KR20000059790A - 유성 비타민 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

유성 비타민 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피부 투과성 및 안정성이 우수한 유성 비타민 함유 약학 조성물에 관한 것이다. (A) 유성 비타민, 공계면활성제인 유기용제 및 계면활성제로 이루어진 에멀젼 예비 농축물; (B) 겔화제 및 정제수로 이루어진 하이드로겔; 및 (C) pH 조절제인 알칼리화제를 포함하는, 본 발명의 유성 비타민 함유 약학 조성물을 포함하는 외용 제제는 기존에 알려져 있는 외용약제보다 훨씬 더 우수한 피부 투과성을 나타내어 이를 피부에 적용시 활성성분이 목적하는 피부조직까지 효과적으로 도달할 수 있을 뿐만 아니라 에멀젼 내에 있는 활성 성분이 안정하게 보존되는 이중의 효과를 나타낸다.

Description

유성 비타민 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법{Pharmaceutical Composition Comprising Oily Vitamin and process for the preparation thereof}
본 발명은 피부 투과성 및 안정성이 우수한 유성 비타민 함유 약학 조성물, 이의 제조방법 및 상기 조성물을 포함하는 외용 제제에 관한 것이다.
유성 비타민 중 특히 비타민 A는 세포 분화촉진 및 단백질 생합성 등의 역할을 담당하는 생체 기능에 있어 필수적인 요소로서 주름부위에 탁월한 효능을 발휘하여 피부의 탄력과 생기를 되찾아주는 기능성 물질이다. 그러나 이를 이용하여 제제화할 경우 안정성이 떨어지기 쉽고, 피부 침투력이 부족하여 그 효능을 발휘하지 못하게 되는 단점이 있다.
따라서, 이러한 비타민 A의 제형화 방법이 많이 연구되고 있는데, 예를 들어 이중의 매트릭스 캅셀(matrix double capsule)을 이용한 한국특허공개 제 98-021511(98.06.25) 호는 안정성은 다소 개선되었으나 제조공정이 복잡하고 피부에 도포시 미세캅셀로 인한 심한 이물감이 있으며, 피부에 대한 흡수가 저조하여 유용한 효과를 나타낼 수 없었다.
이에 본 발명자들은 유성 비타민을 오일성분으로 함유하면서 피부 투과성 및 안정성이 우수한 외용 제제를 개발하기 위해 계속 연구를 진행하던 중, 공계면활성제 및 계면활성제를 사용하여 유성 비타민의 에멀젼 예비 농축물을 만들고, 이를 하이드로겔에 균질하게 분산시킴으로써 상기 목적효과를 얻을 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 피부 투과성 및 안정성이 우수한 유성 비타민 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 유성 비타민 함유 조성물을 포함하는 외용 제제를 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 유성 비타민 함유 약학 조성물을 포함하는 제제의 피부 투과도를 기존의 제제와 비교하여 나타낸 그래프이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는,
(A) 유성 비타민, 공계면활성제인 유기용제 및 계면활성제로 이루어진 에멀젼 예비 농축물;
(B) 겔화제 및 정제수로 이루어진 하이드로겔; 및
(C) pH 조절제인 알칼리화제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에서는,
(A) 유성 비타민, 공계면활성제인 유기용제 및 계면활성제를 혼합하여 에멀젼 예비 농축물을 제조하고;
(B) 겔화제를 정제수에 가하여 하이드로겔을 제조하고;
(C) 상기 (A)와 (B)를 혼합하고 알칼리화제를 첨가하여 pH를 조절하는 것을 특징으로 하는 유성 비타민 함유 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 상기 유성 비타민 함유 약학 조성물을 포함하는 유성 비타민 함유 외용 제제를 제공한다.
이하 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.
본 발명의 조성물은 최적의 피부 투과성을 가지므로, 이를 포함하는 제제를 피부에 적용시 활성성분이 목적하는 피부조직까지 효과적으로 도달할 수 있으며, 에멀젼 내에 있는 활성성분이 안정하게 보존되는 이중의 효과를 나타낸다.
