般式（Ｉ）の化合物の製造法は、ヨーロッパ特許第４９
４８１９号に記載されている。
アミノ基を含有するときは、これらの酸塩も使用できる
ことを理解されたい。例えば、塩酸又はメタンスルホン
酸により形成された塩を挙げることができる。前記の一
般式（Ｉ）の化合物の製造法は、ヨーロッパ特許第４９
４８１９号に記載されている。
【００２１】本発明の化粧用又は医薬用組成物は、有利
には、全組成物の重量に対して０．００１〜約２０重量
％、０．０１〜１０重量％の式（Ｉ）の活性化合物を含
有する。リポソームよりなる組成物は、いろいろな形態
で、例えば、ゲル、クリーム、乳液、香膏（バーム）又
はローションとして提供できる。活性成分は、リポソー
ム型の小胞内に少なくとも部分的に、特に２０％以上の
割合で、好ましくは５０％以上の割合で、さらに好まし
くは９０％以上の割合で取り込められる。
には、全組成物の重量に対して０．００１〜約２０重量
％、０．０１〜１０重量％の式（Ｉ）の活性化合物を含
有する。リポソームよりなる組成物は、いろいろな形態
で、例えば、ゲル、クリーム、乳液、香膏（バーム）又
はローションとして提供できる。活性成分は、リポソー
ム型の小胞内に少なくとも部分的に、特に２０％以上の
割合で、好ましくは５０％以上の割合で、さらに好まし
くは９０％以上の割合で取り込められる。
【００２２】原理的には、リポソームを含有する組成物
は、仏国特許第２６２７３８５号に報告された以下に説
明する方法に従って製造することができる。まず、例え
ば、活性成分が水溶性であるならば、それらを水溶液と
して用意する。リポソームの小胞は、下記の物質： ・天然産又は合成に由来する燐脂質、 ・グリセリドを結合させた燐脂質、 ・糖脂質を結合させた燐脂質、 ・セレブロサイド、 ・スフィンゴ脂質、 ・セファリン、 ・燐アミノ脂質、 ・セレブログルコシド、 ・ガングリオシド の少なくとも１種を含有し、そして随意に天然又は合成
コレステリンを混合した脂質相によって構成する。
は、仏国特許第２６２７３８５号に報告された以下に説
明する方法に従って製造することができる。まず、例え
ば、活性成分が水溶性であるならば、それらを水溶液と
して用意する。リポソームの小胞は、下記の物質： ・天然産又は合成に由来する燐脂質、 ・グリセリドを結合させた燐脂質、 ・糖脂質を結合させた燐脂質、 ・セレブロサイド、 ・スフィンゴ脂質、 ・セファリン、 ・燐アミノ脂質、 ・セレブログルコシド、 ・ガングリオシド の少なくとも１種を含有し、そして随意に天然又は合成
コレステリンを混合した脂質相によって構成する。
【００２３】この脂質相を揮発性の溶媒（これは選択し
た物質の種類により変わる）、例えば、クロロホルム又
はメタノールのような有機溶媒に溶解させる。得られた
脂質溶液をフラスコに入れ、次いで回転蒸発器において
フラスコの壁面に膜が形成されるまで減圧下に蒸発させ
る。次いで、封入すべき活性成分の水溶液を絶えず撹拌
しながら添加し、このようにして懸濁液を得、これを超
音波にかける。このようにして、活性成分を水溶液状で
少なくとも一部分取り込まれたリポソーム型小胞の懸濁
液を得る。このようにして達成された活性成分のカプセ
ル化によりその化粧学的活性の最適化が得られる。
た物質の種類により変わる）、例えば、クロロホルム又
はメタノールのような有機溶媒に溶解させる。得られた
脂質溶液をフラスコに入れ、次いで回転蒸発器において
フラスコの壁面に膜が形成されるまで減圧下に蒸発させ
る。次いで、封入すべき活性成分の水溶液を絶えず撹拌
しながら添加し、このようにして懸濁液を得、これを超
音波にかける。このようにして、活性成分を水溶液状で
少なくとも一部分取り込まれたリポソーム型小胞の懸濁
液を得る。このようにして達成された活性成分のカプセ
ル化によりその化粧学的活性の最適化が得られる。
【００２４】本発明によれば、標準的な局所適用により
得られるよりも表皮及び真皮においてインビボで高く且
つ持続性の濃度を得るためにリポソーム内に封入された
活性成分を局所的に使用することによって、皮脂腺に活
性成分を集中させることができ、最終的には活性成分の
血液循環への流入を最小限にすることによって全身への
作用を制限することができる。従って、物質の副作用は
減少される。従って、活性成分の経皮性浸透は、活性化
合物並びにリポソームの製造方法に依存する。
得られるよりも表皮及び真皮においてインビボで高く且
つ持続性の濃度を得るためにリポソーム内に封入された
活性成分を局所的に使用することによって、皮脂腺に活
性成分を集中させることができ、最終的には活性成分の
血液循環への流入を最小限にすることによって全身への
作用を制限することができる。従って、物質の副作用は
減少される。従って、活性成分の経皮性浸透は、活性化
合物並びにリポソームの製造方法に依存する。
【００２５】揮発性溶媒中に溶解された脂質相を使用し
てリポソーム含有組成物を製造す方法は有利ではない。
なぜならば、微量の溶媒が最終組成物中に依然として見
出され得るからである。
てリポソーム含有組成物を製造す方法は有利ではない。
なぜならば、微量の溶媒が最終組成物中に依然として見
出され得るからである。
【００２６】また、本発明の主題は、有機溶媒を使用せ
ず且つ活性成分の経皮性浸透に関する限りでは満足でき
る結果を生じるリポソームの製造方法にある。
ず且つ活性成分の経皮性浸透に関する限りでは満足でき
る結果を生じるリポソームの製造方法にある。
【００２７】しかして、本発明は、活性化合物（例え
ば、式（Ｉ）の化合物）、１種以上の脂質化合物、そし
てｐＨ緩衝剤、酸化防止剤又は防腐剤のような随意の添
加剤を含有する水性エマルジョン又は懸濁液を調製し、
このエマルジョン又は懸濁液を４０℃〜８０℃、好まし
くは４０℃〜７５℃、さらに好ましくは６０℃〜７０℃
の間の温度で撹拌し、次いでリポソームの大きさを小さ
くさせる工程を行うことを特徴とする、リポソームより
なる化粧用又は医薬用組成物の製造方法に関する。好ま
しくは、活性化合物、１種以上の脂質化合物及び随意の
添加剤を含有する固体分散体を熱間で調製し、この固体
分散体を水に入れる。この方法は有機溶媒を使用するこ
となく行われる。
ば、式（Ｉ）の化合物）、１種以上の脂質化合物、そし
てｐＨ緩衝剤、酸化防止剤又は防腐剤のような随意の添
加剤を含有する水性エマルジョン又は懸濁液を調製し、
このエマルジョン又は懸濁液を４０℃〜８０℃、好まし
くは４０℃〜７５℃、さらに好ましくは６０℃〜７０℃
の間の温度で撹拌し、次いでリポソームの大きさを小さ
くさせる工程を行うことを特徴とする、リポソームより
なる化粧用又は医薬用組成物の製造方法に関する。好ま
しくは、活性化合物、１種以上の脂質化合物及び随意の
添加剤を含有する固体分散体を熱間で調製し、この固体
分散体を水に入れる。この方法は有機溶媒を使用するこ
となく行われる。
【００２８】特に、本発明の主題は、１種以上の活性成
分、燐脂質及び保存剤を含む脂質性成分の混合物を予め
調製し、次いでこれを４０℃〜８０℃の間の温度に融解
するまで加熱し、次いでこのようにして得られた混合物
をｐＨ緩衝剤、１種以上の防腐剤を含む親水性化合物の
存在下に撹拌してリポソームの溶液を得、これをリポソ
ームの大きさを小さくさせる工程に付すことを特徴とす
る、前記の製造方法にある。
分、燐脂質及び保存剤を含む脂質性成分の混合物を予め
調製し、次いでこれを４０℃〜８０℃の間の温度に融解
するまで加熱し、次いでこのようにして得られた混合物
をｐＨ緩衝剤、１種以上の防腐剤を含む親水性化合物の
存在下に撹拌してリポソームの溶液を得、これをリポソ
ームの大きさを小さくさせる工程に付すことを特徴とす
る、前記の製造方法にある。
【００２９】本発明の独創性は、活性成分が約１００℃
よりも低い融点を有すること、この活性成分が低温（例
えば、５０℃〜７０℃）で燐脂質又は燐脂質混合物に溶
解するか又は可溶性であることにある。さらに、この低
い温度は、燐脂質の酸化又は分解を最小限にさせるもの
であり、また水又はｐＨ緩衝液中で燐脂質の乳化にとっ
て最適な温度に相当する。
よりも低い融点を有すること、この活性成分が低温（例
えば、５０℃〜７０℃）で燐脂質又は燐脂質混合物に溶
解するか又は可溶性であることにある。さらに、この低
い温度は、燐脂質の酸化又は分解を最小限にさせるもの
であり、また水又はｐＨ緩衝液中で燐脂質の乳化にとっ
て最適な温度に相当する。
【００３０】本発明に従う方法は各種の活性成分を使用
して行われるが、しかし、前記の式（Ｉ）の化合物、特
に次式（Ｉ')
して行われるが、しかし、前記の式（Ｉ）の化合物、特
に次式（Ｉ')
【化１１】 の化合物を活性成分として使用する。非常に有用な組成
物は、前記の方法を使用して得られる。
物は、前記の方法を使用して得られる。
【００３１】脂質化合物としては、天然、半合成又は合
成の燐脂質、例えば、水素化され又はされていない脂質
Ｅ１００．３５、脂質ＥＰＣ３又は脂質ＳＰＣ３（これ
らはソシエテ・ジエテテク・フランセーズ・ドウ・フォ
ルミュラシオン・エ・ドウ・ファブリカシオン（フラン
ス、パリ、７５００８、アブニュホシュ２４）より市販
されている）が使用される。この三つの製品は７７０〜
７９０の間の分子量、４５℃〜６０℃の間の転移温度を
有し、９０％以上の卵ホスファチジルコリン又は大豆ホ
スファチジルコリンからなる。
成の燐脂質、例えば、水素化され又はされていない脂質
Ｅ１００．３５、脂質ＥＰＣ３又は脂質ＳＰＣ３（これ
らはソシエテ・ジエテテク・フランセーズ・ドウ・フォ
ルミュラシオン・エ・ドウ・ファブリカシオン（フラン
ス、パリ、７５００８、アブニュホシュ２４）より市販
されている）が使用される。この三つの製品は７７０〜
７９０の間の分子量、４５℃〜６０℃の間の転移温度を
有し、９０％以上の卵ホスファチジルコリン又は大豆ホ
