PT671156E

PT671156E - Processo para a preparacao de composicoes cosmeticas ou farmaceuticas compreendendo lipossomas

Info

Publication number: PT671156E
Application number: PT95400322T
Authority: PT
Inventors: Jean-Luc Dubois
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1994-02-16
Filing date: 1995-02-15
Publication date: 2002-03-28
Also published as: FR2716110A1; HU218578B; KR950031033A; FR2716110B1; US6162444A; CN1149971C; ATE207337T1; JPH07309754A; RU2131731C1; ES2163478T3; RU95101833A; EP0671156A1; DK0671156T3; EP0671156B1; AU1227795A; ZA951281B; DE69523356T2; KR100407902B1; HU9500454D0; DE69523356D1

Description

DESCRIÇÃO «processo para a preparação de COMPOSIÇÕES cosméticas ou FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO LIPOSSOMAS" A invenção diz respeito à preparação de composições cosméticas e farmacêuticas, em especial dermatológicas que compreendem lipossomas que contêm um composto activo.

Existe no mercado um grande número de preparações cosméticas ou farmacêuticas compreendendo princípios activos diferentes. Da mesma forma as composições farmacêuticas e cosméticas que contêm vesículas do tipo lipossomas são bem conhecidas, por exemplo nas patentes FR-A-2 627 38b OU EP-A-342 100. A patente DE 4 038 075 descreve um processo de encapsulaçao de substâncias activas lipófilas sólidas ou líquidas para formar lipossomas fosfolipídicos contendo estas sub3tância3 activas. A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de composições cosméticas ou farmacêuticas compreendendo lipossomas que contêm um composto activo, caracterizadas por os lipossomas conterem como princípio activo pelo menos um composto com a fórmula (I):

(I) na qual:

Ri representa um radical ciano ou nitro ou um átomo de halogénio, 1

JU1L

r2 representa um radical trifluorometilo ou um átomo de halogénio, 0 grupo -A-B- é escolhido entre os radicais

nos quais X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e R3 é escolhido entre os radicais seguintes: - um átomo de hidrogénio, os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou arilalquilo tendo no máximo 12 átomos de carbono, sendo estes radicais eventualmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos entre os radicais hidroxi, halogénio, mercapto, ciano, acilo ou aciloxi tendo no máximo 7 átomos de crabono, arilo, O-arilo, O-aralquilo, S-arilo nos quais o radical arilo tem no máximo 12 átomos de carbono é eventualmente substituído e o átomo de enxofre é eventualmente oxidado sob a forma de sulfóxido ou de sulfona, carboxi livre, esterifiçado, amidado ou salificado, amino, mono ou dialquilamino ou um radical heterocíclico compreendendo 3 a 6 anéis e tendo um ou mais heteroátomos escolhidos entre os átomos de enxofre, de oxigénio ou de azoto, os radicais alquilo, alcenilo ou alcinilo sendo para além disso eventualmente interrompidos por um ou mais átomos de oxigénio, de azoto ou de enxofre eventualmente oxidado sob a forma de sulfóxido ou de sulfona, os radicais arilo ou aralquilo sendo para além disso eventualmente substituídos por um átomo de halogénio, por um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi ou trifluorometilo, - os radicais trialquilsililo nos quais o radical alquilo linear ou ramificado compreendem no máximo 6 átomos de carbono, 2

- os radicais acilo ou aciloxi tendo no máximo 7 átomos de carbono, Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um radical =NH, sendo este processo caracterizado por se preparar uma emulsão ou suspensão aquosa compreendendo um composto activo (por exemplo, um composto com a fórmula (I)) e um ou mais composto lipidicos e eventualmente aditivos como um tampão de pH, um antioxidante ou um anti-séptico e por se agitar a emulsão ou a suspensão a uma temperatura compreendida entre 40° e 80°C, e por se aplicar a seguir um processo de redução do tamanho dos lipossomas.

Os compostos activos foram descritos por exemplo no pedido de patente europeu EP-A-4 94 819. Para além disso o pedido de patente europeu EP-A-0 580 459 apresenta compostos deste tipo. A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de composições cosméticas ou farmacêuticas tal como definido acima caracterizado por se utilizar como composto activo um produto com a fórmula (I) tal como definido acima, na qual X representa um átomo de oxigénio, Y representa um átomo de oxigénio, R2 representa um átomo de halogénio ou um radical trifluorometilo e Ri representa um radical nitro, um átomo de halogénio ou um radical ciano e R3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo no máximo 4 átomos de carbono eventualmente substituídos por um radical hidroxi ou metoxi. A presente invenção tem por objecto um processo para a preparação de composições cosméticas ou farmacêuticas tal como definido acima caracterizado por se utilizar como composto activo um composto com a fórmula (!'): 3

NC

OH ch3 {!' )

CF3'

As definições utilizadas acima podem ter os valores seguintes:

Por alquilo tendo no máximo 12 átomos de carbono entende-se por exemplo o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobu-tilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, hexilo, iso-hexilo, sec-hexilo, terc--hexilo, heptilo, octilo, decilo, undecilo, dodecilo, lineares ou ramificados.