이하에서는 본 발명의 조성물에 사용되는 각 성분의 특성 및 종류를 설명한다.
(1) 활성성분
본 발명의 조성물에 사용되는 활성성분인 유성 비타민은 그 자체가 오일 성분으로 작용하며, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 이들의 유도체 또는 이들의 혼합물 등 외용으로 사용될 수 있는 유성 비타민은 모두 적용 가능하며, 특히 비타민 A가 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 활성성분은 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.01 내지 40 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%가 포함된다.
(2) 공계면활성제
본 발명의 조성물에서 사용되는 공계면활성제는 양친매성(친수성 및 친유성을 모두 가짐) 용매로서, 이를 이용하여 제조된 에멀젼이 하이드로겔에 쉽게 분산될 수 있는 것이라면 어느 것이나 사용가능하다. 공계면활성제는 활성성분에 대해 제제화에 적합한 용해도를 보조적으로 제공할 뿐만 아니라 물성면에서 친수성 성질과 친유성 성질을 모두 가지므로 제제의 유화에도 도움을 주어 활성성분이 하이드로겔 중에 균일하게 분산될 수 있도록 하며, 제제의 보존 중에도 활성 성분의 경시변화가 없고 조성의 균일성을 확보할 수 있는 이점을 제공한다. 특히 이러한 목적에 부응하는 공계면활성제로는 에탄올, 이소프로필 알콜, 트랜스큐톨(transcutol: 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 비점 = 196℃), 디메틸이소소르비드(비점 = 234℃), N-메틸-2-피롤리돈(비점 = 202℃), 1,2-프로필렌 글리콜(비점 = 188℃) 및 프로필렌카보네이트(비점 = 242℃)가 있으며, 이들은 각각 단독 또는 두 가지 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에서 공계면활성제는 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%가 포함된다.
(3) 계면활성제
본 발명에서 사용되는 계면활성제는 친유성 성분인 오일성의 활성성분 및 공계면활성제를 하이드로겔에 안정하게 유화시켜 균일한 에멀젼을 형성할 수 있도록 하는 작용을 하는 것으로서, 약제학적으로 허용가능한 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면활성제를 사용할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어, (i) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 즉, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 식물성 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유(상품명: 크레모포어(Cremophor), 제조회사: BASF),
(ii) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 즉, 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(상품명: 트윈(Tween), 제조회사: ICI),
(iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 즉, 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(상품명: 미리즈(Myrj), 제조회사: ICI),
(iv) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(상품명: 폴록사머(Poloxamer), 제조회사: BASF),
(v) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 황산 나트륨,
(vi) 인지질류,
(vii) 프로필렌 글리콜 모노 또는 디-지방산 에스테르류, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트 또는 상품명 미글리올 840(Miglyol 840, 제조회사: Huls)으로 시판되고 있는 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르,
(viii) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 산물(상품명: 라브라필 엠(Labrafil M), 제조회사: Gattefosse),
(ix) 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들어 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸, 소르비탄 모노스테아릴, 세스퀴올리에이트 등을 들 수 있다.
이들 중에 대표적인 것으로는 상품명 라브라필(Labrafil, 제조회사: Gattefosse)로 시판되고 있는 천연 식물성 오일과 폴리에틸렌글리콜과의 트랜스에스테르화 반응 생성물, 소르비탄 지방산 에스테르인 소르비탄 세스퀴올리에이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류인 트윈 등이 있다. 본 발명의 조성물에서 계면활성제는 조성물의 총중량을 기준으로 하여 2 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 중량%가 포함된다.
