CN116472036A - 包含水溶性β阻断剂及卵磷脂的复合体 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题为提供对β阻断剂(特别是普萘洛尔盐酸盐)赋予光稳定性，经皮吸收性及皮肤滞留性的平衡优异的外用医药组合物，提供由水溶性β阻断剂及卵磷脂形成的复合体、制造该复合体的方法、包含该复合体的外用医药组合物等。将该复合体、或包含该复合体的油中分散液应用于现有的医药外用剂处方(例如，W/O型的霜)，通过使包含β阻断剂的复合体存在于O相，从而避免与水、溶解氧的接触，降低光分解的风险。

Description

包含水溶性β阻断剂及卵磷脂的复合体
技术领域
本发明涉及包含水溶性β阻断剂及卵磷脂的复合体、制造该复合体的方法、包含该复合体的外用医药组合物等。
背景技术
根据血管瘤·血管畸形诊疗指南，婴儿血管瘤定义为异常的血管内皮细胞的肿瘤性增殖为原发的病变。已知婴儿血管瘤在婴幼儿中发生的肿瘤中最为频发，所有婴幼儿的发生率为0.8％，女婴的发生率是男婴的约3倍高。患者的40％中，在出生时不存在血管瘤，在出生后几周以内细胞增殖开始并急速增大。然后，在出生后6～20个月为止增大隆起后，在1岁6个月～5岁期间缓慢消退。发生部位为头颈部60％、躯干25％、四肢15％。很多会随着时间经过而自然消退，但增大后成为皮肤萎缩性瘢痕、皱状瘢痕、血管扩张、皮肤色素脱失、色素沈着、残存皮下肿瘤导致的变形等整容性问题。
迄今为止，主要进行了在观察经过中等待自然消退的方法、外科疗法、激光治疗、基于类固醇局部注射、内服的治疗，但近年来报告了通过β阻断剂(例如，普萘洛尔)的内服带来显著的肿瘤缩小效果，在日本逐渐承认Hemangiol(注册商标)糖浆对婴儿血管瘤的应用。
但是，作为全身施予的副作用，β阻断剂的内服有血压降低、低血糖、心动过缓等，存在安全性问题的课题(非专利文献1)。
因此，尝试了将普萘洛尔、噻吗洛尔等β阻断剂作为外用医药组合物并通过局部施予进行治疗，有确认到效果的报告(非专利文献2、3)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Hemangiol(注册商标)糖浆儿童用0.375％医药品回访表(interview form)、Maruho Co.,Ltd.、2016年9月(第3版)
非专利文献2：药物递送系统(Drug Delivery System)Vol.1,No.1,1986,p26
非专利文献3：生物科学与医学杂志(The Journal of Bioscience andMedicine)7,2(2017)
发明内容
发明所要解决的课题
例如，针对普萘洛尔，有涉及光分解的报告(光化学和光生物科学(Photochem,Photobiol.Sci.),2002,1,136-140、环境科学与技术(Environ.Sci.Technol.),2007,41,803-810)，已知特别是在水溶液中分解进行。因此，β阻断剂具有光分解风险。因此，在与经口剂相比对自然光等的暴露风险高的包含β阻断剂的外用医药组合物的制备中需要注意。
另外，作为包含β阻断剂的外用医药组合物，报告了水系凝胶剂、霜(cream)剂、软膏剂等(国际公开第2009/050567号、同2010/122442号)，但这些不能满足经皮吸收性及皮肤滞留性这两者。特别是在将包含β阻断剂的外用医药组合物应用于婴儿血管瘤等血管瘤的情况下，需要考虑经皮吸收性及皮肤滞留性的平衡。
因此，本发明的目的在于，提供β阻断剂的光分解风险低、经皮吸收性及皮肤滞留性的平衡优异的包含β阻断剂的组合物。
用于解决课题的手段
本申请的发明人想到，若能够使β阻断剂(普萘洛尔)与某种物质形成复合体并始终存在于油中，则即使暴露于自然光中，也几乎不会与溶解氧、水接触，因此有抑制光分解的风险的可能性。
并且，基于该想法进行了深入研究，结果发现：作为生物相容性材料的卵磷脂能够与β阻断剂(普萘洛尔)容易地形成复合体；这些复合体能够稳定分散于油中，形成复合体分散液。
使用这些复合体分散液制作的霜制剂等外用剂抑制光分解，并且经皮吸收性及皮肤滞留性的平衡优异，因此完成了本发明。
因此，本发明提供以下内容。
〔1〕复合体，其包含水溶性β阻断剂及卵磷脂。
〔2〕如〔1〕所述的复合体，其由水溶性β阻断剂及卵磷脂形成。
〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的复合体，其中，水溶性β阻断剂包含选自普萘洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、美托洛尔、及它们的盐中的至少1种。
〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的复合体，其中，水溶性β阻断剂为普萘洛尔或其盐。
〔5〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的复合体，其中，卵磷脂为大豆卵磷脂。
〔6〕如〔1〕～〔5〕中任一项所述的复合体，其中，大豆卵磷脂包含90重量％以上的磷脂酰胆碱。
〔7〕如〔1〕～〔6〕中任一项所述的复合体，其中，复合体是反胶束、S/O型复合体或它们的混合物。
〔8〕复合体分散液，其在油性基材中包含〔1〕～〔7〕中任一项所述的复合体。
〔9〕〔1〕～〔7〕中任一项所述的复合体或〔8〕所述的复合体分散液的制造方法，其特征在于，向加热溶解有卵磷脂的油性基材中加入水溶性β阻断剂水溶液，并进行减压脱水。
〔10〕〔1〕～〔7〕中任一项所述的复合体或〔8〕所述的复合体分散液的制造方法，其特征在于，向将水溶性β阻断剂水溶液与卵磷脂混炼而得到的凝胶状物质中加入油性基材，在加热条件下进行减压脱水。
〔11〕如〔9〕或〔10〕所述的制造方法，其中，卵磷脂/油性基材/水/β阻断剂的重量比为2/10/4/1。
〔12〕〔1〕～〔7〕中任一项所述的复合体的制造方法，其特征在于，对将水溶性β阻断剂水溶液与卵磷脂混炼而得到的凝胶状物质、或该凝胶状物质的水分散液进行干燥。
〔13〕如〔12〕所述的制造方法，其中，混炼时的水与卵磷脂的重量比为1:1～5:1。
〔14〕如〔12〕所述的制造方法，其中，混炼时的水与卵磷脂的重量比为2:1。
〔15〕外用医药组合物，其包含〔1〕～〔7〕中任一项所述的复合体或〔8〕所述的复合体分散液。
〔16〕如〔15〕所述的外用医药组合物，其为W/O型的霜剂。
〔17〕如〔15〕或〔16〕所述的外用医药组合物，其用于治疗或预防婴儿血管瘤。
发明的效果
利用由β阻断剂(普萘洛尔)和卵磷脂形成的复合体油中分散液制作的制剂由于β阻断剂的光分解风险低、经皮吸收性及皮肤滞留性的平衡优异，因此认为能够期待作为外用的婴儿血管瘤治疗药。
另一方面，作为本发明的一个实施方式提供的复合体分散液中的粒子为单分散，能够重现性良好地制造。它们利用了水溶性β阻断剂与卵磷脂的高亲和性，能够使用现有的制造设备简便地制造。
附图说明
[图1]示出在试验例1中，实施例1中制备的复合体分散液的按散射强度的粒度分布图谱。
[图2]示出在试验例1中，实施例2中制备的复合体分散液的按散射强度的粒度分布图谱。
[图3]示出在试验例1中，实施例3中制备的凝胶状物质的水分散液的按散射强度的粒度分布图谱。
[图4]示出在试验例1中，实施例3中制备的复合体分散液的按散射强度的粒度分布图谱。
[图5]示出在试验例1中，实施例4中制备的复合体分散液的按散射强度的粒度分布图谱。
[图6]示出在试验例2中，评价比较例1的制剂和实施例5～7的制剂的经皮吸收性的结果。
[图7]示出在试验例2中，评价比较例1的制剂和实施例8～10的制剂的经皮吸收性的结果。
[图8]示出在试验例2中，评价比较例1、3及4的制剂和实施例9的制剂的经皮吸收性的结果。
[图9]示出在试验例3中，比较例1、2及4的制剂和实施例5、6、7及9的各制剂的基于光暴露的着色比较。(a)是试验前的各制剂的外观照片，(b)是试验后的各制剂的外观照片。
[图10]示出在试验例3中，光暴露后的比较例1及2的制剂和实施例6的制剂的HPLC图表的比较。
具体实施方式
＜复合体或复合体分散液＞
本发明提供包含水溶性β阻断剂及卵磷脂的复合体(以下也称为“β阻断剂-卵磷脂复合体”)或在油性基材中包含该复合体的分散液。
本发明的“复合体”是指水溶性β阻断剂和卵磷脂通过非共价键相互作用，它们进行自组织化而成为粒子状的所谓的反胶束，水溶性β阻断剂的一部分或整体被卵磷脂被覆而成的粒子状的S/O型复合体、或反胶束与S/O型复合体的混合物。本发明的包含水溶性β阻断剂及卵磷脂的复合体分散于油性基材中时的平均粒径例如为约1～约50nm，优选为约2～约30nm，更优选为约3～约20nm。
本发明中使用“～”所示出的数值范围表示将记载于“～”的前后的数值分别作为最小值及最大值所包含的范围。