Preferem-se os radicais alquilo tendo no máximo 6 átomos de carbono e especialmente os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo linear ou ramificado, hexilo linear ou ramificado.

Por alcenilo tendo no máximo 12 e preferencialmente 4 átomos de carbono entende-se por exemplo os seguintes: vinilo, alilo, 1-propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo.

Entre as opções para o alcenilo, prefere-se alilo ou butenilo.

Por alcinilo tendo no máximo 12 e preferencilamente 4 átomos der carbono entende-se por exemplo os valores seguintes: etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo ou hexinilo.

Entre as opções para o alcinilo, prefere-se o propargilo. 4

Por arilo entende-se os radicais arilos carbocíclicos tais como o fenilo ou o naftilo ou os arilos heterocíclicos com 5 ou 6 anéis tendo um ou mais heteroátomos escolhidos de preferência entre o oxigénio, o enxofre e o azoto. Entre os arilos heterocíclicos com 5 anéis podem citar-se os radicais furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo.

Entre os arilos heterocíclicos com 6 anéis podem citar-se os radicais piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo.

Entre os radicais arilos condensados podem citar-se os radicais indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinoleinilo.

Prefere-se o radical fenilo.

Por arilalquilo entendem-se os radicais resultantes da combinação dos radicais alquilo citados anteriormente eventualmente substituídos e os radicais arilo igualmente citados acima, eventualmente substituídos.

Preferem-se os radicais benzilo, feniletilo ou trifenilmetilo.

Por halogénio, entendem-se, os átomos de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo.

Preferem-se os átomos de flúor, de cloro ou de bromo.

Como exemplos particulares de radicais alquilo substituídos por um ou mais halogénios, podem citar-se os monofluoro, cloro, 5

bromo ou iodometilo, os difluoro, dicloro ou dibromometilo, o trifluorometilo.

Como exemplos particulares dos radicais arilos ou aralquilos substituídos, podem citar-se aqueles nos quais o radical fenilo é substituído, por um átomo de flúor ou por um radical metoxi ou trifluorometilo.

Por radical acilo, entende-se de preferência um radical tendo no máximo 7 átomos de carbono tal como o radical acetilo, propionilo, butirilo ou benzoílo, mas pode igualmente representar um radical valerilo, hexanoílo, acriloílo, crotonoílo ou carbamoílo: pode igualmente citar-se o radical formilo.

Por radical aciloxi, entendem-se os radicais nos quais os radicais acilo têm o significado indicado acima e por exemplo os radicais acetoxi ou propioniloxi.

Por carboxi esterificado entende-se por exemplo os radicais tais como os radicais alquiloxicarbonilo por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butil ou terc-butiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxi-carbonilo ou ciclo-hexiloxicarbonilo.

Podem igualmente citar-se os radicais formados com os restos ésteres facilmente quebráveis tais como os radicais metoximetilo, etoximetilo; os radicais aciloxialquilo tais como o pivaloíloximetilo, pivaloíloxietilo, acetoximetilo ou acetoxietilo; os radicais alquiloxicarboniloxi alquilo tais como os radicais metoxicarboniloxi metilo ou etilo, os radicais isopropiloxicarboniloxi metilo ou etilo. 6

Uma lista de tais radicais ésteres pode encontrar-se por exemplo na patente europeia EP 0 034 536.

Por carboxi amidificado entende-se os radicais do tipo r6 nos quais Rê e R7 iguais ou diferentes

—CONC R7 representando um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-bu-tilo.

Entre os radicais

-N preferem-se os radicais amino, mono ou dimetilamino.

R O radical —b pode igualmente representar um

X heterociclo que pode ou não comportar um heteroátomo suplementar. Podem citar-se os radicais pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, indolilo, piperidino, morfolino, piperazinilo. Preferem-se os radicais piperidino ou morfolino.

Por carboxi salificado entendem-se os sais formados por exemplo com um equivalente de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio, de magnésio ou de amónio. Podem igualmente citar-se os sais formados com a s bases orgânicas como a metilamina, a propilamina, a trimetilamina, a dietilamina, a trietilamina.

Prefere-se o sal de sódio. 7

Por radical alquilamino entendem-se os radicais metílamino, etilamino, propilamino ou butil, linear ou ramificado, amino. Preferem-se os radicais alquilo tendo no máximo 4 átomos de carbono, os radicais alquilo podem ser escolhidos entre os radicais alquilo citados acima.

Por radical dialquilamino entende-se por exemplo os radicais dimetilarnino, dietilamino, metiletilamino. Como anteriormente preferem-se os radicais alquilo tendo no máximo 4 átomos de carbono escolhidos na lista indicada acima.