(4) 겔화제
본 발명의 조성물에서 겔화제로는 물과 접촉시에 겔을 형성할 수 있는 첨가제라면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 일반적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 나트륨카복시메틸셀룰로즈(Na-CMC) 등과 같은 셀룰로즈 유도체; 카복시비닐 중합체(상품명: 카보폴(Carbopol), 제조회사: 비에프 굿리치 화학(BF Goodrich Chemical)), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(상품명: 플루로닉(Pluronic), BASF) 등을 예로 들 수 있다. 이들 중에서 특히 카복시비닐 공중합체가 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 겔화제는 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%가 포함된다.
(5) 정제수
본 발명의 조성물에서 사용되는 정제수로는 약제학적으로 허용되는 등급의 물이 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에서 정제수는 조성물의 총중량을 기준으로하여 1 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%가 포함된다.
(6) 알칼리화제
본 발명의 조성물에는 pH를 적절히 조절하기 위한 알칼리화제가 첨가될 수 있다. 본 발명의 조성물에 적합한 pH 값은 조성물에 첨가되는 성분, 특히 활성성분의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 pH를 3 내지 9의 범위로 조절하는 것이 바람직하다. 이러한 pH 조절 목적으로 적합하게 사용될 수 있는 알칼리화제에는 Na2HPO4, NaHCO3, Na2CO3, NaOH 등과 같은 무기 알칼리성 물질, 또는 염기성 아미노산 또는 트리에탄올아민 등과 같은 아민류 등의 유기 알칼리성 물질이 포함된다. 본 발명의 조성물에서 알칼리화제는 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 3 중량%가 포함된다.
또한 본 발명의 조성물에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위내에서 방부제나 항산화제를 첨가할 수 있다. 방부제로는 약제학적으로 허용가능한 방부력을 가진 성분은 어느 것이나 사용할 수 있으며, 예를 들어 벤질알콜, 파라벤류, 벤조산 나트륨 등이 있고, 항산화제로는 약제학적으로 허용가능한 것은 어느 것이나 사용할 수 있으며, 예를 들어 BHT(Butylated hydroxy toluene), BHA(Butylated hydroxy anisol), 에리토브산(erythorbic acid) 등이 있다.
상기한 바와 같은 구성을 갖는 본 발명의 조성물의 제조는 다음과 같다. 우선, 활성성분인 유성 비타민을 공계면활성제에 용해시키고, 여기에 계면활성제 성분을 가하여 혼합함으로써 에멀젼 예비 농축액을 제조한다. 한편, 겔화제를 정제수에 가하고 교반하여 균일하게 용해시켜 하이드로겔을 제조한다. 이어서, 상기 제조된 하이드로겔에 에멀젼 예비 농축액을 혼합한 다음, 알칼리화제를 사용하여 pH를 3 내지 9의 범위로 조정함으로써 본 발명의 유성 비타민 함유 약학 조성물을 제조할 수 있다.
상기 본 발명의 유성 비타민 함유 약학 조성물은 고분자, 유성기제, 수성기제 및 유화제 등 통상적을 사용되는 부형제 또는 담체를 이용하여 통상적인 방법에 의해 연고제, 크림(cream)류, 겔 등의 외용제로 제형화할 수 있다.
본 발명의 유성 비타민 함유 약학 조성물은 각 유성 비타민에 대해 일반적으로 알려진 1일 투여량이 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 적절히 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실 시 예 1
하기와 같은 조성으로 이루어진 (A) 성분들을 혼합 용해시켜 균질한 에멀젼 예비농축액을 제조하였다.
(A) 에멀젼 예비 농축액
레티놀 팔미테이트 3.53mg(3533 I.U.)
dl-α-토코페롤 아세테이트 123.7mg(123.7 I.U.)
소르비탄 세스퀴올리에이트 20mg
라브라필 M 2125 CS 60mg
트윈 80 60mg
에탄올 30mg
한편, 카보폴 934 및 하기 (B)에 기재된 방부제들을 정제수에 균일하게 용해시켜 하이드로겔을 제조하였다.