本发明中使用的“水溶性β阻断剂”只要是溶解于水的β阻断剂，则没有特别限定。“溶解于水”是指例如于20±5℃、每5分钟进行一次30秒强振荡混合时，以在30分钟以内溶解的程度计，溶解水溶性有效成分1g或1mL所需要的水的量小于100mL。作为这样的水溶性β阻断剂，例如可举出日本药典中规定的“稍微难溶”、“稍微易溶”、“易溶”或“极易溶”。
作为水溶性β阻断剂，不限定于这些，例如可举出普萘洛尔、噻吗洛尔、阿普洛尔、布拉洛尔、布非洛尔、氧烯洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、塞利洛尔、尼普洛尔、替利洛尔、纳多洛尔、茚诺洛尔、卡替洛尔、吲哚洛尔、布尼洛尔、兰地洛尔、艾司洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、氨磺洛尔、或它们的盐，它们可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
本发明的一个实施方式中，水溶性β阻断剂包含选自普萘洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、美托洛尔、及它们的盐中的至少1种。
本发明的一个实施方式中，水溶性β阻断剂为普萘洛尔或其盐。
本发明的一个实施方式中，水溶性β阻断剂为普萘洛尔盐酸盐。
水溶性β阻断剂的含量只要能够达成本发明的目的，则没有特别限定，例如，相对于本发明的复合体的总量而言，约10～约50重量％，优选为约20～约40重量％。
本发明中使用的“卵磷脂”只要是卵磷脂，则没有特别限定，可以为天然来源的卵磷脂(例如，大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等)，也可以为合成来源的卵磷脂。作为卵磷脂，例如可举出包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂等的卵磷脂。
本发明的一个实施方式中，卵磷脂包含磷脂酰胆碱。
本发明的一个实施方式中，卵磷脂包含由式I表示的至少1种磷脂酰胆碱，
[化学式1]
[式中，
R1C(＝O)-及R2C(＝O)-基相互独立地为碳原子数2～22的饱和或不饱和脂肪酸的残基(酰基)，优选为碳原子数12～20的饱和或不饱和脂肪酸的残基，更优选为碳原子数16～18的饱和或不饱和脂肪酸的残基，特别优选相互独立地为肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基]。
本发明的一个实施方式中，卵磷脂包含约80重量％以上的磷脂酰胆碱(优选为由式I表示的磷脂酰胆碱)，优选包含约90重量％以上、更优选包含94重量％以上。
本发明的一个实施方式中，卵磷脂为大豆卵磷脂。作为大豆卵磷脂，例如也可以是能够通过LIPOID AG及日油株式会社等试剂供给公司适当获得的大豆卵磷脂。
卵磷脂的含量只要能够达成本发明的目的，则没有特别限定，例如，相对于本发明的复合体的总量而言，为约40～约90重量％，优选为约50～约80重量％。
或者，本发明的复合体中包含的水溶性β阻断剂与卵磷脂的重量比只要能够达成本发明的目的，则没有特别限定，例如，为约1:1～约1:10，优选为约1:1～约1:3。
本发明的“分散液”或“复合体分散液”是指在油性基材中包含β阻断剂-卵磷脂复合体的分散液。
本发明中使用的“油性基材”，例如是作为医药品、准医药品、化妆品、营养辅助食品或农药的基材已知的物质，只要溶解卵磷脂，则没有特别限定。
作为油性基材，不限定于这些，例如可举出鲸蜡醇乙基己酸酯、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯(IPP)等碳原子数8～20的脂肪酸酯类、角鲨烷、角鲨烯等萜烯类、大豆油、荷荷巴油、杏仁油、橄榄油等植物性油脂、马油等动物性油脂、硅油等合成油、及液体石蜡、白凡士林等矿物油，它们可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
本发明的一个实施方式中，油性基材为碳原子数10～16的脂肪酸酯类、植物性油脂、矿物油，优选为肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、大豆油、液体石蜡。
＜复合体或复合体分散液的制造方法＞