スファチジルコリンからなる。
【００３２】ｐＨ緩衝剤としては、例えば、燐酸塩緩衝
剤（ｐＨ７）が使用される。酸化防止剤としては、α−
トコフェロールアセテート又はα−トコフェロールを使
用できる（例えば、脂質化合物の重量の０．１〜５％、
好ましくは０．５〜２％の濃度で）。防腐剤としては、
一般に知られた化合物、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸プロピル、エチル又はメチルを０．０１〜０．５％、
好ましくは０．０５〜０．１％の濃度で又はブロノポー
ルを０．１％の濃度で使用することができる。
剤（ｐＨ７）が使用される。酸化防止剤としては、α−
トコフェロールアセテート又はα−トコフェロールを使
用できる（例えば、脂質化合物の重量の０．１〜５％、
好ましくは０．５〜２％の濃度で）。防腐剤としては、
一般に知られた化合物、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸プロピル、エチル又はメチルを０．０１〜０．５％、
好ましくは０．０５〜０．１％の濃度で又はブロノポー
ルを０．１％の濃度で使用することができる。
【００３３】医薬品を製造するためには、その他の添加
剤を前記の組成物に添加することができる。例えば、ゲ
ルを製造するためには、カルボキシメチルセルロース
（ブラノース）又はその他の一般に使用されているゲル
化剤をリポソーム懸濁液に周囲温度で撹拌しながらゆっ
くりと添加する。これにより、０．５％、０．７％、１
％及び１．２５％のブラノースを含むゲルが得られる。
剤を前記の組成物に添加することができる。例えば、ゲ
ルを製造するためには、カルボキシメチルセルロース
（ブラノース）又はその他の一般に使用されているゲル
化剤をリポソーム懸濁液に周囲温度で撹拌しながらゆっ
くりと添加する。これにより、０．５％、０．７％、１
％及び１．２５％のブラノースを含むゲルが得られる。
【００３４】前記の方法によれば、活性成分としての式
（Ｉ')の化合物に対して１．０〜２０．０、好ましくは
５．５〜１５．０、さらに好ましくは８〜１２の間の燐
脂質／活性成分のモル比が通常使用される。活性化合物
のカプセル化率は脂質／活性化合物のモル比とともに通
常増加する。水性懸濁液中の活性成分の濃度は、燐脂質
の濃度に依存する。通常は、水性相１リットル当たり１
０ミリモル以上、好ましくは３０〜４００ミリモル／リ
ットル、特に６０〜３００ミリモル／リットルの濃度が
使用される。
（Ｉ')の化合物に対して１．０〜２０．０、好ましくは
５．５〜１５．０、さらに好ましくは８〜１２の間の燐
脂質／活性成分のモル比が通常使用される。活性化合物
のカプセル化率は脂質／活性化合物のモル比とともに通
常増加する。水性懸濁液中の活性成分の濃度は、燐脂質
の濃度に依存する。通常は、水性相１リットル当たり１
０ミリモル以上、好ましくは３０〜４００ミリモル／リ
ットル、特に６０〜３００ミリモル／リットルの濃度が
使用される。
【００３５】原則として、リポソームの大きさを小さく
させる方法として各種の方法を適用することができる。
好ましくは、微細流動化装置（ミクロフリュイダイザ
ー）が使用される（Ｓ．ベミュリ他、”微細流動化装置
によるリポソームの大規模生産”、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅ
ｌｏｐ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ．；１９９０；１６，
１５；２２４３−２２５６を参照）。この微細流動化装
置の相互作用室に、リポソーム懸濁液の二つの流れを高
圧で且つ高速で衝突させながら導入させる。その結果と
して小胞の大きさの縮小が達成される。
させる方法として各種の方法を適用することができる。
好ましくは、微細流動化装置（ミクロフリュイダイザ
ー）が使用される（Ｓ．ベミュリ他、”微細流動化装置
によるリポソームの大規模生産”、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅ
ｌｏｐ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ．；１９９０；１６，
１５；２２４３−２２５６を参照）。この微細流動化装
置の相互作用室に、リポソーム懸濁液の二つの流れを高
圧で且つ高速で衝突させながら導入させる。その結果と
して小胞の大きさの縮小が達成される。
【００３６】融解、乳化及び微細流動化装置への導入の
間の温度は、通常は、脂質化合物の転移温度よりも高く
なければならない。好ましくは、本発明の製造方法は、
エマルジョン又は懸濁液を４０〜７０℃の間の温度で撹
拌することを特徴とする。微細流動化装置を使用して得
られるリポソームは、超音波を使用する方法により得ら
れる大きさと同等であるか又はそれよりも小さい大きさ
を有する（Ｅ．メイエウ他、”リポソームの実用的な大
規模製造方法”、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａ
ｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ；１９８５，８，１８−２２を
参照）。
間の温度は、通常は、脂質化合物の転移温度よりも高く
なければならない。好ましくは、本発明の製造方法は、
エマルジョン又は懸濁液を４０〜７０℃の間の温度で撹
拌することを特徴とする。微細流動化装置を使用して得
られるリポソームは、超音波を使用する方法により得ら
れる大きさと同等であるか又はそれよりも小さい大きさ
を有する（Ｅ．メイエウ他、”リポソームの実用的な大
規模製造方法”、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａ
ｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ；１９８５，８，１８−２２を
参照）。
【００３７】リポソームを含有するエマルジョン又は懸
濁液は１回又は数回微細流動化装置に通すことができ
る。通常は、エマルジョン又は懸濁液は微細流動化装置
に１〜６回、好ましくは２〜５回通される。なぜなら
ば、それ以降はリポソームの大きさの有意義な変化は認
めれないからである。従って、本発明の製造方法は、リ
ポソームの大きさを小さくさせる工程としてエマルジョ
ン又は懸濁液を微細流動化装置に１回以上通すことを特
徴とする。本発明の化粧用又は医薬用組成物の製造方法
は、製造が容易であり、工業的規模で行うことができ
る。さらに、高含有量の燐脂質と活性成分を含む製剤を
得ることができる。
濁液は１回又は数回微細流動化装置に通すことができ
る。通常は、エマルジョン又は懸濁液は微細流動化装置
に１〜６回、好ましくは２〜５回通される。なぜなら
ば、それ以降はリポソームの大きさの有意義な変化は認
めれないからである。従って、本発明の製造方法は、リ
ポソームの大きさを小さくさせる工程としてエマルジョ
ン又は懸濁液を微細流動化装置に１回以上通すことを特
徴とする。本発明の化粧用又は医薬用組成物の製造方法
は、製造が容易であり、工業的規模で行うことができ
る。さらに、高含有量の燐脂質と活性成分を含む製剤を
得ることができる。
【００３８】医薬用製剤は、皮膚への活性成分の最適な
浸透が行われるので、例えば外科における薬剤として使
用することができる。本発明によれば、活性成分を含有
するリポソームは、循環系への流入を最小限にしながら
表皮及び皮脂腺への浸透を局在化させる。
浸透が行われるので、例えば外科における薬剤として使
用することができる。本発明によれば、活性成分を含有
するリポソームは、循環系への流入を最小限にしながら
表皮及び皮脂腺への浸透を局在化させる。
【００３９】また、本発明の組成物は、前立腺の腺腫及
び新形成の治療に、前立腺の良性肥大の治療に、細胞が
特にアンドロゲン受容器を含有する良性又は悪性腫瘍の
治療に使用することができる。主として乳房、皮膚及び
卵巣の癌が挙げられるが、膀胱、リンパ系、腎臓、肝臓
の癌も挙げられる。さらに、本発明の組成物は、多毛
症、ざそう、脂漏、アンドロゲン性脱毛症、軟毛過多の
治療に、また化粧又は美容術においても使用することが
できる。
び新形成の治療に、前立腺の良性肥大の治療に、細胞が
特にアンドロゲン受容器を含有する良性又は悪性腫瘍の
治療に使用することができる。主として乳房、皮膚及び
卵巣の癌が挙げられるが、膀胱、リンパ系、腎臓、肝臓
の癌も挙げられる。さらに、本発明の組成物は、多毛
症、ざそう、脂漏、アンドロゲン性脱毛症、軟毛過多の
治療に、また化粧又は美容術においても使用することが
できる。
【００４０】しかして、式（Ｉ）の化合物は皮膚科にお
いて使用することができる。それらは単独で又は組合せ
て使用することができる。また、それらは、特に、アゼ
ライン酸又はフシジン酸の誘導体、エリスロマイシンの
ような抗生物質と、ざそうを治療するためのレチノイド
の誘導体と、（５α，１７β）−１，１−ジメチルエチ
ル−３−オキソ−４−アザアンドロスタ−１−エン−１
７−カルボキサミド（即ち、フィナステリド、Ｍｅｒｃ
ｋ第１１版）又はアゼライン酸のような５α−レダクタ
ーゼ阻害剤と、ざそう、脱毛症又は多毛症を治療するた
めのアンドロゲン遮断剤と、或いは脱毛症の治療のため
のミノキシジルのような毛髪成長刺激性物質と併用する
ことができる。
いて使用することができる。それらは単独で又は組合せ
て使用することができる。また、それらは、特に、アゼ
ライン酸又はフシジン酸の誘導体、エリスロマイシンの
ような抗生物質と、ざそうを治療するためのレチノイド
の誘導体と、（５α，１７β）−１，１−ジメチルエチ
ル−３−オキソ−４−アザアンドロスタ−１−エン−１
７−カルボキサミド（即ち、フィナステリド、Ｍｅｒｃ