(B) 하이드로겔
카보폴 934 7mg
정제수 690mg
메틸 파라벤 1.5mg
프로필 파라벤 0.4mg
BHT 0.7mg
이어서, 상기에서 제조된 에멀젼 예비농축물과 하이드로겔을 혼합하여 균질하게 교반하면서 적당량의 수산화 나트륨을 가하여 pH를 약 6.0으로 조정하여 유성 비타민 함유 약학 조성물을 제조하였다.
실 시 예 2
하기 성분들을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 유성 비타민 함유 약학 조성물을 제조하였다.
(A) 에멀젼 예비 농축액
레티놀 1.27mg (2500 I.U.)
dl-α-토코페롤 아세테이트 123.7mg (123.7 I.U.)
소르비탄 세스퀴올리에이트 20mg
라브라필 M 1944 CS 60mg
트윈 80 60mg
에탄올 30mg
(B) 하이드로겔
카보폴 940 4mg
정제수 690mg
메틸 파라벤 1.5mg
프로필 파라벤 0.4mg
BHT 0.7mg
(C) 수산화 나트륨 적량
실 시 예 3
하기 성분들을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 유성 비타민 함유 약학 조성물을 제조하였다.
(A) 에멀젼 예비 농축액
레티놀 팔미테이트 5mg (5000 I.U.)
dl-α-토코페롤 아세테이트 100mg (100 I.U.)
라브라필 M 2125 CS 60mg
트윈 80 60mg
트랜스큐톨 30mg
(B) 하이드로겔
카보폴 934 7mg
정제수 690mg
메틸 파라벤 1.5mg
프로필 파라벤 0.4mg
BHA 0.7mg
(C) 수산화 나트륨 적량
실 시 예 4
하기 성분들을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 유성 비타민 함유 약학 조성물을 제조하였다.
(A) 에멀젼 예비 농축액
dl-α-토코페롤 아세테이트 500mg (500 I.U.)
소르비탄 세스퀴올리에이트 20mg
라브라필 M 2125 CS 60mg
트윈 80 60mg
에탄올 30mg
(B) 하이드로겔
카보폴 934 7mg
정제수 690mg
메틸 파라벤 1.5mg
프로필 파라벤 0.4mg
(C) 수산화 나트륨 적량
시 험 예 1: 생체외(in vitro) 활성성분 안정성 시험
실시예 1에서 제조된 유성 비타민 함유 약학 조성물의 안정성을 측정하기 위하여, 40℃ 및 75% 상대습도 조건에서 제제를 방치하고 각 시점에서의 유성 비타민의 잔류함량을 측정하였다. 대조약제로는 동일 활성성분인 비타민 A를 동일량(3533 I.U./g) 함유하는 미국내 시판품인 LAZER(등록상표) 크림(제조회사: 페디놀사(Pedinol))을 사용하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
검체 초기 1 개월 후 2 개월 후
실시예 1 98.3% 98.1% 95.5%
대조제제 98.2% 68.3% 49.6%
상기 표 1에서 보듯이, 본 발명의 제제는 방치한 지 2개월 후에도 제제내 비타민 A의 함량이 거의 그대로 보존되는, 안정성이 매우 높은 제제임을 알 수 있다.
시 험 예 2: 생체내(in vivo) 피부 투과 시험
본 발명의 제제의 피부 투과성을 측정하기 위하여, 무모마우스(hairless mouse)를 이용하여 다음과 같은 방법에 따라 각 시간별로 각질층에서의 유성 비타민의 농도를 측정하였다. 대조약제로는 (주)태평양 화학에서 시판하고 있는 상품명 아이오페(IOPE) 2500을 사용하였다.