本发明的β阻断剂-卵磷脂复合体或包含该复合体的油中分散液能够通过几种方法制造。认为这是由于水溶性β阻断剂和卵磷脂的高亲和性从而所形成的中间体的稳定性高所作出的贡献。制造方法大致分为：在体系中一举制造包含复合体的分散液的液中干燥法；和暂时经由凝胶状物质并进行脱水的方法。
液中干燥法
本法是通过将卵磷脂在油性基材中加热溶解，在其中加入水溶性β阻断剂水溶液并搅拌后，进行减压脱水，从而一举制造包含复合体的透明的分散液的方法。
本法的特征在于不使用特殊的剪切装置，如前所述，仅通过向溶解于油性基材中的卵磷脂中加入水溶性β阻断剂水溶液并搅拌后，进行脱水，就能够制造粒径被控制的分散液。另外，形成复合体时，只要准确设定卵磷脂与水溶性β阻断剂的比例，则无论其规模如何，都能够通过一次操作重现性良好地制造分散液。
油性基材的量没有特别限定，能够根据最终制品中的含量适当设定。例如，相对于所使用的卵磷脂的重量而言，使用约3～约30倍量的油性基材，优选使用约5～约10倍量的油性基材。通过使用3倍量、优选为5倍量以上的油性基材，从而粗大粒子的形成被抑制，能够得到透明的分散液。
β阻断剂水溶液是指溶解有水溶性β阻断剂的水溶液。β阻断剂水溶液只要能够达成本发明的目的，则也可以还包含pH调节剂等。β阻断剂水溶液能够通过已知的方法制备。β阻断剂水溶液中的水溶性β阻断剂的浓度没有特别限定，能够根据所使用的β阻断剂的溶解度、所希望的浓度·含量等适当调节。
向溶解卵磷脂的油性基材中加入β阻断剂水溶液时，也可以将油性基材暂时恢复至室温附近，只要在能够抑制急剧的水分蒸发的范围内，则也能够在加热条件下直接加入。
脱水工序通过在油性基材的沸点以下的温度进行加热减压来实施。加热温度没有特别限定，根据所使用的油性基材而不同，例如于50℃～80℃、优选为60℃～75℃实施。作为实施方式，例如有一边进行加热搅拌，一边使用抽吸器、真空泵这样的减压设备的方法、使用蒸发器的方法等。
经由凝胶状物质并脱水的制造方法
另一方面，经由凝胶状物质能够制造复合体、或包含复合体的分散液。需要说明的是，本发明中使用的凝胶状物质是指仅由β阻断剂水溶液和卵磷脂构成的凝胶状物质，是在卵磷脂中内包有β阻断剂水溶液的凝胶～半固体状态。
并且，经由凝胶状物质的方法根据其干燥方式不同而分为2类。第1种是对凝胶状物质或其水分散液进行干燥而制成β阻断剂与卵磷脂的复合体的方法，第2种是通过向凝胶状物质中加入油性基材并进行液中干燥而制成复合体分散液的方法。
凝胶状物质能够通过对水溶性β阻断剂和水和卵磷脂(优选为β阻断剂水溶液和卵磷脂)进行混炼而得到。混炼工序能够通过已知的方法实施，能够进行至形成均匀的凝胶状物质为止。用于混炼的器具·设备只要本领域技术人员能够通常使用，则没有特别限定。例如，作为用于混炼的器具·机械，可举出刮勺、研钵、搅拌器、机械搅拌器、混合器、自转公转式混合器、多珠冲击器等。混炼例如能够在将水溶性β阻断剂和水和卵磷脂混合后(优选为在混合β阻断剂水溶液和卵磷脂后)，在室温实施直至得到外观上均匀的凝胶状物质。另外，通过在混炼前将卵磷脂充分浸渍于β阻断剂水溶液，也可以提高混炼的操作性。
水与卵磷脂的重量比没有特别限定，例如为约5:1～约1:1，优选为约3:1～约2:1，更优选为约2:1。
接下来，通过将如上得到的凝胶状物质供给至干燥工序，从而能够制造复合体、或复合体分散液。
(i)直接冷冻干燥凝胶状物质的方法
凝胶状物质的冷冻例如也可以是本领域技术人员通常实施的方法。例如能够使用向液氮、或丙酮、甲醇等溶剂中加入干冰而制备的干冰浴(DryBath)。对被冷冻的凝胶状物质进行约12小时～约24小时冷冻干燥，能够制造复合体，另外，通过向所得到的复合体中加入油性基材并充分搅拌至透明分散，能够制造复合体分散液。
(ii)对凝胶状物质的水分散液进行干燥的方法
得到凝胶状物质的水分散液的方法例如只要是本领域技术人员通常实施的方法即可，例如可举出向凝胶状物质中加入水，使用搅拌器、机械搅拌器等搅拌至均匀的方法。凝胶状物质与水的重量比没有特别限定，例如为约1:1～约1:20，优选为约1:5～约1:10，更优选为约1:9。
通过将得到的水分散液用与(i)相同的方法进行冷冻干燥，或者通过使用喷雾干燥机(或喷雾冷冻干燥机)进行干燥，能够制造复合体。另外，通过向所得到的复合体中加入油性基材并充分搅拌至透明分散，能够制造复合体分散液。通过制成水分散液，从而凝胶状物质的操作性提高，不仅各工序间的移动变得容易，而且有时能够使用的干燥方法的范围也扩大。