Por radical heterociclico contendo um ou mais heteroátomos, entende-se por exemplo os radicais monociclicos, heterociclicos saturados tais como os radicais oxiranilo, oxolanilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo ou morfolinilo.

Por radicais alquilo, alcenilo, ou alcinilo eventualmente interrompidos por um heteroátomo escolhido entre os átomos de enxofre, de oxigénio ou dc azoto, ontcndom-se os radicais compreendendo na sua estrutura um ou mais destes átomos, idênticos ou diferentes, não podendo estes heteroátomos evidentemente estar situados na extremidade do radical. Podem citar-se por exemplo os radicais alcoxialquilo tais como o rnetoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo e metoxibutilo ou ainda os radicais alcoxi alcoxialquilo tais como o metoxietoximetilo.

Por radical trialquilsililo no qual o radical alquilo compreende no máximo 6 átomos de carbono, entende-se por exemplo, os radicais trimetilsililo, trietilsililo, (1,1-di-metiletil) dimetilsililo. 8

X

Quando os produtos com a fórmula (I) comportam um radical amino salificável por um ácido entenda-se que estes sais de ácidos podem igualmente ser utilizados. Podem citar-se os sais formados com os ácidos clorídrico ou metanossulfónico, por exemplo. 0 processo para a preparação dos produtos com a fórmula geral (I) tal como definido acima é descrito na EP-A 494 819.

As composições cosméticas ou farmacêuticas tais como as preparadas na presente invenção contêm vantajosamente entre 0,001 e aproximadamente 20% em peso, de preferência entre 0,01 e 10% em peso do ou dos compostos activos com a fórmula (I) em relação ao peso da composição total.

As composições que compreendem lipossomas tais como as preparadas na presente invenção podem apresentar-se sob diferentes formas, por exemplo sob a forma de gel, de creme, de leite, de bálsamo ou de loção. O princípio activo é pelo menos em parte incorporado nas vesículas do tipo lipossomas, em especial numa proporção de mais de 20%, preferivelmente numa proporção de mais de 50%, e especialmente de mais de 90%.

Em princípio, as composições contendo os lipossomas podem ser preparadas de acordo com a técnica seguinte, que foi descrita na FR-A-2 627 385:

Os princípios activos são em primeriro lugar preparados por exemplo, sob a forma de uma solução aquosa, se são solúveis em água. 9

As vesículas dos lipossomas são constituídas por uma fase lipídica compreendendo pelo menos uma das substâncias seguintes: - os fosfolípidos, de origem natural ou sintética, - os fosfolípidos associados a glicéridos, - os fosfolípidos associados a glicolípidos, - os cerebrósidos, - os esfingolípidos, - as cefalinas, - os fosfoaminolípidos, os eerebroglucósidos, - os gangliósidos, eventualmente combinados com colesterol, natural ou sintético.

Esta fase lipídica é dissolvida num solvente volátil, variando de acordo com o tipo de substância escolhida, por exemplo um solvente orgânico tal como o clorofórmio ou o metanol. A solução lipídica obtida é colocada num balão depois evaporada sob pressão reduzida num evaporador rotativo, até à formação de um filme sobre as paredes do balão.

Depois junta-se, sob agitação constante, a solução aquosa dos princípios activos a encapsular, e obtém-se assim uma suspensão que é em seguida submetida a ultra-sons.

Obtém-se assim uma suspensão de vesículas tipo lípossoma que incorporam pelo menos uma parte dos princípios activos em solução aquosa. 10

A encapsulação dos princípios activos assim realizada conduz a uma optimização da sua actividade cosmetodinâmica. A aplicação tópica de um princípio activo encapsulado nos lipossomas permite concentrar o princípio activo nas glândulas sebáceas, obter uma concentração mais elevada e mais durável na epiderme e na derme "in vivo", que a obtida pelas aplicações tópicas clássicas, e por fim limitar o efeito sistémico minimizando a passagem do princípio activo para a circulação sanguínea; os efeitos secundários dos produtos são desta forma, atenuados. A penetração percutânea do princípio activo depende portanto do composto activo e da forma de fabrico dos lipossomas. A preparação das composiçóes contendo lipossomas utilizando a fase lipídica dissolvida num solvente volátil tem desvantagens porque pode-se sempre encontrar traços de solvente na composição final. A invenção tem igualmente por objecto um método para a preparação dos lipossomas que não utiliza solventes orgânicos e que produz resultados satisfatórios no que diz respeito à penetração percutânea do princípio activo. A invenção diz respeito portanto a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou cosmética compreendendo lipossomas, caracterizado por se preparar uma emulsão ou suspensão aquosa compreendendo um composto activo (por exemplo, um composto com a fórmula (I) ) e um ou mais compostos lipídicos e eventualmente aditivos como um tampão de pH, um antioxidante ou um antisséptico e por se agitar a emulsão 11