5주령의 수컷 무모마우스의 복부를 위로 향하게 고정시키고, 각 제제를 무모마우스의 피부 부위에 비타민 A 100 I.U.에 해당하는 양으로 도포한 다음 각각 0.5, 1.5 및 4시간 방치한 후 에탄올과 물로 깨끗이 세척하였다. 이어서, 피부에 잔존하는 약물이 잘 세척되지 않음에 따르는 실험상의 오차를 확인 및 제거하기 위해, 각질층을 상부 및 하부로 나누고 이들을 각각 3M 스코치(Scotch) 810으로 10회씩 스트립핑(stripping)시킨 다음, 에탄올 5㎖로 추출하여 이 중 2㎖를 수득하였다. 여기에 10% KOH와 에탄올 혼액 1㎖를 가하고 50℃에서 30분 동안 반응시킨 후 실온까지 냉각시켰다. 이어서, 에테르 4㎖와 물 2㎖를 가하여 혼합한 다음 물층을 제거하는 세척과정을 두 번 반복하여 실시한 후 에테르 층을 모아서 질소가스를 이용하여 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 녹여 HPLC(high pressure liquid chromatography)로 각각 분석하였다. 이 때, 칼럼 : Inertsil ODS-2(5㎛, 4.6 X 150mm), 검출기 : UV 325nm, 이동상 : 90% 메탄올 함유 수용액, 유속 : 1.2㎖/분 및 주입량 : 20㎕의 조건으로 실시하였다.
그 결과는 도 1에 나타내었다. 도 1은 본 발명의 유성 비타민 함유 약학 조성물을 포함하는 제제의 피부 투과도를 기존의 제제와 비교하여 나타낸 그래프로서, 여기에서 보듯이, 본 발명의 제제는 기존제제에 비하여 각질층의 상부 및 하부 모두에서 높은 비타민 A의 농도를 나타내므로 유성 비타민의 피부 투과량이 매우 많음을 알 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 유성 비타민 함유 약학 조성물을 포함하는 외용 제제는 기존에 알려져 있는 외용약제보다 매우 우수한 피부 투과성을 나타내어 이를 피부에 적용시 활성성분이 목적하는 피부조직까지 효과적으로 도달할 수 있을 뿐만 아니라 에멀젼 내에 있는 활성 성분이 안정하게 보존되는 이중의 효과를 나타낸다.

Claims (9)

  1. (A) 유성 비타민, 공계면활성제인 유기용제 및 계면활성제로 이루어진 에멀젼 예비 농축물;
    (B) 겔화제 및 정제수로 이루어진 하이드로겔; 및
    (C) pH 조절제인 알칼리화제를 포함하는, 유성 비타민 함유 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    조성물의 총중량을 기준으로 하여 유성 비타민 0.01 내지 40 중량%, 공계면활성제인 유기용제 0.1 내지 20 중량%, 계면활성제 2 내지 30 중량%, 겔화제 0.1 내지 10 중량%, 정제수 1 내지 90 중량% 및 알칼리화제 0.01 내지 5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    유성 비타민이 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 이들의 유도체 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    공계면활성제가 에탄올, 이소프로필 알콜, 트랜스큐톨(transcutol: 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 디메틸이소소르비드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,2-프로필렌 글리콜, 프로필렌카보네이트 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    계면활성제가 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 디옥틸설포숙신산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 인지질류, 프로필렌 글리콜 모노 또는 디-지방산 에스테르류, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드, 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 산물, 또는 소르비탄 지방산 에스테르류인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    겔화제가 셀룰로즈 유도체, 카복시비닐 중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    알칼리화제가 무기 알칼리성 물질 또는 염기성 아미노산 또는 트리에탄올아민인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. (A) 유성 비타민, 공계면활성제인 유기용제 및 계면활성제를 혼합하여 에멀젼 예비 농축물을 제조하고;
    (B) 겔화제를 정제수에 가하여 하이드로겔을 제조하고;
    (C) 상기 (A)에서 제조된 에멀젼 예비 농축물과 (B)에서 제조된 하이드로겔을 혼합하고 알칼리화제를 첨가하여 pH를 조절하는 것을 특징으로 하는, 유성 비타민 함유 약학적 조성물의 제조방법.
  9. 제 1 항의 조성물과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 유성 비타민 함유 외용 제제.
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