(iii)向凝胶状物质中加入油性基材并进行液中干燥的方法
通过向凝胶状物质中加入油性基材并在加热条件下进行减压脱水，也能够制造复合体分散液。所使用的油性基材、脱水方法等与上述“液中干燥法”相同。
所得到的包含β阻断剂-卵磷脂复合体的分散液是透明的，能够具有高的分散稳定性。而且，当复合体分散于脂肪酸酯类时，通过添加一定量的大豆油，有时特别是光稳定性、分散稳定性提高。这样得到的分散液能够适当地应用于现有的各种制剂处方。
包含β阻断剂及卵磷脂的复合体的用途
本发明的β阻断剂与卵磷脂的复合体或包含其的分散液能够用于能够通过β阻断剂进行治疗或预防的疾病、损伤、症状等。作为能够通过β阻断剂进行治疗或预防的疾病、损伤、症状，不限定于这些，例如可举出包含原发性高血压症的高血压症、心绞痛、心律不齐、偏头痛、包含婴儿血管瘤的血管瘤等。
本发明的一个实施方式中，提供用于在包含原发性高血压症的高血压症、心绞痛、心律不齐、偏头痛、或包含婴儿血管瘤的血管瘤的治疗或预防中使用的、本发明的β阻断剂-卵磷脂复合体或包含其的分散液。
本发明的一个实施方式中，提供用于在婴儿血管瘤的治疗或预防中使用的、本发明的β阻断剂-卵磷脂复合体或包含其的分散液。
本发明的一个实施方式中，提供用于制备用于治疗或预防包含原发性高血压症的高血压症、心绞痛、心律不齐、偏头痛、或包含婴儿血管瘤的血管瘤的医药的、本发明的β阻断剂-卵磷脂复合体或包含其的分散液的用途。
本发明的一个实施方式中，提供用于制备用于治疗或预防婴儿血管瘤的医药的、本发明的β阻断剂-卵磷脂复合体或包含其的分散液的用途。
本发明的一个实施方式中，提供方法，其是用于治疗或预防包含原发性高血压症的高血压症、心绞痛、心律不齐、偏头痛、或包含婴儿血管瘤的血管瘤的方法，所述方法包括施予有效量的本发明的β阻断剂-卵磷脂复合体或包含其的分散液。
本发明的一个实施方式中，提供方法，其是用于治疗或预防婴儿血管瘤的方法，所述方法包括施予有效量的本发明的β阻断剂-卵磷脂复合体或包含其的分散液。
外用医药组合物
本发明的一个实施方式中，提供外用医药组合物，其包含本发明的β阻断剂-卵磷脂复合体或包含其的分散液。
本发明的外用医药组合物除本发明的β阻断剂-卵磷脂复合体或包含其的分散液以外，根据需要也可以包含赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂、凝胶化剂、水等在医药品、化妆品领域中能够允许的添加剂。
本发明的外用医药组合物中的β阻断剂的含量没有特别限定，能够根据目的适当调节。
本发明的外用医药组合物也可以参考已知的方法等，根据需要与上述添加剂一起制剂化为霜剂(W/O型的霜剂、O/W型的霜剂等)、凝胶剂(例如，油凝胶剂等)、乳剂、混悬剂、贴附剂(贴剂、巴布剂等)等。
例如，在制成W/O型的霜剂的情况下，将白凡士林等矿物油及硬脂醇等乳化稳定辅助剂加热溶解，制成油相。接下来，向油相中滴加亲油性的非离子表面活性剂及加热后的水相并充分乳化。在乳化结束后，通过加入包含本发明的β阻断剂-卵磷脂复合体的分散液，在加热状态下搅拌至均匀并放冷，也可以得到W/O型的霜剂。
需要说明的是，作为亲油性的非离子表面活性剂的例子，例如可举出山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯(2)油醚等。
在O/W型的霜剂的情况下，例如通过对包含HLB值高的表面活性剂、各种添加剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂、丙二醇等助溶剂等)的纯化水进行加热，向其中滴加同样加热的上述油相，在加热状态下搅拌至均匀并放冷，也可以得到O/W型的霜剂。
在油凝胶剂的情况下，例如通过向液体石蜡等矿物油中加入作为油的增粘·凝胶化剂的糊精棕榈酸酯，在加热溶解后，缓慢加入包含本发明的β阻断剂-卵磷脂复合体的分散液并搅拌，在达到均匀时停止搅拌，然后放冷至室温，也可以得到油凝胶剂。
本发明的一个实施方式中，提供本发明的外用医药组合物，其为W/O型的霜剂。
通过制成W/O型的霜剂，从而能够在维持高的经皮吸收性和滞留性的状态下赋予光稳定性。另外，在这些剂型中，由于涂布后的药剂的干燥被抑制，因此没有在涂布水系的凝胶剂时成为问题的凝胶化剂的析出。由此，伴随凝胶化剂析出而产生的患部的瘙痒感降低，抓挠患部的风险减轻。