ou a suspensão a uma temperatura compreendida entre 40° a 80°C, de preferência entre 40° a 75°C, especialmente entre 60° e 70°C, e por se aplicar em seguida um processo para a redução do tamanho dos lipossomas. Preferencialmente, prepara-se a quente uma dispersão sólida compreendendo o composto activo, um ou mais compostos lipidicos e eventualmente aditivos e distribui-se esta dispersão sólida na água. Este processo é feito sem utilizar solventes orgânicos. A invenção tem portanto particularmente por objectivo um processo tal como o definido acima caracterizado por se preparar em primeiro lugar uma mistura dos constituintes lipidicos compreendendo um ou mais princípios activos, os fosfolípidos e os conservantes, aquecendo-se em seguida até à fusão a uma temperatura compreendida entre 40° e 80°C, colocando-se depois sob agitação a mistura assim obtida, os compostos hidrófilos compreendendo o tampão de pH, um ou mais anti-sépticos para obter a solução de lipossomas que se submete a um processo de redução de tamanho. A originalidade da invenção resulta também do principio activo ter um baixo ponto de fusão « 100°C e por o principio activo se dissolver ou ser solúvel no fosfolípido ou na mistura de fosfolípidos a baixa temperatura (por exemplo entre 50° e 70°C). Para além disso esta baixa temperatura minimiza a oxidação ou a deqradação dos fosfolípidos e corresponde a uma temperatura óptima de emulsificação dos fosfolípidos na água ou num tampão de pH. O processo de acordo com a invenção pode ser feito com diferentes princípios activos mais preferivelmente, utiliza-se 12

como princípuio activo, um composto com a fórmula (I) tal como definido acima e em particular o composto com a fórmula (!'): 0

(!')

Obtêm-se composições muito interessantes aplicando o método descrito.

Como composto lipídico, utiliza-se preferivelmente um fosfolípido natural, semi-sintético ou sintético, por exemplo o o Lipold E 100.35, o Lipold EPC 3 ou o Lipold SPC 3 hidrogenado ou não (que são comercilaizados pela Société Diététique Française de Formulation et de Fabrication, 24, Avenue Hoche, 75008 Paris, France) . Os três produtos têm um peso molecular entre 777 e 790, uma temperatura de trnsição entre 45° e 60°C e consistindo em mais de 90% de fosfatidilcolina de ovo ou de fosfatidilcolina de soja.

Como tampão de pH, pode por exemplo utilizar-se um tampão de fosfato (pH 7).

Como anti-oxidant© pode ser empregue, o acetato de a-toco-ferol ou o a-tocoferol (por exemplo a uma concentração compreendida entre 0,1 e 5%, preferivelmente entre 0,5 e 2% em peso dos compostos lipidicos).

Como anti-séptico, utilizam-se os compostos conhecidos em geral como por exemplo os para-hidrobenzoatos de propilo, de etilo ou de metilo a uma concentração de 0,01 a 0,5% e de 13 7 -f

preferência entre 0,05 e 0,1%, ou ainda o Bronopol numa concentração de 0,1%.

Para a preparação de medicamentos, pode também juntar-se às composições descritas, outros aditivos. Por exemplo para a preparação do gel, junta-se lentamente a carboximetilcelulose (Blanose®) ou outro gelificante utilizado classicamente à suspensão lipossomial sob agitação à temperatura ambiente. Foram feitos géis a 0,5%, o,75%, 1% e 1,25% de Blanose®.

De acordo com o processo descrito, aplica-se normalmente uma proporção molar fosfolipido/principio activo entre 1,0 e 20,0 mais preferivelmente entre 5,5 e 15,0, especialmente entre 8 e 12 para o composto com a fórmula (I') como principio activo. A percentagem de encapsulação do composto activo cresce normalmente com a proporção molar lípido/composto activo. A concentração em principio activo na suspensão aquosa depende da concentração em fosfolipidos. Normalmente, utiliza-se uma concentração de mais de 10 mmol de fosfolipidos por litro de fase aquosa, preferivelmente entre 30 e 400 mmol/1, especialmente entre 60 e 300 mmol/1.

Em principio, os diversos métodos de redução de tamanho para os lipossomas são aplicáveis. Preferencialmente, utiliza-se um microfluidisador (ver S. Vemuri et al., "Large-scale Production of Liposomes by Micro-fluidizer", Drug Develop. Ind. Pharm.; 1990, 16,15; 2243-2256). Na câmara de interacçâo do microfluidizador, entram dois fluxos da suspensão de lipossomas em colisão sob forte pressão e elevada velocidade. Dai resulta uma redução do tamanho das vesículas. 14 A temperatura aquando da fusão, de emulsificação e da passagem no microfluidizador normalmente deve ser superior à temperatura de transição dos compostos lipídicos. Preferencialmente, o processo para a preparação de acordo com a invenção é caracterizado por se agitar a emulsão ou a suspensão a uma temperatura compreendida entre 40° e 75°C.