ｋ第１１版）又はアゼライン酸のような５α−レダクタ
ーゼ阻害剤と、ざそう、脱毛症又は多毛症を治療するた
めのアンドロゲン遮断剤と、或いは脱毛症の治療のため
のミノキシジルのような毛髪成長刺激性物質と併用する
ことができる。
【００４１】また、本発明の組成物は、獣医学の領域で
使用することができる。また、放射性物質を含有する組
成物は、アンドロゲン受容器の特異的なマーカーとして
診断において使用することができる。放射性物質として
は、例えば、トリチウム、炭素１４又は沃素１２５によ
り標識付けした活性成分を使用することができる。
使用することができる。また、放射性物質を含有する組
成物は、アンドロゲン受容器の特異的なマーカーとして
診断において使用することができる。放射性物質として
は、例えば、トリチウム、炭素１４又は沃素１２５によ
り標識付けした活性成分を使用することができる。
【００４２】
【実施例】以下に本発明の実施例を例示するが、それら
は本発明を何ら制限するものではない。
は本発明を何ら制限するものではない。
【００４３】例１ 活性成分：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ
−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルの製
造 ａ）縮合 ６００ｍｇの４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル（ヨーロッパ特許出願第０４９４８
１９号の実施例８に記載のように得た）を５ｃｃのジメ
チルホルムアミドに溶解したものを、１０４ｍｇの水素
化ナトリウムを０．８ｃｃのジメチルホルムアミドに加
えてなる懸濁液に、温度を２０℃以下に保持しながら添
加した。１０分間撹拌した後、４４５ｍｇの４−クロル
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル及び３００ｍｇの
沃化ナトリウムを添加した。全体を５０℃に１６時間加
熱し、次いで周囲温度に冷却し、８７ｍｇの水素化ナト
リウム、次いでさらに４００ｍｇの塩素化エーテル及び
２６７ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、さらに１時間
加熱し続ける。反応媒体を周囲温度に戻し、６００ｍｇ
の燐酸モノカリウムを含有する６０ｃｃの水に注ぐ。エ
ーテルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発
させた。残留物をシリカでクロマトグラフィーし（溶離
剤：塩化メチレン−アセトン（９９−１））、５２６ｍ
ｇの所期の化合物を集めた。これはそのまま次の工程に
使用する。
−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルの製
造 ａ）縮合 ６００ｍｇの４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル（ヨーロッパ特許出願第０４９４８
１９号の実施例８に記載のように得た）を５ｃｃのジメ
チルホルムアミドに溶解したものを、１０４ｍｇの水素
化ナトリウムを０．８ｃｃのジメチルホルムアミドに加
えてなる懸濁液に、温度を２０℃以下に保持しながら添
加した。１０分間撹拌した後、４４５ｍｇの４−クロル
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル及び３００ｍｇの
沃化ナトリウムを添加した。全体を５０℃に１６時間加
熱し、次いで周囲温度に冷却し、８７ｍｇの水素化ナト
リウム、次いでさらに４００ｍｇの塩素化エーテル及び
２６７ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、さらに１時間
加熱し続ける。反応媒体を周囲温度に戻し、６００ｍｇ
の燐酸モノカリウムを含有する６０ｃｃの水に注ぐ。エ
ーテルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発
させた。残留物をシリカでクロマトグラフィーし（溶離
剤：塩化メチレン−アセトン（９９−１））、５２６ｍ
ｇの所期の化合物を集めた。これはそのまま次の工程に
使用する。
【００４４】ｂ）解裂 上で得た化合物を５ｃｃのメタノール及び１．５ｃｃの
２Ｎ塩酸と混合した。混合物を周囲温度で４０分間撹拌
し、３０ｃｃの水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機
相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリ
カでクロマトグラフィーし（溶離剤：塩化メチレン−ア
セトン（９−１））、Ｒf ＝０．１５の画分を集め、イ
ソプロピルエーテルから再結晶させた後、３０７ｍｇの
所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０２〜１０３℃。
２Ｎ塩酸と混合した。混合物を周囲温度で４０分間撹拌
し、３０ｃｃの水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機
相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリ
カでクロマトグラフィーし（溶離剤：塩化メチレン−ア
セトン（９−１））、Ｒf ＝０．１５の画分を集め、イ
ソプロピルエーテルから再結晶させた後、３０７ｍｇの
所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０２〜１０３℃。
【００４５】例１の出発時に使用した４−クロル−１−
ブチルジメチルシリルエーテルの製造 ９．９ｃｃの４−クロル−ｔ−ブタノールと２４．３ｇ
のイミダゾールを５０ｃｃのテトラヒドロフラン中で撹
拌混合する。２．２８ｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリ
ルを２０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解したものを２
０℃以下の温度で滴下し、周囲温度で１８時間撹拌し、
次いで分離し、テトラヒドロフランですすぎ、溶媒を減
圧下に除去する。残留物をシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（９５−５））
することにより精製し、１７．５ｇの所期化合物を集め
た。
ブチルジメチルシリルエーテルの製造 ９．９ｃｃの４−クロル−ｔ−ブタノールと２４．３ｇ
のイミダゾールを５０ｃｃのテトラヒドロフラン中で撹
拌混合する。２．２８ｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリ
ルを２０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解したものを２
０℃以下の温度で滴下し、周囲温度で１８時間撹拌し、
次いで分離し、テトラヒドロフランですすぎ、溶媒を減
圧下に除去する。残留物をシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（９５−５））
することにより精製し、１７．５ｇの所期化合物を集め
た。
【００４６】例２ 下記の活性化合物をヨーロッパ特許出願第０４９４８１
９号及び同０５８０４５９号に記載のようにして製造し
た。 ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジン酢酸（１，１−ジメチル）エチル ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジン酢酸シクロペンチル ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジンブタン酸エチル ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジンブタン酸 ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジンブタン酸（１，１−ジメチル）エチル
９号及び同０５８０４５９号に記載のようにして製造し
た。 ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジン酢酸（１，１−ジメチル）エチル ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジン酢酸シクロペンチル ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジンブタン酸エチル ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジンブタン酸 ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジンブタン酸（１，１−ジメチル）エチル
【００４７】・３−（４−シアノ−３−（トリフルオル
メチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオ
キソ−１−イミダゾリジンブタン酸シクロペンチル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−（（４−フルオルフェニル）チオ）エチル）−１
−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベ
ンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−（（４−フルオルフェニル）スルホニル）エチ