本发明的一个实施方式中，提供用于治疗或预防包含原发性高血压症的高血压症、心绞痛、心律不齐、偏头痛、或包含婴儿血管瘤的血管瘤的、本发明的外用医药组合物。
本发明的一个实施方式中，提供用于治疗或预防婴儿血管瘤的、本发明的外用医药组合物。
实施例
通过以下的实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明不限定于这些。
使用以下的试剂。
·普萘洛尔盐酸盐：东京化成工业株式会社制
·大豆卵磷脂(含有磷脂酰胆碱94％以上)：商品名“Phospholipon90G(Phospholipon(注册商标)90G)”、Lipoid AG制
·肉豆蔻酸异丙酯：商品名“EXCEPARL IPM(EXCEPARL IPM)”、花王株式会社制
·日本药典白凡士林：小堺制药株式会社
·日本药典硬脂醇：花王株式会社制
·聚氧乙烯(2)油醚：商品名“NIKKOL BO-2V”、Nikko ChemicalsCo.,Ltd.制
·日本药典大豆油：KANEDA Co.,Ltd.制
·月桂基硫酸钠：商品名“EMAL 0S(EMAL 0S)”、花王株式会社制
·日本药典丙二醇：丸石制药株式会社制
·纯化液体石蜡：商品名“MORESCO VIOLESS(U-6)”、株式会社MORESCO制
·糊精棕榈酸酯：商品名“Rheopearl KL-2(Rheopearl KL-2)”、千叶制粉株式会社制
·蔗糖月桂酸酯：商品名“L-195”、三菱化学株式会社制
·芥酸蔗糖酯：商品名“ER290”、三菱化学株式会社制
乳化工序中使用的乳化机使用M Technique Co.,Ltd.制的CLEARMIX。
包含普萘洛尔盐酸盐-大豆卵磷脂复合体的分散液的调节
[实施例1：液中干燥法]
向普萘洛尔盐酸盐(0.5g)中加入纯化水(2.0g)，在50℃的热水浴中完全溶解，调节普萘洛尔盐酸盐水溶液。另外，向茄形烧瓶中加入大豆卵磷脂(1.0g)及肉豆蔻酸异丙酯(5.0g)，在75℃的热水浴中完全溶解后，滴加调节后的普萘洛尔盐酸盐水溶液并搅拌约10分钟。
将所得到的混悬液于75℃减压干燥1小时，然后，通过放冷得到目标分散液。
[实施例2：冷冻干燥凝胶状物质的方法]
向普萘洛尔盐酸盐(0.4g)中加入纯化水(2.0g)，在50℃的热水浴中完全溶解，调节普萘洛尔盐酸盐水溶液。向大豆卵磷脂(1.0g)中加入调节后的普萘洛尔盐酸盐水溶液，密闭，在室温浸渍约3小时。用刮勺将混合物混炼至均匀，得到凝胶状物质。利用干冰-丙酮冷冻所得到的凝胶状物质，在冷冻干燥机中干燥约19小时。向所得到的干燥物中加入肉豆蔻酸异丙酯(10g)，搅拌至均匀分散，得到目标分散液。
[实施例3：将凝胶状物质以水分散液的形式进行干燥的方法]
向按照与实施例2同样的方法制作的凝胶状物质中加入纯化水(30.6g)，搅拌至均匀分散，得到凝胶状物质的水分散液。然后，利用干冰-丙酮将所得到的水分散液(17.0g)进行冷冻，在冷冻干燥机中干燥约19小时。向这样得到的干燥物中加入肉豆蔻酸异丙酯(5.0g)，搅拌至均匀分散，得到目标分散液。
[实施例4：经由凝胶状物质的液中干燥]
向按照与实施例2同样的方法制作的凝胶状物质中加入肉豆蔻酸异丙酯(10g)，在75℃的温水浴中减压干燥30分钟，然后，通过放冷得到目标分散液。
实施例1～4中制作的复合体分散液均为透明，其粒径也同等(参见试验例1)。
包含普萘洛尔盐酸盐-大豆卵磷脂复合体分散液的外用医药组合物的调节
[实施例5～10：W/O型霜剂的制备]
在容器中分别称量日本药典白凡士林、日本药典硬脂醇、聚氧乙烯(2)油醚，在75℃的热水浴中搅拌至均匀。将混合物放入乳化机，在75℃、4500rpm的条件下，一边搅拌一边滴加纯化水。约10分钟后，当整体变得均匀时，加入按照与实施例1同样的方法制作的复合体分散液及日本药典大豆油，进一步加热搅拌10分钟。将容器从热水浴中取出，一边放冷一边搅拌至室温，得到目标W/O型霜剂。
表1中示出实施例5～7的霜剂的制备中使用的各试剂量(重量比)，表2中示出实施例8～10的霜剂的制备中使用的各试剂量(重量比)。
[表1]
[表2]
[实施例11：O/W型霜剂的制备]