Os lipossomas obtidos pela utilização do microfluidizador têm tamanhos idênticos ou inferiores aos obtidos pelos métodos utilizando os ultra-sons (ver E. Mayhew et al., "A praticai method for the large scale manufacture of liposomes", Pharmaceutical Manufacturing, 1985, 8, 18-22). A emulsão ou a suspensão compreendendo os lipossomas pode passar no microfluidizador uma ou várias vezes, normalmente aplica-se 1 a 6, preferivelmente 2 a 5 passagens no microfluidizador, porque em seguida não se observam mai3 alterações importantes do tamanho dos lipossomas. O processo para a preparação de acordo com a invenção é portanto caracterizado por se utilizar como processo de redução do tamanho dos lipossomas uma ou mais passagens da emulsão ou da suspensão no microfluidizador. O processo para a preparação da composição cosmética ou farmacêutica é bem reprodutível e pode ser feita à escala industrial. Para além disso, podem obter-se preparações com teores em fosfolípidos e princípio activo elevados. 15 EXEMPLO 1 : preparação do principio activo : 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo 3-(4-hidroxi butil) 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo a) Condensação A uma suspensão de 104 mg de hidreto de sódio em 0,8 cm3 de dimetilformamida, junta-se 600 mg de 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-l--imidazolidinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo obtido como no exemplo 8 do pedido de patente europeu n° 0 4 94 819 em 5 cm3 de dimetilformamida mantendo a temperatura inferior a 20°C. Após 10 minutos de agitação, junta-se 445 mg de 4-cloro t-butil dimetilsililéter e 300 mg de iodeto de sódio. Aquece-se 16 horas a 50°C, arrefece-se até à temperatura ambiente, junta-se 87 mg de hidreto de sódio depois de novo 400 mg de éter clorado e 267 mg de hidreto de sódio, e aquece-se mais 1 hora. Leva-se à temperatura ambiente, deita-se sobre 60 cm3 de água contendo 600 mg de fosfato monopotássico. Extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se e evapora-se o solvente. Faz-se cromatografia do rcsiduo sobre sílica (clucntc cloreto de metileno-acetona (99-1)), recolhe-se 526 mg do produto utilizado tal e qual para a fase seguinte; b) Quebra.

Mistura-se o produto obtido acima em 5 cm3 de metanol e 1,5 cm3 de ácido clorídrico 2N. Agita-se 40 minutos à temperatura ambiente, deita-se sobre 30 cm3 de água, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com água, seca-se e evapora-se o solvente. Após cromatografia do resíduo sobre sílica (eluente cloreto de metileno-acetona (9-1) recuperam-se as fraeções Rf = 0,15 e após cristalização em éter isopropílico, obtém-se 307 mg do produto pretendido. F = 102-103°C. 16

Preparação do 4-cloro dimetilsililéter t-butílico utilizado no inicio do exemplo.

Mistura-se sob agitação 9,9 cm3 de 4-cloro 1-butanol e 24,3 g de imidazolo em 50 cm3 de tetra-hidrofurano. Junta-se gota-a--gota a uma temperatura inferior a 20°C, 2,82 g de cloreto de terbutildimetilsililo, em 20 cm3 de tetra-hidrofurano, agita-se 18 horas à temperatura ambiente, seca-se, passa-se por tetra-hidrofurano e elimina-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre sílica (eluente ciclo-hexano-acetato de etilo (95-5)) e recolhe-se 17,5 g do produto esperado. KXKMPLo 2: os princípios activos seguintes sáo descritos e preparados como indicado nos pedidos de patentes europeus EP-A-494 819 e EP-A-0 580 459: - 3-(4-ciano 3-(trifluorometil) fenil) 5,5-dimetil 2,4-dioxo 1-imidazolidinoacetato de (1,1-diinctil) etilo, - 3-(4-ciano 3-(trifluorometil) fenil) 5,5-dimetil 2,4-dioxo 1-imidazolidinoacetato de ciclopentilo, - 3-(4-ciano 3-(trifluorometil) fenil) 5,5-dimetil 2,4-dioxo 1-imidazolidinobutanoato de etilo, - ácido 3-(4-ciano 3-(trifluorometil) fenil 5,5-dimetil 2,4--dioxo 1-imidazolidinobutanóico, - 3-(4-ciano 3-(trifluorometil) fenil) 5,5-dimetil 2,4-dioxo 1-imidazolidinobutanoato de (1,1-dimetil) etilo, - 3-(4-ciano 3-(trifluorometil) fenil) 5,5-dimetil 2,4-dioxo 1-imidazolidinobutanoato de ciclopentilo, - 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(2-((4-fluorofenil) tio) etil) 1-imidazolidinil 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(2-((4-fluorofenil) sulfonil) etil) 1-imidazolídinil 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 17