ル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−（（４−フルオルフェニル）スルフィニル）エチ
ル）−１−イミダゾリジニ）ル−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（（３−メトキシフェニル）メチル）−１−イミダゾリ
ジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
メチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオ
キソ−１−イミダゾリジンブタン酸シクロペンチル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−（（４−フルオルフェニル）チオ）エチル）−１
−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベ
ンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−（（４−フルオルフェニル）スルホニル）エチ
ル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−（（４−フルオルフェニル）スルフィニル）エチ
ル）−１−イミダゾリジニ）ル−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（（３−メトキシフェニル）メチル）−１−イミダゾリ
ジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
【００４８】・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオ
キソ−３−（２−（４−モルホリニル）エチル）−１−
イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）−５− 3Ｈベンゾニ
トリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）−５− 3Ｈベンゾニ
トリル
キソ−３−（２−（４−モルホリニル）エチル）−１−
イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）−５− 3Ｈベンゾニ
トリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）−５− 3Ｈベンゾニ
トリル
【００４９】・４−（４，４−ジメチル−３−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−
イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−メトキシエチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
ドロキシプロピル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−
イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−メトキシエチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
【００５０】・４−（４，４−ジメチル−３−（２−メ
トキシエチル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミ
ダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニ
トリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（１−メチルエチル）
−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）
−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（１−メチルエチル）
−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）
−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・３−（３，４−ジクロルフェニル）−５，５−ジメチ
ル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−イミノ−２
−イミダゾリジンチオン ・３−（３，４−ジクロルフェニル）−５，５−ジメチ
ル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チオキソ−
４−イミダゾリジノン
トキシエチル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミ
ダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニ
トリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（１−メチルエチル）
−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）
−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（１−メチルエチル）
−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）
−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・３−（３，４−ジクロルフェニル）−５，５−ジメチ
ル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−イミノ−２
−イミダゾリジンチオン ・３−（３，４−ジクロルフェニル）−５，５−ジメチ
ル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チオキソ−
４−イミダゾリジノン
【００５１】・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒ
ドロキシブチル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イ
ミダゾリジニ）ル−２−（トリフルオルメチル）−（５
− 3Ｈ）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）−（５− 3Ｈ）ベン
ゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（14Ｃ）ニト
リル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（14Ｃ）ニト
リル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−イミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）（５− 3Ｈ）ベンゾ
ニトリル
ドロキシブチル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イ
ミダゾリジニ）ル−２−（トリフルオルメチル）−（５
− 3Ｈ）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）−（５− 3Ｈ）ベン
ゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（14Ｃ）ニト
リル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（14Ｃ）ニト
リル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−イミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）（５− 3Ｈ）ベンゾ
ニトリル
【００５２】・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオ
キソ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリ
ジニル）−２−（トリフルオルメチル）（５− 3Ｈ）ベ
ンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−イミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（14Ｃ）ニト
リル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリジニル）−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（14Ｃ）ニトリル ・４−（２，５−ジオキソ−４，４−ジメチル−３−
（４−トリフェニルメトキシブチル）−１−イミダゾリ
ジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（２，５−ジオキソ−４，４−ジメチル−３−
（４−フェニルメトキシブチル）−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
キソ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリ
ジニル）−２−（トリフルオルメチル）（５− 3Ｈ）ベ
ンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−イミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（14Ｃ）ニト
リル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリジニル）−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（14Ｃ）ニトリル ・４−（２，５−ジオキソ−４，４−ジメチル−３−
（４−トリフェニルメトキシブチル）−１−イミダゾリ
ジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（２，５−ジオキソ−４，４−ジメチル−３−
（４−フェニルメトキシブチル）−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
【００５３】・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオ
キソ−３−（４−メトキシブチル）−１−イミダゾリジ
ニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［３−（４−クロルブチル）−４，４−ジメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル］−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［３−［４−［（メチルスルホニル）オキシ）ブ
チル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル ・４−（３−アセチル−４，４−ジメチル−２，５−ジ
オキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオル
メチル）ベンゾニトリル ・４−（３−ベンゾイル−４，４−ジメチル−２，５−
ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオ
ルメチル）ベンゾニトリル
キソ−３−（４−メトキシブチル）−１−イミダゾリジ
ニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［３−（４−クロルブチル）−４，４−ジメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル］−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［３−［４−［（メチルスルホニル）オキシ）ブ
チル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル ・４−（３−アセチル−４，４−ジメチル−２，５−ジ
オキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオル
メチル）ベンゾニトリル ・４−（３−ベンゾイル−４，４−ジメチル−２，５−
ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオ
ルメチル）ベンゾニトリル
【００５４】・４−［３−［ジメチル（１，１−ジメチ
ルエチル）シリル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオ
キソ−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル ・１−（４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−３，４，４−トリメチル−２，５−イミダゾリ
ジンジオン ・５，５−ジメチル−１−エチル−３−（４−ニトロ−
３−（トリフルオルメチル）フェニル）−２，４−イミ
ダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−１−プロピル−２，４−イ
ミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−１−（１−メチルエチル）−３−
（４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）
−２，４−イミダゾリジンジオン
ルエチル）シリル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオ
キソ−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル ・１−（４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−３，４，４−トリメチル−２，５−イミダゾリ
ジンジオン ・５，５−ジメチル−１−エチル−３−（４−ニトロ−
３−（トリフルオルメチル）フェニル）−２，４−イミ
ダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−１−プロピル−２，４−イ
ミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−１−（１−メチルエチル）−３−
（４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）
−２，４−イミダゾリジンジオン
【００５５】・５，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−
３−（トリフルオルメチル）フェニル）−１−（２−プ
ロペニル）−２，４−イミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−１−メチルフェニル−２，
４−イミダゾリジンジオン ・４−（４，４−ジメチル−５−イミノ−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）
ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジン酢酸
３−（トリフルオルメチル）フェニル）−１−（２−プ
ロペニル）−２，４−イミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−１−メチルフェニル−２，
４−イミダゾリジンジオン ・４−（４，４−ジメチル−５−イミノ−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）
ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジン酢酸
【００５６】・３−（４−シアノ−３−（トリフルオル
メチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオ
キソ−１−イミダゾリジン酢酸エチル ・４−（５−イミノ−２−チオキソ−３，４，４−トリ
メチル−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオル
メチル）ベンゾニトリル ・４−（５−オキソ−２−チオキソ−３，４，４−トリ
メチル−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオル
メチル）ベンゾニトリル ・４−（２，５−ジチオキソ−３，４，４−トリメチル
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−５−イミノ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル
メチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオ
キソ−１−イミダゾリジン酢酸エチル ・４−（５−イミノ−２−チオキソ−３，４，４−トリ
メチル−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオル
メチル）ベンゾニトリル ・４−（５−オキソ−２−チオキソ−３，４，４−トリ
メチル−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオル
メチル）ベンゾニトリル ・４−（２，５−ジチオキソ−３，４，４−トリメチル
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−５−イミノ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル
【００５７】・４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−
２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフ
ルオルメチル）ベンゾニトリル ・５，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−１−ペンチル−２，４−イ
ミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−１−ノニル−２，４−イミ
ダゾリジンジオン ・４−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−
１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）
ベンゾニトリル
２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフ
ルオルメチル）ベンゾニトリル ・５，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−１−ペンチル−２，４−イ
ミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−１−ノニル−２，４−イミ
ダゾリジンジオン ・４−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−
１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）
ベンゾニトリル
【００５８】・４−（５−チオキソ−２−オキソ−３，
４，４−トリメチル−１−イミダゾリジニル）−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル（化合物Ａ） ・４−（５−オキソ−２−チオキソ−３，４，４−トリ
メチル−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオル
メチル）ベンゾニトリル（化合物Ｂ） ・４−（２，５−ジチオキソ−３，４，４−トリメチル
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル（化合物Ｃ）
４，４−トリメチル−１−イミダゾリジニル）−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル（化合物Ａ） ・４−（５−オキソ−２−チオキソ−３，４，４−トリ
メチル−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオル
メチル）ベンゾニトリル（化合物Ｂ） ・４−（２，５−ジチオキソ−３，４，４−トリメチル
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル（化合物Ｃ）
【００５９】・４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメ
チル−２−（メチルチオ）−５−オキソ−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル ・４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５−オ
キソ−２−［（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
チル−２−（メチルチオ）−５−オキソ−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル ・４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５−オ
キソ−２−［（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
【００６０】・４−［４，４−ジメチル−３−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イ
ミダゾリジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル（化合物Ａ） ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−メルカプトエチル）−１−イミダゾリジニル］−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル（化合物
Ｂ）
ドロキシエチル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イ
ミダゾリジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル（化合物Ａ） ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−メルカプトエチル）−１−イミダゾリジニル］−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル（化合物
Ｂ）
【００６１】・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオ
キソ−３−エチル−１−イミダゾリジニル）−２−（ト
リフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−プロペニル）−１−イミダゾリジニル）−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（フェニルメチル）−１−イミダゾリジニル）−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
［（４−フルオルフェニル）メチル］−１−イミダゾリ
ジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−イミダゾリ
ジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
キソ−３−エチル−１−イミダゾリジニル）−２−（ト
リフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−プロペニル）−１−イミダゾリジニル）−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（フェニルメチル）−１−イミダゾリジニル）−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
［（４−フルオルフェニル）メチル］−１−イミダゾリ
ジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−イミダゾリ
ジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
【００６２】・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオ
キソ−３−［［４−（トリフルオルメチル）フェニル］
メチル］−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフルオ
ルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−エポキシメチル）−１−イミダゾリジニル］−２
−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−プ
ロピル−１Ｈ−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオ
ルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（１−メチルエチル）−１−イミダゾリジニル）−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−
（ノニルチオ）−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−
［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］−５−オキソ−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル
キソ−３−［［４−（トリフルオルメチル）フェニル］
メチル］−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフルオ
ルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−エポキシメチル）−１−イミダゾリジニル］−２
−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−プ
ロピル−１Ｈ−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオ
ルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（１−メチルエチル）−１−イミダゾリジニル）−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−
（ノニルチオ）−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−
［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］−５−オキソ−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル
【００６３】・［［１−［４−シアノ−３−（トリフル
オルメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−４，４−
ジメチル−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾリール−２−イ
ル］チオ］酢酸エチル ・４−（４，４−ジメチル−３−エチル−５−イミノ−
２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフ
ルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−５−イミノ−３−ペンチル
−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリ
フルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−エチル−５−オキソ−