在容器中分别称量必要量的纯化水[20.1g(40.2wt％)]、月桂基硫酸钠[0.9g(1.8wt％)]、日本药典丙二醇[2.5g(5.0wt％)]，在75℃的热水浴中搅拌至均匀，制成水相。另一方面，向其它容器中加入日本药典白凡士林[10g(20wt％)]、日本药典硬脂醇[5.0g(10wt％)]及按照与实施例2同样的方法制作的复合体分散液[11.5g(23.0wt％)]，在75℃的热水浴中搅拌至均匀，制成油相。在于75℃的热水浴中将水相加热搅拌的状态下滴加油相，搅拌至均匀。从热水浴中取出，放冷一晚，得到目标O/W型霜剂。
[实施例12：油凝胶剂的制备]
在容器中称量纯化液体石蜡[27.5g(55.0wt％)]，每次少量地加入糊精棕榈酸酯[2.5g(5.0wt％)]。在室温充分搅拌后，在75℃的温水浴中完全溶解。向所得到的混合液中加入按照与实施例2同样的方法制备的复合体分散液[20.0g(40.0wt％)]，于75℃搅拌至均匀。在保持75℃的状态下停止搅拌，将混合物倒入容器，经过约12小时冷却至室温，得到目标油凝胶剂。
[比较例1：包含普萘洛尔的凝胶剂的制备]
在容器中称量普萘洛尔盐酸盐(0.2g)，加入磷酸缓冲生理食盐水(20mL)，一边搅拌一边加热至70℃。向其中加入羟丙基甲基纤维素[0.9g、(4.5％(w/v))]并混悬后，冷却并搅拌至透明，得到比较例1的凝胶剂。
[比较例2：包含普萘洛尔的W/O型霜剂的制备-1]
在容器中分别称量日本药典白凡士林[40g、(40wt％)]、日本药典硬脂醇[20g、(20wt％)]、聚氧乙烯(2)油醚[5.0g、(5wt％)]，在75℃的热水浴中搅拌至均匀，制成油相。另一方面，在其它容器中分别称量必要量的普萘洛尔盐酸盐[1.0g(1.0wt％)]、纯化水[34.0g(34wt％)]，在75℃的热水浴中完全溶解，制成水相。将油相放入乳化机，在75℃、4500rpm的条件下，一边搅拌一边滴加水相，乳化约10分钟。将容器从热水浴中取出，一边放冷一边搅拌至室温，得到目标W/O型霜剂。
[比较例3～4：包含普萘洛尔的W/O型霜剂的制备-2]
在容器中分别称量日本药典白凡士林、日本药典硬脂醇、聚氧乙烯(2)油醚，在75℃的热水浴中搅拌至均匀。将混合物放入乳化机，在75℃、4500rpm的条件下，一边搅拌一边滴加普萘洛尔盐酸盐水溶液。约10分钟后，当整体变得均匀时，加入预先加热溶解有大豆卵磷脂的肉豆蔻酸异丙酯及日本药典大豆油，进一步加热搅拌10分钟。将容器从热水浴中取出，一边放冷一边搅拌至室温，得到目标W/O型霜剂。
表3中示出比较例3～4的霜剂的制备中使用的各试剂量(重量比)。
[表3]
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[比较例5：使用大豆卵磷脂以外的表面活性剂的液中干燥法]
使用作为HLB值低的表面活性剂的蔗糖月桂酸酯、芥酸蔗糖酯来代替使用大豆卵磷脂，按照与实施例1同样的方法实施液中干燥，但形成了混悬液，未能得到透明的分散液。
[试验例1：粒径的评价]
实施例1～4中得到的复合体分散液的粒径测定使用利用动态光散射法(DLS)测定的Zetasizer Nano ZS(Malvern Panalytical公司制)。测定中使用玻璃制样品池(cell)，使用EXCEPARL IPM的物性值[粘度6.6mPa·s(20℃)、折射率1.434]。另外，平均粒径表示按散射强度的粒度分布的平均值(nm)。结果示于图1～4。
结果
实施例1中制作的复合体分散液中的平均粒径为4.701nm(PDI：0.126)(图1)。
另外，使普萘洛尔盐酸盐的量变化时的分散液的平均粒径如下。
[表4]
普萘洛尔盐酸盐(g) Z平均 PDI
1 0.4 4.463 0.107
2 0.45 4.364 0.055
3 0.5 4.375 0.045
4 0.6 4.449 0.066
5 0.7 4.372 0.046
实施例2中制作的复合体分散液中的平均粒径为4.443nm(PDI：0.105)(图2)。
实施例3中得到的凝胶状物质的水分散液的平均粒径为494.4nm(PDI：0.363)(图3)。需要说明的是，确认到约2周后也没有发生粒径变化，稳定地分散。另外，最终得到的复合体分散液的平均粒径为4.481nm(PDI：0.137)(图4)。
实施例4中得到的复合体分散液的平均粒径为4.478nm(PDI：0.106)(图5)。
[试验例2：经皮吸收试验]
向株式会社旭制作所制的纵型Franz样品池(直系10mm)中放入无毛小鼠的皮肤[商品名“Laboskin(Laboskin)”、株式会社星野试验动物饲育所制]。样品池的接收液使用磷酸缓冲液(富士胶片和光纯药株式会社制)。