- 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(2-((4-fluorofenil) sulfinil) etil) 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-((3-metoxifenil) metil) 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(2-(4-morfolinil) etil) 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(2-hidroxietil) 5-imino 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(2-hidroxietil) 5-oxo 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(2-hidroxietil) 5-imino 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) 5-3H benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(2-hidroxietil) 5-oxo 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) 5-3H benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(3-hidroxipropil) 5-imino 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(3-hidroxipropil) 5-oxo 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(4-hidroxibutil) 5-imino 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(4-hidroxibutil) 5-oxo 2-tioxo 1-imida zolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(2-metoxietil) 5-imino 2-tioxo 1-imida- zolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(2-metoxietil) 5-oxo 2-tioxo 1-imida zolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(1-metiletil) 5-imino 2-tioxo 1-imida zolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 4-(4,4-dimetil 3-(1-metiletil) 5-oxo 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 3-(3,4-diclorofenil 5,5-dimetil 1-(3-hidroxipropil) 4-imi-no 2-imidazolidina tiona. 18

- 3-(3,4-diclorofenil 5,5-dimetil 1-(3-hidroxipropil) 2-ti- oxo 4-imidazolidinona, - 4-(4,4-dimetil 3-(4-hidroxibutil) 5-imino 2-tioxo 1-irtii- dazolidinil) 2-(trifluorometil) (5-3H) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(4-hidroxibutil) 5-oxo 2-tioxo 1-imi-dazolidinil) 2-(trifluorometil) (5—3H) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(4-hidroxibutil) 5-imino 2-tioxo 1-imi- dazolidinil) 2-(trifluorometil) benzo (14C) nitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(4-hidroxibutil) 5-oxo 2-tioxo 1-imida- zolidinil) 2-(trifluorometil) benzo (14C) nitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(4-hidroxibutil) 5-imino 2-oxo 1-imida- zolidinil) 2-(trifluorometil) (5-3H) benzonitrilo, 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(4-hidroxibutil) 1-imida- zolidinil) 2-(trifluorometil) (5—3H) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-(4-hidroxibutil) 5-imino 2-oxo l-imida- zolidinil) 2-(trifluorometil) benzo (14C) nitrilo, 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(4-hidroxibutil) 1-imida- zolidinil) 2-(trifluorometil) benzo (14C) nitrilo, - 4-(2,5-dioxo 4,4-dimetil 3-(4-trifenilmetoxibutil) 1-imi-dazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(2,5-dioxo 4,4-dimetil 3-(4-fenilmetoxibutil) 1-imida-zolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 4-[4,4-dimetil- 2,5-dioxo 3-(4-metoxibutil) 1-imida-zolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 4-[3-(4-clorobutil) 4,4-dimetil 2,5-dioxo 1-imida-zolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-[3-[4-[(metilsulfonil) oxi] butil] 4,4-dimetil 2,5-dioxo 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, -4-(3-acetil 4,4-dimetil 2,5-dioxo 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, -4-(3-benzoíl 4,4-dimetil 2,5-dioxo 1-imidazolidinil) 2--(trifluorometil) benzoni Lrilo, 19 7

- 4-[3-[dimetil (1,1-dimetiletil) silil] 4,4-dimetil 2,5-di-oxo 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 1-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenil)-3,4,4-trimetil-2,5--imidazolinodiona, 5.5- dimetil-l-etil-3-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenil)--2,4-imidazolidinodiona, - 5,5-dimetil-3-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenil)-1-propil--2,4-imidazolidinodiona, - 5,5-dimetil-l-(1-metil etil)-3-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenil)-2,4-imidazolidinodiona, - 5,5-dimetil-3-(4-nitro~3-(trifluorometil) fenil)—1-(2-pro-penil)-2,4-imidazolidinodiona, 5.5- dimetil-3-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenil)—1-metil fenil-2,4-imidazolidinodiona, - 4-(4,4-dimetil-5-imino-2-oxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil) -benzonitrilo, 4-(4,4-dimetil-2, 5-dioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil) -benzonitrilo, - Ácido 3-(4-ciano-3-(trifluorometil) fenil)-5,5-dimetil--2,4-dioxo-l-imidazolidina acético, 3- (4-ciano-3-(trifluorometil) fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-l-imidazolidina acetato de etilo 4-(5-imino-2-tioxo-3,4,4-trimetil-l-imidazolidinil)-2--(trifluorometil)-benzonitrilo, 4- (5-oxo-2~tioxo-3,4,4-trimetil-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil) -benzonitrilo, 4-(2,5-ditioxo-3,4,4-trimetil-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil )-benzonitrilo, 4-(4,4-dimetil-5-imino-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil) -benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil) -benzonitrilo, 20