２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフ
ルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−ペンチル
−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリ
フルオルメチル）ベンゾニトリル
オルメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−４，４−
ジメチル−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾリール−２−イ
ル］チオ］酢酸エチル ・４−（４，４−ジメチル−３−エチル−５−イミノ−
２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフ
ルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−５−イミノ−３−ペンチル
−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリ
フルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−３−エチル−５−オキソ−
２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフ
ルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−ペンチル
−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリ
フルオルメチル）ベンゾニトリル
【００６４】・４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメ
チル−２−メチルチオ−５−チオキソ−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル ・４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−
［（フェニルメチル）チオ］−５−チオキソ−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオルメチル）
ベンゾニトリル ・３−［４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−イミダゾリジン
アセトアミド ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−ヒドロキシエチル）−１−イミダゾリジニル］−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（３−ヒドロキシプロピル）−１−イミダゾリジニル］
−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
チル−２−メチルチオ−５−チオキソ−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル ・４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−
［（フェニルメチル）チオ］−５−チオキソ−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオルメチル）
ベンゾニトリル ・３−［４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−イミダゾリジン
アセトアミド ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−ヒドロキシエチル）−１−イミダゾリジニル］−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（３−ヒドロキシプロピル）−１−イミダゾリジニル］
−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
【００６５】・４−［３−［２−（アセチルオキシ）エ
チル］−４，４−ジメチル２，５−ジオキソ−１−イミ
ダゾリジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニ
トリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（５−ヒドロキシペンチル）−１−イミダゾリジニル］
−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−メトキシエチル）−１−イミダゾリジニル］−２
−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（シアノメチル）−１−イミダゾリジニル］−２−（ト
リフルオルメチル）ベンゾニトリル
チル］−４，４−ジメチル２，５−ジオキソ−１−イミ
ダゾリジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニ
トリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（５−ヒドロキシペンチル）−１−イミダゾリジニル］
−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−メトキシエチル）−１−イミダゾリジニル］−２
−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（シアノメチル）−１−イミダゾリジニル］−２−（ト
リフルオルメチル）ベンゾニトリル
【００６６】・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオ
キソ−３−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチ
ル］−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−クロルエチル）−１−イミダゾリジニル］−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・１−（３，４−ジクロルフェニル）−５−イミノ−
３，４，４−トリメチル−２−イミダゾリジンチオン ・３−（３，４−ジクロルフェニル）−２−チオキソ−
１，５，５−トリメチル−４−イミダゾリジノン ・３−（３，４−ジクロルフェニル）−３，５−ジヒド
ロ−５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イ
ミダゾール−４−オン
キソ−３−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチ
ル］−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル ・４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（２−クロルエチル）−１−イミダゾリジニル］−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・１−（３，４−ジクロルフェニル）−５−イミノ−
３，４，４−トリメチル−２−イミダゾリジンチオン ・３−（３，４−ジクロルフェニル）−２−チオキソ−
１，５，５−トリメチル−４−イミダゾリジノン ・３−（３，４−ジクロルフェニル）−３，５−ジヒド
ロ−５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イ
ミダゾール−４−オン
【００６７】・１−（３，４−ジクロルフェニル）−
３，４，４−トリメチル−２，５−イミダゾリジンジチ
オン ・１−［４−クロル−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル］−４，４−ジメチル−２−チオキソ−５−イミダ
ゾリジノン ・１−［４−クロル−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル］−４，４−ジメチル−５−イミノ−２−イミダゾ
リジンチオン ・３−（３，４−ジクロルフェニル）−３，５−ジヒド
ロ−５，５−ジメチル−２−［（フェニルメチル）チ
オ］−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
３，４，４−トリメチル−２，５−イミダゾリジンジチ
オン ・１−［４−クロル−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル］−４，４−ジメチル−２−チオキソ−５−イミダ
ゾリジノン ・１−［４−クロル−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル］−４，４−ジメチル−５−イミノ−２−イミダゾ
リジンチオン ・３−（３，４−ジクロルフェニル）−３，５−ジヒド
ロ−５，５−ジメチル−２−［（フェニルメチル）チ
オ］−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【００６８】例３ リポソームよりなる組成物の製造法 ０．５ｇの活性成分としての４−（４，４−ジメチル−
２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１
−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベ
ンゾニトリルと１０．７７ｇの燐脂質（脂質Ｅ１００．
３５）を含有する混合物に０．１３ｇのα−トコフェロ
ールを添加した。この混合物を燐脂質の転移温度よりも
高い温度、好ましくは６０℃〜７０℃で撹拌加熱した。
選定された燐脂質の転移温度は好ましくは約６０℃であ
った。０．１ｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルと０．
０５ｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルを１００ｍｌ
のｐＨ７の緩衝溶液中に含有する溶液を調製し、さらに
高い温度（即ち、１００℃）に加熱した。この溶液を上
記の活性成分と燐脂質との混合物に添加した。この溶液
にα−トコフェロールアセテート又はα−トコフェロー
ルを添加した。混合物が均一になるまで撹拌した。この
溶液を微細流動化装置に通した（１〜６回通し、１５〜
１４０ＭＰａの圧力）。この製剤はそのまま使用するこ
とができ、又はこれにヒドロキシプロピルセルロース
（ブラノースＴ６Ｆ）のようなゲル化剤又は任意のその
他のゲル化剤を１％の割合で配合することができる。最
終組成物は、その大きさが４０〜１２０ｎｍであるリポ
ソームを含有した。この組成物は、美容学又は皮膚科学
上の疾病の治療に使用することができる。
２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１
−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベ
ンゾニトリルと１０．７７ｇの燐脂質（脂質Ｅ１００．
３５）を含有する混合物に０．１３ｇのα−トコフェロ
ールを添加した。この混合物を燐脂質の転移温度よりも
高い温度、好ましくは６０℃〜７０℃で撹拌加熱した。
選定された燐脂質の転移温度は好ましくは約６０℃であ
った。０．１ｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルと０．
０５ｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルを１００ｍｌ
のｐＨ７の緩衝溶液中に含有する溶液を調製し、さらに
高い温度（即ち、１００℃）に加熱した。この溶液を上
記の活性成分と燐脂質との混合物に添加した。この溶液
にα−トコフェロールアセテート又はα−トコフェロー
ルを添加した。混合物が均一になるまで撹拌した。この
溶液を微細流動化装置に通した（１〜６回通し、１５〜
１４０ＭＰａの圧力）。この製剤はそのまま使用するこ
とができ、又はこれにヒドロキシプロピルセルロース
（ブラノースＴ６Ｆ）のようなゲル化剤又は任意のその
他のゲル化剤を１％の割合で配合することができる。最
終組成物は、その大きさが４０〜１２０ｎｍであるリポ
ソームを含有した。この組成物は、美容学又は皮膚科学
上の疾病の治療に使用することができる。
【００６９】例４ 例２に記載の製造方法と同様の方法を使用して、例２に
記載の種々の活性化合物を含有する組成物を調製した。
記載の種々の活性化合物を含有する組成物を調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｔ Ｙ Ｗ Ｎ 9/127 Ｌ Ｆ Ｃ０７Ｄ 233/74 233/76 233/78 233/84 233/86
Claims (9)
- 【請求項１】 活性化合物を含有するリポソームよりな
る化粧用又は医薬用組成物において、リポソームが活性
成分として次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 Ｒ1 はシアノ若しくはニトロ基又はハロゲン原子を表わ
し、 Ｒ2 はトリフルオルメチル基又はハロゲン原子を表わ
し、 基−Ａ−Ｂ−は次式 【化２】 ｛ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ3 は下記
の基： ・水素原子、 ・多くとも１２個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基
｛これらの基は次の基：ヒドロキシ、ハロゲン、メルカ
プト、シアノ、多くとも７個の炭素原子を有するアシル
又はアシルオキシ、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アラ
ルキル又はＳ−アリール（ここで、アリール基は多くと
も１２個の炭素原子を有し、置換されていてもよく、ま
た硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化され
ていてもよい）、遊離の、エステル化された、アミド化
された又は塩形成されたカルボキシ、アミノ、モノ又は
ジアルキルアミノ及び硫黄、酸素又は窒素原子から選択
される１個以上のヘテロ原子を含有する３〜６員の複素
環式基のうちから選択される１個以上の基により置換さ
れていてもよい。また、アルキル、アルケニル及びアル
キニル基は１個以上の酸素、窒素又はスルホキシド若し
くはスルホンの形で酸化されていてもよい硫黄原子によ
り中断されていてもよく、さらにアリール及びアリール
アルキル基はハロゲン原子、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル
オキシ又はトリフルオルメチル基により置換されていて
もよい。｝、 ・トリアルキルシリル基（ここで、アルキル基は直鎖状
又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有す
る）、 ・多くとも７個の炭素原子を有するアシル又はアシルオ
キシ基のうちから選択される｝の基を表わし、Ｙは酸素
若しくは硫黄原子又は＝ＮＨ基を表わす］の化合物の少
なくとも１種を含有することを特徴とする、化粧用又は
医薬用組成物。 - 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物において、Ｘが酸素原
子を表わし、Ｙが酸素原子を表わし、Ｒ2 がハロゲン原
子又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ1がニトロ
基、ハロゲン原子又はシアノ基を表わし、Ｒ3 が水素原
子又は多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基（ヒ
ドロキシ又はメトキシ基により置換されていてもよい）
を表わす請求項１記載の化粧用又は医薬用組成物。 - 【請求項３】 リポソームが活性化合物として次式
（Ｉ') 【化３】 の化合物を含有する請求項１記載の化粧用又は医薬用組
成物。 - 【請求項４】 活性化合物、１種以上の脂質化合物、そ
してｐＨ緩衝剤、酸化防止剤又は防腐剤のような随意の
添加剤を含有する水性エマルジョン又は懸濁液を調製
し、このエマルジョン又は懸濁液を４０℃〜８０℃の間
の温度で撹拌し、次いでリポソームの大きさを小さくさ
せる工程を行うことを特徴とする、リポソームよりなる
化粧用又は医薬用組成物の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を活
性化合物として使用することを特徴とする請求項４記載
の製造方法。 - 【請求項６】 次式（Ｉ') 【化４】 の化合物を活性化合物として使用することを特徴とする
請求項４記載の製造方法。 - 【請求項７】 燐脂質を脂質化合物として使用すること
を特徴とする請求項４〜６のいずれかに記載の製造方
法。 - 【請求項８】 燐脂質Ｅ１００．３５、ＥＰＣ３又はＳ
ＰＣ３を脂質化合物として使用することを特徴とする請
求項４〜６のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項９】 エマルジョン又は懸濁液を４０℃〜７５
℃の間の温度で撹拌し、次いでリポソームの大きさを小
さくさせる工程としてエマルジョン又は懸濁液を微細流
動化装置に１回以上通すことを特徴とする、請求項４〜
６のいずれかに記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR94-01755 | 1994-02-16 | ||
| FR9401755A FR2716110B1 (fr) | 1994-02-16 | 1994-02-16 | Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des liposomes. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309754A true JPH07309754A (ja) | 1995-11-28 |
Family
ID=9460135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7049303A Pending JPH07309754A (ja) | 1994-02-16 | 1995-02-15 | リポソームよりなる化粧用又は医薬用組成物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162444A (ja) |
| EP (1) | EP0671156B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07309754A (ja) |
| KR (1) | KR100407902B1 (ja) |
| CN (1) | CN1149971C (ja) |
| AT (1) | ATE207337T1 (ja) |
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