将实施例5～10、以及比较例1、3及4中得到的各制剂涂布(50mg)于无毛小鼠的皮肤，于37℃进行24小时试验。在从试验开始3小时后和6小时后、试验结束3小时前、及试验结束时，利用HPLC测定接收液中的普萘洛尔浓度。结果示于图6～图8。
需要说明的是，HPLC的测定条件如下。
·使用色谱柱：Waters公司制Xbridge BEH C18(2.5μm、4.6mmΦ×7.5cm)
·色谱柱温度：40℃
·洗脱液：Water+0.1％TFA/CH3CN+0.1％TFA＝80/20→5/95(gradient)
·流速：0.5mL/min
·测定波长：290nm
结果
由图6、7可知，通过将普萘洛尔-大豆卵磷脂复合体分散液应用于W/O型霜，从而表现出与水系凝胶(比较例1)同等的经皮吸收性。
另外，由图8可知，复合体分散霜(实施例9)与向通常的W/O型霜中添加大豆卵磷脂的样品(比较例4)虽然组成完全相同，但复合体分散霜表现出更高的经皮吸收性。
[试验例3：光稳定性的评价(光稳定性试验装置)]
将实施例5、6、7及9和比较例1、2及4中得到的各制剂适量加入玻璃瓶中，利用光稳定性试验装置[型式：LTL-200A-14WCD(NAGANO SCIENCE Co.,Ltd.制)]评价由于光暴露的蓄积而引起的色调变化。另外，对于实施例6和比较例1及2的各制剂，在光暴露后，利用HPLC测定纯度。
试验条件如下。
光源：D65灯、温度：25℃、相对湿度：60％RH
照度：4.00klx、累积照度：1200klx·h
需要说明的是，关于HPLC的测定条件，除测定波长为254nm以外，按照与试验例2相同的条件测定。光暴露前后的各制剂的外观照片示于图9，HPLC测定的结果、所得到的HPLC图表示于图10。
结果
由图9可知，比较例1及2的制剂在试验后确认到强烈的着色，但比较例4、以及实施例5、6、7及9的制剂的着色被抑制。
比较例2的主分解物在图10的HPLC图表上为约3.3分钟时出现的峰，从LC/MS的分子量和文献信息能够推定普萘洛尔的萘环发生了氧化断裂。而且，着色强的比较例1中，形成了多个小的分解物峰，认为是由氧化断裂体进一步进行分解而得到的产物。

Claims (17)

1.复合体，其包含水溶性β阻断剂及卵磷脂。
2.如权利要求1所述的复合体，其由水溶性β阻断剂及卵磷脂形成。
3.如权利要求1或2所述的复合体，其中，水溶性β阻断剂包含选自普萘洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、美托洛尔、及它们的盐中的至少1种。
4.如权利要求1～3中任一项所述的复合体，其中，水溶性β阻断剂为普萘洛尔或其盐。
5.如权利要求1～4中任一项所述的复合体，其中，卵磷脂为大豆卵磷脂。
6.如权利要求1～5中任一项所述的复合体，其中，大豆卵磷脂包含90重量％以上的磷脂酰胆碱。
7.如权利要求1～6中任一项所述的复合体，其中，复合体是反胶束、S/O型复合体或它们的混合物。
8.复合体分散液，其在油性基材中包含权利要求1～7中任一项所述的复合体。
9.权利要求1～7中任一项所述的复合体或权利要求8所述的复合体分散液的制造方法，其特征在于，向加热溶解有卵磷脂的油性基材中加入水溶性β阻断剂水溶液，并进行减压脱水。
10.权利要求1～7中任一项所述的复合体或权利要求8所述的复合体分散液的制造方法，其特征在于，向将水溶性β阻断剂水溶液与卵磷脂混炼而得到的凝胶状物质中加入油性基材，在加热条件下进行减压脱水。
11.如权利要求9或10所述的制造方法，其中，卵磷脂/油性基材/水/β阻断剂的重量比为2/10/4/1。
12.权利要求1～7中任一项所述的复合体的制造方法，其特征在于，对将水溶性β阻断剂水溶液与卵磷脂混炼而得到的凝胶状物质、或该凝胶状物质的水分散液进行干燥。
13.如权利要求12所述的制造方法，其中，混炼时的水与卵磷脂的重量比为1:1～5:1。
14.如权利要求12所述的制造方法，其中，混炼时的水与卵磷脂的重量比为2:1。
15.外用医药组合物，其包含权利要求1～7中任一项所述的复合体或权利要求8所述的复合体分散液。
16.如权利要求15所述的外用医药组合物，其为W/O型的霜剂。
17.如权利要求15或16所述的外用医药组合物，其用于治疗或预防婴儿血管瘤。
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