- 5,5-dimetil-3-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenil)-1-pentil--2,4-imidazoliciinodiona, - 5,5-dimetil-3-(4-nitro-3-(trifluorometil) fenil)-1-nonil--2,4-imidazolidinodiona, - 4-(3, 4,4-trimetil-2,5-dioxo 1-imidazolidinil) 2-(trifluo-rometil) benzonitrilo, - 4-(5-tioxo-2-oxo-3,4,4-trimetil-l-imidazolidinil) 2-(tri-fluorometil)-benzonitrilo (produto A) 4-(5-oxo-2-tioxo-3,4,4--trimetil 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil)-benzonitrilo (produto B) 4-(2,5-ditioxo-3,4,4-trimetil-l-imidazolidinil) 2--(trifluorometil)-benzonitrilo (produto C), 4-(4,5-di-hidro 4,4-dimetil 2-(metiltio) 5-oxo lH-imi-dazol-l-il) 2-(trifluorometil)-benzonitrilo, - 4-[4,5-di-hidro 4,4-dimetil 5-oxo 2-[(fenilmetil) tio]-lH--imidazol-l-il] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-[4,4-dimetil 3-(2-hidroxietil) 5-imino 2-tioxo 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 4-[4,4-dimetil 3-(2-hidroxietil) 5-oxo 2-tioxo 1-imi-dazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo (Produto A) e 4--[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(2-mercaptoetil) 1-imidazolidinil] 2--(trifluorometil) benzonitrilo (Produto B), - 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-etil 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(2-propenil) 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(fenilmetil) 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3- ((4—fluorofenil) metil] 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-[(4-metoxifenil) metil] 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 21

- 4-[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-[[(4-[trifluorometil) fenil] metil] 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 4-[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(2-epoximetil) 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-propil-lH-imidazolidinil) 2- -(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(1-metiletil) 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(1-metiletil) 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-[4,5-di-hidro 4,4-dimetil 2-(noniltio) 5-oxo lH-imi-dazol-l-il] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-[4,5-di-hidro 4,4-dimetil 2-[(3-hidroxipropil) tio] 5- -oxo lH-imidazoi-l-ilJ 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - [[l-[4-ciano 3-(trifluorometil) fenil] 4,5-di-hidro 4,4--dimetll 5-oxo lH-imidazol-2-il] tio] acetato de etilo, - 4-(4,4-dimetil 3-etil 5-imino 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2-- (trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 5-imino 3-pentil 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 3-etil 5-oxo 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2- -(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil 5-oxo 3-pentil 2-tioxo 1-imidazolidinil) 2--(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-[4,5-di-hidro 4,4-dimetil 2-(metiltio) 5-tioxo lH-imi- dazol-l-il] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-[4,5-di-hidro 4,4-dimetil 2-[(fenilmetil) tio] 5-tioxo lH-imidazol-l-il] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 3-[4-ciano 3-(trifluorometil) fenil] 5,5-dimetil 2,4-dioxo N-metil N-(1-metiletil) 1-imidazolidino acetamida, 4-[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(2-hidroxietil) 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 22 4-[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(3-hidroxipropil) 1-imi-dazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-[3-[2-(acetiloxi) etil] 4,4-dimetil 2,5-dioxo 1-imida-zolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 4-[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(5-hidroxipentil) 1-imida-zolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 4-[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(2-metoxietil) 1-imida-zolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4—[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(cianometil) 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4—[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-[(l,3-dioxalan-2-il) metil] 1--imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, - 4-[4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(2-cloroetil) 1-imidazolidinil] 2-(trifluorometil) benzonitrilo, 1-(3,4-diclorofenil) 5-imino 3,4,4-trimetil 2-imi-dazolidino tiona, 3-(3,4-diclorofenil) 2-tioxo 1,5,5-trimetil 4-imida-zolidinona, - 3-(3,4-diclorofenil) 3,5-di-hidro 5,5-dimetil 2-(metiltio) 4H-imidazol-4-ona, 1-(3,4-diclorofenil) 3,4,4-trimetil 2,5-imidazolidino ditiona, - l-[4-cloro 3-(trifluorometil) fenil] 4,4-dimetil 2-tioxo 5-imidazolidinona, - l-[4-cloro 3-(trifluorometil) fenil] 4,4-dimetil 5-imino 2-imidazolidino tiona, - 3-(3,4-diclorofenil) 3,5-di-hidro 5,5-dimetil 2-[(fenil-metil) tio] 4H-imidazol-4-ona. 23 7

EXEMPLO 3: Processo para a preparação de uma composição compreendendo lipossomas

Junta-se 0,13 g de α-tocoferol a uma mistura compreendendo 0,5 g do principio activo 4-(4,4-dimetil 2,5-dioxo 3-(4-hi-droxibutil) 1-imidazolidinil) 2-(trifluorometil) benzonitrilo e 10,77 g de fosfolipido (lipoid E.100.35).

Aquece-se a mistura agitando a uma temperatura superior à temperatura de transição do fosfolipido, de preferência a 60°C--70°C. A temperatura de transição do fosfolipido escolhido é preferivelmente aproximadamente 60°C.

Prepara-se uma solução que contém: 0.1 g de para-hidroxibenzoato de metilo e 0,05 g de para--hidroxibenzoato de propilo em 100 ml de solução tampão pH 7 aquecendo a uma temperatura elevada (i.e. 100°C).

Junta-se esta solução à mistura do principio activo e do fosfolipido.

Junta-se acetato de α-tocoferol ou a-tocoferol a esta solução. Agita-se até que a mistura fique homogénea.

Passa-se esta solução por um microfluidizador (1 a 6 passagens, pressão 15 a 140 MPa). Ά preparação pode ser utilizada tal e qual ou pode-se aqui incorporar um gelificante como a hidroxipropil celulose (Blanose T6F) numa proporção de 1% ou qualquer outro gelificante. A composição final contém lipossomas em que o tamanho está compreendido entre 40 e 120 nm. 24 A composição pode ser utilizada para o tratamento de doenças e em cosmética ou dermatologia. EXEMPLO 4:

Por analogia com a preparação descrita no exemplo 3, preparam-se composições compreendendo lipossomas que contêm os compostos activos do exemplo 2.

Lisboa, 13 de Dezembro de 2001

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de composições cosméticas ou farmacêuticas compreendendo lipossomas que contêm um composto activo, caracterizadas por os lipossomas conterem como principio activo pelo menos um composto com a fórmula (I) :

(I) na qual: Ri representa um radical ciano ou nitro ou um átomo de nalogénio, Rz representa um radical trifluorometilo ou um átomo de haluyénio, 0 grupo -A-B- é escolhido entre os radicais

e

/ nos quais X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e R3 é escolhido entre os radicais seguintes: - um átomo de hidrogénio, os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou arilalquilo tendo no máximo 12 átomos de carbono, sendo estes radicais eventualmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos entre os radicais hidroxi, halogénio, mercapto, ciano, acilo ou aciloxi tendo no máximo 7 átomos de carbono, arilo, O-arilo, O-aralquilo, S-arilo nos quais o radical arilo tem no máximo 12 átomos de carbono é eventualmente substituído e o átomo de enxofre é eventualmente oxidado sob a forma de sulfóxido ou de 1

livre esterifiçado sulfona, carboxi livre, esterifiçado, amidado ou salificado, amino, mono ou dialquilamino ou um radical heterociclico compreendendo 3 a 6 anéis e tendo um ou mais heteroátomos escolhidos entre os átomos de enxofre, de oxigénio ou de azoto, os radicais alquilo, alcenilo ou alcinilo sendo para além disso eventualmente interrompidos por um ou mais átomos de oxigénio, de azoto ou de enxofre eventualmente oxidado sob a forma de sulfóxido ou de sulfona, os radicais arilo ou aralquilo sendo para além disso eventualmente substituídos por um átomo de halogénio, por um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi ou trifluorometilo, - os radicais trialquiisíiilo nos quais o radical alquilo linear ou ramificado compreendem no máximo 6 átomos de carbono, - os radicais acilo ou aciloxi tendo no máximo 7 átomos de carbono, Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um radical =NH, sendo este processo caracterizado pela preparação de uma emulsão ou suspensão aquosa compreendendo um composto activo e um ou mais composto lipídicos e eventualmente aditivos como um tampão de pH, um antioxidante ou um anti-séptico e pela agitação da emulsão ou da suspensão a uma temperatura compreendida entre 40° e 80°C, e por se aplicar a seguir um processo de redução do tamanho dos lipossomas.
2. Processo para preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como composto activo um composto com a fórmula (I) tal como definido na reivindicação 1 no qual X representa um átomo de oxigénio, 2 Υ representa um átomo de oxigénio, R2 representa um átomo de halogénio ou um radical trifluorometilo, Ri representa um radical nitro, um átomo de halogénio ou um radical ciano e R3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo no máximo 4 átomos de carbono eventualmente substituídos por um radical hidroxi ou metoxi.
3. Processo para preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como composto activo um composto com a fórmula (!' ): O

(I
4. Processo para preparação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizar como composto lipídico um fosfolípido.
5. Processo para preparação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizar como composto lipídico o fosfolípido E 100.35, EPC 3 ou SPC 3. 3
6. Processo para preparação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se agitar a emulsão ou a suspensão a uma temperatura compreendida entre 40° e 75°C e por se aplicar em seguida como processo de redução do tamanho dos lipossomas uma ou mais passagens da emulsão ou da suspensão num microfluidizador. Lisboa, 13 de Dezembro de 2001 ^AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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